Hiệu quả và an toàn của pembrolizumab trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1

HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PEMBROLIZUMAB
TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚC 1 UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN TIẾN XA VÀ DI CĂN XA
NGUYỄN TUẤN KHÔI1, TRẦN NHƯ HƯNG VIỆT2, NGUYỄN TUẤN ANH2, LÊ THỊ NHIỀU1,
TRẦN THỊ NGỌC MAI1, LÊ TRUNG1, PHAN ĐỖ PHƯƠNG THẢO1, NGUYỄN THÀNH ĐƯỢC1
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Pembrolizumab đã được áp dụng điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn tiến xa và di căn xa tại Việt Nam từ năm 2018. Hiệu quả và an tồn của các phác đồ có
pembrolizumab trong thực tế lâm sàng tại BV Ung Bướu ra sao là câu hỏi cần được trả lời sớm để có
chiến lược áp dụng hợp lý hơn trong tương lai.
Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả và an tồn của phác đồ có pembrolizumab.
Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn hoặc tiến xa điều
trị bước 1 với pembrolizumab BV Ung Bướu TP HCM từ 2018 đến nay.
Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả loạt ca.
Kết quả: Hồi cứu 12 ca, trong đó: pembrolizumab đơn trị, pembrolizumab kết hợp hóa trị, kết quả:
đáp ứng: 9/12 ca. Tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch: viêm phổi: 2/12 ca; cường giáp: 1/12 ca; tiểu
đường type 1 dẫn đến hôn mê: 1/12 ca nhưng phát hiện kịp thời và hồi phục.
Kết luận: Hiệu quả của các phác đồ có pembrolizumab là cao và tác dụng phụ là nguy hiểm nhưng
có thể kiểm sốt được.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 2016 pembrolizumab đã được FDA phê
chuẩn để điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa có PD-L1 ≥50%
[EGFR (-) và ALK (-)] dựa trên nghiên cứu
KEYNOTE-024.[1]
Năm 2018 pembrolizumab kết hợp với hóa trị
được FDA phê chuẩn để điều trị bước 1 ung thư

phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa
[EGFR (-) và ALK (-)] bất chấp mức độ PD-L1 dựa
trên nghiên cứu KEYNOTE-189 cho carcinoma
không tế bào vảy[2] và KEYNOTE-407[3] cho
carcinoma tế bào vảy.[3]
Mặc dù bệnh viện Ung Bướu đã từng điều trị
pembrolizumab cho ung thư phổi không tế bào nhỏ
Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Tuấn Khôi
Email:
1
2

Bác sĩ Khoa Nội phổi, phụ khoa - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM
Bác sĩ Khoa Ngoại Lồng ngực Mạch máu - Bệnh viện Nhân Dân Gia Định

172

từ 2015 qua hai trường hợp trong nghiên cứu
KEYNOTE-042[4] nhưng chính thức áp dụng vào
thực tế lâm sàng bắt đầu vào năm 2018 khi thuốc
được lưu hành chính thức tại Việt Nam.
Khi áp dụng pembrolizumab vào thực tế lâm
sàng để điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn xa chúng tôi tuân
theo đúng hướng dẫn thực hành điều trị như sau:
Bệnh nhân phải được xác định có EGFR (-) và
ALK (-). Sau đó quyết định cách thức điều trị đơn trị
hay phối hợp tùy thuộc vào mức độ PD-L1:
PD-L1 ≥50%: Pembrolizumab đơn độc hoặc
pembrolizumab kết hợp với hóa trị.

PD-L1 < 50% hoặc khơng biết: Pembrolizumab
kết hợp với hóa trị.
Ngày nhận bài: 08/10/2020
Ngày phản biện: 03/11/2020
Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020


Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Đối với một thuốc rất mới nói chung, chúng tơi
cần có đánh giá bước đầu để xem hiệu quả và độ an
toàn trên thực tế điều trị như thế nào để từ đó có
những chiến lược kế tiếp phù hợp và định hướng
cho những nghiên cứu liên quan trong tương lai.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Đánh giá hiệu quả và độ an tồn và cách kiểm
sốt an tồn của các phác đồ có Pembrolizumab.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân phải thỏa các điều sau
Được chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ
giai đoạn tiến xa không thể phẫu thuật, không thể xạ
trị hoặc giai đoạn di căn.
Nếu là loại carcinoma không tế bào vảy thì bắt
buộc phải xác định EGFR âm tính; tình trạng ALK
khơng bắt buộc.
Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả loạt ca.
Thống kê bằng phương pháp chia tỉ lệ đơn giản.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của bệnh nhân
Tất cả bệnh nhân đều là nam giới, tuổi: 40 - 78.
Xét nghiệm EGFR và ALK theo giải phẫu bệnh
Có 7/12 bệnh nhân carcinoma tuyến, trong đó 6/7 được xác định tình trạng EGFR âm tính, 1 bệnh nhân
khơng thể xét nghiệm EGFR. 4/7 bệnh nhân được xét nghiệm ALK âm tính; 2/7 khơng được xét nghiệm ALK.
Có 1/12 bệnh nhân carcinoma khơng biệt hóa có ALK và EGFR âm tính.
Xét nghiệm PD-L1
8/12 bệnh nhân được xét nghiệm PD-L1, 5/12 có PD-L1 >50%.
BN

Tuổi

GPB

Giai đoạn

PDL-1

EGFR

ALK

001

69

SCC

IV(phổi)

>50%

Âm tính

khơng XN

002

59

ACC

IV (phổi)

khơng XN

Âm tính

khơng XN

003

70

SCC

IV (màng phổi)

khơng XN

Âm tính

khơng XN

004

78

SCC

IIIB

khơng XN

khơngXN

khơng XN

005

50

ACC

IV (xương)

>50%

Âm tính

Âm tính

006

40

ACC

IV(gan)

10%

Âm tính

khơng XN

007

51

ACC

IIIc

70%

khơngXN

khơng XN

008

62

ACC

IV (phổi)

5%

Âm tính

Âm tính

009

64

SCC

IV (não)

>60%

Âm tính

Âm tính

010

65

ACC

IV (phần mềm)

60%

Âm tính

khơng XN

011

75

ACC

IV (màng phổi, xương )

khơng XN

Âm tính

Âm tính

012

62

UCC

tái phát

Âm tính

Âm tính

Âm tính

BN= bệnh nhân; GPB= giải phẫu bệnh; SCC= carcinoma tế bào vảy
ACC= carcinoma tế bào tuyến; UCC= carcinoma khơng biệt hóa; XN= xét nghiệm
Phác đồ điều trị
4/12 được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab đơn trị.
8/12 bệnh nhân được điều trị với phác đồ pembrolizumab kết hợp hóa trị, trong đó kết hợp với phác đồ
pemetrexed/carboplatin: 7/12, kết hợp với phác đồ paclitaxel/carboplatin là 1/12 bệnh nhân.

173


Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Bệnh nhân 005 điều trị pembrolizumab đến chu kỳ 5 rồi tạm ngưng để chuyển sang phác đồ hóa trị
pemetrexed/carboplatin x 2 chu kỳ rồi tiếp tục với điều trị pembrolizumab/ pemetrexed/ carboplatin.
BN

PDL-1

001

>50%

PHÁC ĐỒ
Pembrolizumab

DỰA TRÊN N/C
K024

010

60%

Pembrolizumab

K024

009

>60%

Pembrolizumab

K024

005

>50%

Pembrolizumab rồi pembro/HT

007

70%

Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed

K189

002

Khơng thử

Pembrolizumab /carboplatin/pemetrexed

K189

004

Khơng thử

Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed

K189

006

10%

Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed

K189

008

5%

Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed

K189

011

Khơng thử

Pembro/carboplatin/pemetrexed

K189

012

Âm tính

Pembro/carboplatin/pemetrexed

K189

003

Khơng thử

Pembro/carboplatin/paclitaxel

K407

K024/K189

Số chu kỳ điều trị

Đáp ứng điều trị
Tỉ lệ đáp ứng: 9/12 bệnh nhân đáp ứng một phần, 2/12 bệnh nhân bệnh không đổi, 1/12 bệnh nhân bệnh
tiến triển.
Mức độ đáp ứng: Chúng tơi đánh giá đáp ứng kích thước bướu vào thời điểm đáp ứng tốt nhất và lập
thành bảng biểu diễn như sau:

174


Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch
Tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch
Viêm phổi: 2/12 ca.
Sau chu kỳ

Độ

Điều trị

Gián đoạn

Hồi phục

Ca thứ 1

5

2

methylprenisolone

6 tuần

4 ngày

Ca thứ 2

13

2

methylprenisolone

6 tuần

3 ngày

Cường giáp: 1/12 ca xảy ra sau chu kỳ 3, không triệu chứng lâm sàng, điều trị với thyrozole và không gián
đoạn điều trị. Cũng bệnh nhân này, sau chu kỳ 9 bệnh nhân đột ngột hôn mê, đường huyết tăng cao phải nhập
cấp cứu và điều trị insulin. Bệnh nhân hồi phục sau 5 giờ hơn mê và đường huyết bình thường sau 3 ngày điều

trị. Gián đoạn điều trị 2 tháng.
BÀN LUẬN
Đặc điểm bệnh nhân
Vấn đề xét nghiệm EGFR và ALK trước khi quyết
định điều trị với pembrolizumab
Điều kiện để điều trị với phác đồ có
pembrolizumab là phải xác định EGFR âm tính và
ALK âm tính cho những bệnh nhân có giải phẫu
bệnh là carcinoma không tế bào vảy.
Lý do? Trong các nghiên cứu KEYNOTE-024[1]
và KEYNOTE-189[2] các bệnh nhân có EGFR (+)
hoặc ALK(+) đều bị loại trừ vì những nghiên cứu
trước đó (KEYNOTE-010[4] và KEYNOTE-001) cho
thấy pembrolizumab có hiệu quả thấp trong nhóm
khi các thuốc EGFR TKI và ALK TKI lại có hiệu quả
điều trị rất tốt trên phân nhóm bệnh nhân này.
Tuy nhiên trong nghiên cứu này có 1/8 bệnh
nhân khơng được xác định tình trạng EGFR và 3/8
bệnh nhân khơng được xác định tình trạng ALK vì
khơng đủ bệnh phẩm để tiếp tục xét nghiệm. Nếu
không xét nghiệm EGFR trước khi điều trị
pembrolizumab, xác xuất thất bại sẽ cao (khoảng
64% bệnh nhân Việt Nam có EGFR dương tính[5]).
Do đó chúng tôi vẫn khuyến cáo bắt buộc phải xét
nghiệm EGFR trước khi điều trị pembrolizumab.
Nghiên cứu cũng ghi nhận 4/8 bệnh nhân
không được xét nghiệm ALK. Lý do: vào thời điểm
cách đây 1 năm, việc xét nghiệm ALK chưa có sẵn
tại nhiều trung tâm. Tuy nhiên, tỉ lệ ALK dương tính
< 5% nên việc không xét nghiệm ALK trước điều trị

pembrolizumab ít đưa đến thất bại so với không xét
nghiệm EGFR. Tuy nhiên, hiện nay việc xét nghiệm
ALK tại bệnh viện Ung Bướu là rất dễ dàng và giá
không quá cao cho nên chúng tôi vẫn khuyến cáo
nên xét nghiệm cho tất cả bệnh nhân có giải phẫu
bệnh carcinoma khơng tế bào vảy.

Vấn đề xét nghiệm PD-L1
Sau khi đã xác định tình trạng âm tính của
EGFR và ALK, việc xác định PD-L1 là cần thiết để
lựa chọn cách thức điều trị pembrolizumab.
PD-L1 ≥50%: Pembrolizumab đơn độc hoặc
pembrolizumab kết hợp với hóa trị.
PD-L1 < 50% hoặc khơng biết: Pembrolizumab
kết hợp với hóa trị.
Nghiên cứu này có 8/12 ca được xét nghiệm
PD-L1; 5/12 ca có PD-L1 >50%. Trong 5 ca này có 4
ca được điều trị đơn độc pembrolizumab, 1 ca được
điều trị kết hợp với hóa trị.
Mặc dù đối với những bệnh nhân có PD-L1
≥50% có thể dùng pembrolizumab đơn trị
(KEYNOTE-024) hoặc kết hợp với hóa trị
(KEYNOTE-189 và KEYNOTE-407). Các dữ liệu từ
các nghiên cứu trên cho thấy PFS của các nghiên
cứu kết hợp tốt hơn là trị. Tuy nhiên bất lợi của dùng
kết hợp là:
Tác dụng phụ nhiều hơn làm giảm chất lượng
cuộc sống
Nếu bệnh tiến triển, bệnh nhân sẽ không có cơ hội
điều trị bước 2 bằng phác đồ hóa trị có platin như

những trường hợp đơn trị pembrolizumab.
Chính vì vậy trong thực hành lâm sàng chúng
tôi thường đơn trị pembrolizumab cho những trường
hợp PD-L1 ≥50% và chỉ điều trị kết hợp với hóa trị
khi bệnh nhân có triệu chứng nặng cần phải có đáp
ứng sớm. Trong nghiên cứu này có bệnh 007 có
PD-L1 ≥70% nhưng được điều trị kết hợp với 3 chu
kỳ đầu tiên tại Singapore nên chúng tơi khơng rõ tình
trạng ban đầu nhưng theo hỏi bệnh cho thấy, lúc
khởi đầu điều trị, bệnh nhân khó thở, bướu lại ở
trung tâm nên việc kết hợp điều trị là cần thiết để có
đáp ứng tốt nhất.
Số chu kỳ điều trị
175


Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
Nghiên cứu này có 1/12 bệnh nhân đạt 35 chu
kỳ và kết thúc điều trị theo khuyến cáo và chuyển
sang theo dõi. 10/12 ca vẫn đang tiếp tục điều trị.
Điều này cho thấy pembrolizumab đơn trị hay kết
hợp đều dung nạp tốt cho bệnh nhân và hứa hẹn có
thời gian duy trì đáp ứng (DoR) lâu dài.
Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch
Các thuốc thuộc nhóm ức chế PD-1 hoặc ức
chế PD-1 đều có thể làm cho hệ thống miễn dịch bị
hoạt hóa quá mức và gây nên phản ứng trên nhiều
cơ quan giống như bệnh tự miễn.
Viêm phổi

Nghiên cứu này ghi nhận 2 trường hợp viêm
phổi với triệu chứng ho và khó thở. Thời điểm phát
hiện là lúc bệnh nhân tái khám chuẩn bị cho chu kỳ
kế tiếp trong khitrước đó 3 - 4 ngày đã có triệu
chứng này.
Triệu chứng ho và khó thở là cũng là triệu
chứng của bệnh ung thư phổi nên dễ làm cho bác sĩ
bỏ qua và không tìm cách xác định nguyên nhân
viêm phổi. Thời điểm bắt đầu viêm phổi là lúc bệnh
nhân khơng có tại bệnh viện. Do vậy việc chẩn đốn
viêm phổi là khó khan, dễ bỏ qua và chẩn đốn trễ.
Do đó việc thơng tin trước cho bệnh nhân những tác
dụng phụ có thể xảy ra là hết sức cần thiết.
Chẩn đoán xác định viêm phổi
pembrolizumab dựa trên CT ngực 2/12 ca.

do

Điều trị với methylprednisone uống, noại trú và
hồi phục nhanh sau 3 - 4 ngày. Cho thấy việc xử trí
viêm phổi là hiệu quả và dễ dàng.
Tiểu đường type-1
Nghiên cứu này ghi nhận 1/12 ca bị tiểu đường
type-1 với triệu chứng hôn mê với glucose/máu là
43mmol/L. Tuy nhiên bệnh nhân đã được phát hiện
kịp thời và nhanh hồi phục với điều trị bằng insulin.

KẾT LUẬN
Qua khảo sát 12 bệnh nhân ung thư phổi khơng
tế bào nhỏ được điều trị với phác đồ có

pembrolizumab chúng tôi nhận thấy tỉ lệ đáp ứng

176

cao, tác dụng phụ viêm phổi, cường giáp,tiểu đường
type-1 là có thể kiểm soát được tuy nhiên việc phát
hiện kịp thời tác dụng phụ là khó khăn.
Do vậy, chúng tơi đề nghị các phác đồ có
pembrolizumab nên tiếp tục trong thực tế điều trị tại
bệnh viện Ung Bướu. Bệnh nhân cần được thông tin
đầy đủ về các biến cố bất lợi có thể xảy ra để tái
khám kịp thời.
Trong tương lai, hiệu quả của phác đồ có
pembrolizumab trên ung thư phổi khơng tế bào nhỏ
sẽ tiếp tục được nghiên cứu với các dữ liệu về PFS,
OS.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui
R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab
versus Chemotherapy for PD-L1-Positive NonSmall-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016
Oct 8
2. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al.
Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2018;378:2078 - 2092
3. Paz-Ares L. Luft A, Vincente D, et al.
Pembrolizumab
plus
chemotherapy
for

squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J
Med 2018; 379: 2040 - 2051
4. Spigel D, de Marinis F, Giaccone G et al.
IMpower110: Interim overall survival (OS)
analysis of a phase III study of atezolizumab
(atezo) vs platinum-based chemotherapy
(chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1selected NSCLC Ann Oncol 2019; 30(Suppl 5):
v851 - v934
5. Yuankai Shi, et al. A prospective, molecular
epidemiology study of EGFR mutations in Asian
patients with advanced non-small-cell lung
cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER).
J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154 - 62.


Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 - 2020 - Tập 1
Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 1
ABSTRACT
Efficacy and safety of pembrolizumab in first line treatment of advanced and metastatic
non small cell lung cancer
Background: Pembrolizumab has been applied as first line therapy of advanced and distant metastatic
non-small cell lung cancer in Vietnam since 2018. The early evaluation of pembrolizumab-containing regimens
in clinical practice at our hospital is necessary.
Objectives: Assessment of efficacy and safety of pembrolizumab. Methods: case series study. Twenty
cases of advanced or distant metastatic non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab containing
regimens as first line. Results: ORR: 9/12 cases.
AE: Pneumonitis 2/12 cases, hyperthyroidism 1/12 cases, type 1 dibabetes 1/12 cases.
Conclusion: Pembrolizumab containing regimens have high response rate but adverse events must be
careful.

177