Phản ứng pericyclic

CHƯƠNG 34
Phản ứng pericyclic 1: Phản ứng cộng vòng
Dịch giả: Phan Tại Tính Trí, trường THPT Chuyên Quốc Học Huế.
SĐT: 0915558946. Gmail:
Cập nhật lần cuối: 11:50 PM 17/5/2021
‘The property of the Half – Blood Prince’

Contents
Một loại phản ứng mới ...................................................................................................................................... 3
Tổng quát về phản ứng Diels-Alder .................................................................................................................. 4
Diene .............................................................................................................................................................. 5
Dienophile...................................................................................................................................................... 6
Sản phẩm ....................................................................................................................................................... 8
Hóa lập thể của dienophile ............................................................................................................................ 9
Hóa lập thể của diene ................................................................................................................................... 11
Quy tắc endo trong phản ứng Diels-Alder ................................................................................................... 12
Đã đến lúc đi sâu hơn .................................................................................................................................. 15
Giản đồ orbital biên của phản ứng cộng vòng ................................................................................................. 16
Dimer hóa diene bằng phản ứng cộng vịng ................................................................................................ 18
Giải thích quy tắc endo của phản ứng Diels-Alder theo quan điểm orbital ................................................ 19
Dung môi của phản ứng Diels-Alder ........................................................................................................... 20
Phản ứng Diels–Alder nội phân tử .............................................................................................................. 20
Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder ................................................................................................ 21
Tổng kết về tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder ......................................................................... 24
Xúc tác acid Lewis trong phản ứng Diels–Alder ......................................................................................... 24
Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels–Alder nội phân tử ........................................................................ 25
Khảo sát phản ứng Diels–Alder theo quy tắc Woodward–Hoffmann ............................................................. 25
Bẫy trung gian hoạt động bằng phản ứng cộng vòng ...................................................................................... 28
Các phản ứng nhiệt cộng vòng khác................................................................................................................ 29
Phản ứng Alder ‘ene’ ................................................................................................................................... 29
Phản ứng cộng vòng quang hóa [2 + 2]........................................................................................................... 33

Tính chọn lọc vị trí của phản ứng cộng vịng quang hóa [2 + 2] ................................................................. 34
Phản ứng nhiệt cộng vòng [2 + 2] ................................................................................................................... 35
Phản ứng cộng vòng [2 + 2] của ketene ...................................................................................................... 37

1


Xác định tiền chất trong tổng hợp cyclobutanone ....................................................................................... 38
Tổng hợp β-lactam bằng phản ứng cộng vòng [2 + 2] ................................................................................ 38
Tổng hợp vòng 5 cạnh: phản ứng cộng 1,3-lưỡng cực.................................................................................... 40
Các 1,3-lưỡng cực cấu trúc thẳng ................................................................................................................ 42
Hai phản ứng kinh điển trong tổng hợp: phản ứng cộng vòng của alkene với osmium tetroxide và ozone ... 47
OsO4 thêm hai nhóm hydroxyl ở vị trí syn vào liên kết đơi ........................................................................ 47
Phản ứng cộng vịng phá vỡ liên kết: ozone phân ....................................................................................... 48
Tổng kết về phản ứng cộng vòng .................................................................................................................... 49
Đọc thêm ......................................................................................................................................................... 50

2


Một loại phản ứng mới
Hầu hết các phản ứng hữu cơ đi theo cơ chế ion, trong đó electron đi từ nguyên tử có mật độ điện tử cao đến
nguyên tử có mật độ điện tử thấp, với trung gian là anion hoặc cation. Sự tạo thành ester vòng (lactone) dưới
đây là một ví dụ. Cơ chế phản ứng bao gồm năm giai đoạn và bốn trung gian. Chuyển hóa này được xúc tác
bởi acid và mỗi trung gian đều là một cation. Trong tất cả giai đoạn, electron đều di chuyển đến vị trí mang
điện dương. Đây là một phản ứng ion.

Chương sách này nói về một loại phản ứng hồn tồn khác. Trong đó, electron chuyển động theo một đường
trịn và các trung gian phản ứng khơng mang điện tích âm hay dương – hay nói đúng hơn là khơng có trung
gian nào cả. Đây được gọi là phản ứng pericyclic, với ví dụ điển hình nhất là phản ứng Diels-Alder 1. Chuyển

hóa này chỉ cần tác dụng nhiệt và chỉ đi qua một giai đoạn. Ta có thể biểu diễn cơ chế phản ứng như sau, trong
đó electron di chuyển quanh một vịng sáu cạnh:

Trong đó, mũi tên này nối tiếp mũi tên kia, và mũi tên cuối cùng “tái hợp” với mũi tên đầu tiên. Electron di
chuyển theo chiều kim đồng hồ, nhưng sẽ không thành vấn đề nếu chúng ta vẽ ngược chiều kim đồng hồ:

Cả hai cơ chế phản ứng đều tương đối đúng. Thế nhưng, các electron không hề di chuyển như vậy. Trên thực
tế, trong phản ứng này, hai liên kết π bị phá vỡ và hai liên kết σ được tạo thành, trong đó các electron di
chuyển từ orbital π sang orbital σ. Một quá trình như vậy được gọi là phản ứng cộng vòng (cycloaddition)2.
Ta phải dành thời gian để tìm hiểu ngun lý của nó. Đầu tiên, ta hãy xét các orbital tham gia xen phủ để tạo

Otto Diels (1876–1954) và nghiên cứu sinh Kurt Alder (1902–1958) cùng làm việc tại Đại học Kiel và phát hiện ra phản ứng này
vào năm 1928. Họ đã cùng nhau giành giải thưởng Nobel vào năm 1950. Diels còn là người phát hiện ra carbon suboxide, C2O3.
2
Phản ứng cộng vòng là một trong ba loại phản ứng pericyclic chính, và ta sẽ dành tồn bộ chương này để nói về nó. Hai loại phản
ứng còn lại – sigmatropic và điện vòng – được thảo luận ở chương 35.
1

3


thành các liên kết mới. Khi chúng ta sắp xếp và định hướng các chất nền theo đúng hướng, bức tranh cơ chế
trở nên đơn giản hơn:

Với sự sắp xếp trên, các orbital p màu đen và màu lục xen phủ cực đại tạo thành hai liên kết σ, và các orbital
màu nâu cũng xen phủ tạo thành liên kết π mới của vịng. Đây là chuyển hóa một giai đoạn nên khơng có
trung gian phản ứng, và trạng thái chuyển tiếp của nó được minh họa ở dưới:

Từ đó, ta biết được một lý do mà phản ứng Diels-Alder diễn ra thuận lợi: trạng thái chuyển tiếp của nó có sáu
electron π bất định xứ, do đó nó mang tính thơm và được bền hóa như benzene trên một mức độ nào đó. Bạn

có thể coi nó như một vòng benzene thiếu đi hai liên kết σ. Cho đến đây, bức tranh cơ chế phản ứng vẫn ổn
thỏa, nhưng nó chưa hồn thiện. Sau khi khảo sát chi tiết hơn về phản ứng, ta sẽ phân tích sâu hơn về orbital.
Captan
Một trong những ứng dụng quan trọng của phản ứng Diels-Alder trong công nghiệp là tổng hợp thuốc diệt
nấm Captan:

Tổng quát về phản ứng Diels-Alder
Phản ứng Diels-Alder bao gồm hai chất nền, diene liên hợp và alkene (thường được gọi là dienophile). Dưới
đây là một số ví dụ: đầu tiên, một diene mạch hở phản ứng với một aldehyde khơng no đóng vai trị dienophile:

4


Ta có thể viết cơ chế phản ứng tương tự, tạo thành sản phẩm vịng 6 cạnh có một liên kết đơi. Tiếp theo là
phản ứng giữa một diene vịng với một nitroalkene:

Khi viết cơ chế như trên, ta dễ quen tay mà biểu diễn sản phẩm theo cách đầu tiên, nhưng vì đây là hệ vịng
cầu nên cách thứ hai sẽ phù hợp hơn. Vòng 6 cạnh trong sản phẩm được vẽ với viền màu đen trong cả hai
cách biểu diễn. Ví dụ phức tạp hơn dưới đây cho thấy đến cả những phân tử khá phức tạp cũng có thể được
tổng hợp một cách dễ dàng nhờ phản ứng tuyệt diệu này.

Diene
Hợp phần diene trong phản ứng Diels-Alder có thể là mạch hở hoặc mạch vịng, đồng thời có thể mang các
nhóm thế khác nhau. Duy chỉ có một hạn chế: nó phải đủ khả năng chuyển thành cấu dạng cần thiết trong
phản ứng. Cấu dạng ưu thế của butadiene là s-trans 3, trong đó hai liên kết đơi cách xa nhau nhiều nhất có thể
do hiệu ứng lập thể. Tuy nhiên, diene này có hàng rào năng lượng của sự quay quanh trục liên kết σ thấp
(khoảng 30 kJ/mol ở nhiệt độ phịng), nó chuyển sang cấu dạng s-cis kém ưu thế hơn nhưng hoạt động hơn
một cách nhanh chóng.

3

Ký tự ‘s’ trong thuật ngữ ‘s-cis’ và ‘s-trans’ là để chỉ liên kết σ (sigma), do đó các thuật ngữ này được dùng để chỉ các cấu dạng
của liên kết σ, không phải của liên kết π.

5


Những diene vòng chỉ tồn tại được ở cấu dạng s-cis là các chất nền lý tưởng trong phản ứng Diels-Alder –
cyclopentadiene là một ví dụ điển hình – ngược lại, những diene vòng chỉ tồn tại được ở cấu dạng s-trans và
khơng thể chuyển về dạng s-cis hồn tồn không thể thực hiện phản ứng Diels-Alder. Hai đầu mút của các
diene này không đủ gần để cùng tương tác với alkene và nếu phản ứng có xảy ra đi nữa, sản phẩm vịng 6
cạnh sẽ mang liên kết đơi ở dạng trans, đây là một điều bất khả thi.
Các diene chỉ tồn tại ở cấu dạng s-cis

Các diene chỉ tồn tại ở cấu dạng s-trans

(chất nền lý tưởng của phản ứng Diels-Alder)

(không thực hiện phản ứng Diels-Alder)

Chất nền diene phải có khả năng mang cấu dạng s-cis.
Dienophile
Những dienophile trong các ví dụ trên có một điểm chung. Chúng đều có nhóm thế hút electron liên hợp với
alkene. Đây là một đặc điểm thường gặp, nhưng không bắt buộc, của hợp phần dienophile trong phản ứng
Diels-Alder. Nếu khơng có hiệu ứng “bồi” như vậy – ít nhất là với nhóm phenyl hoặc nguyên tử chlorine –
phản ứng cộng vòng sẽ khó xảy ra. Các giáo trình khác thường lấy phản ứng giữa butadiene với một alkene
đơn giản (ngay cả ethylene) làm ví dụ đơn giản cho phản ứng Diels-Alder 4. Nhưng những q trình này đa
phần có hiệu suất thấp. Ngay cả những diene hoạt động như cyclopentadiene cũng ưu tiên phản ứng với chính
nó thay vì các alkene đơn giản. Trong các phản ứng dimer hóa này, một phân tử đóng vai trị diene và phân
tử cịn lại làm dienophile, tạo thành hệ vịng cầu như ví dụ ở dưới.

4
Hoặc dịch thành “Phản ứng giữa butadiene với một alkene đơn giản (ngay cả ethylene) làm ví dụ sách giáo khoa cho phản ứng
Diels-Alder” (kiểu anh Huy).

6


Cyclopentadiene
Cyclopentadiene được tạo thành với lượng đáng kể trong quá trình tinh chế dầu mỏ. Nó tồn tại chủ yếu ở
dạng dimer ở nhiệt độ phịng nhưng có thể tách thành dạng monomer dưới tác dụng nhiệt – là do ở nhiệt độ
cao, yếu tố entropy trở nên quan trọng hơn (chương 12). Nó có thể bị chlorine hóa tạo thành dẫn xuất
hexachlorocyclopentadiene, phản ứng Diels-Alder với anhydride maleic tạo thành một chất chống cháy.

Những alkene thực hiện được phản ứng Diels-Alder bao gồm các dẫn xuất liên hợp của hợp chất carbonyl,
nitro, nitrile, sulfone, aryl alkene, vinyl ether/ester, haloalkene và diene. Bên cạnh những chất nền mà bạn đã
bắt gặp, dưới đây là một số ví dụ khác. Trong hợp chất dưới cùng, tất nhiên, liên kết đôi cô lập ở bên phải
vòng thơm mới là nơi phản ứng với diene. Hiệu ứng liên hợp của vòng benzene ở bên trái đã hoạt hóa alkene
này. Nhưng ở đây ‘hoạt hóa’ nghĩa là gì? Chúng ta sẽ quay trở lại câu hỏi đó sau ít phút.

7


Dieldrin và Aldrin
‘Dieldrin’ và ‘Aldrin’ là hai hóa chất trừ sâu được ưa chuộng trong thập niên 1950. Cái tên nói lên tất cả,
chúng được tổng hợp từ phản ứng Diels-Alder. Aldrin được tạo thành từ hai phản ứng Diels-Alder liên tiếp.
Trong quá trình đầu tiên, cyclopentadiene phản ứng với acetylene tạo thành hợp chất vòng cầu đơn giản và
đối xứng ‘norbornadiene’ (bicyclo[2.2.1]heptadiene). Norbornadiene khơng thể đóng vai trị diene liên hợp
trong phản ứng Diels-Alder. Tuy nhiên, phân tử này chịu sức căng khá lớn và có thể phản ứng với
perchlorocyclopentadiene đóng vai trị dienophile, tạo thành Aldrin.

Đây là một sản phẩm khá phức tạp, nhưng mong rằng bạn thấy được hai liên kết mới được tạo thành được
vẽ màu đen. Dieldrin là dẫn xuất epoxide của Aldrin. Đến một hồi, các hóa chất này cũng bị cấm sử dụng
như bao hợp chất cơ chlorine khác, do người ta phát hiện ra rằng chất bã chứa chlorine từ chúng có khả
năng tích tụ trong mỡ của các sinh vật đứng đầu chuỗi thức ăn, chẳng hạn như chim săn mồi và con người.
Sản phẩm
Rất dễ để nhìn ra một sản phẩm Diels-Alder tiềm năng. Ta dựa vào ba đặc tính: cấu trúc vịng 6 cạnh, liên kết
đơi trong vịng cùng với nhóm thế liên hợp ngồi vịng và đối diện với liên kết đôi ấy.

8


Trong phân tích tổng hợp lùi, cách đơn giản nhất để tìm ra chất đầu là phân cắt phân tử mục tiêu theo hướng
hợp lý và thực tiễn nhất có thể. Đối với trường hợp trên, ta chỉ cần vẽ chiều nghịch của phản ứng Diels-Alder.
Để làm được điều này, ta ve ba mũi tên chuyển động quanh vòng cyclohexene, bắt đầu từ liên kết đôi. Tất
nhiên, chúng di chuyển theo chiều nào cũng được.

Phản ứng thực không thể nào đơn giản hơn – ta chỉ cần đun nóng các chất nền với nhau mà không cần dung
môi hay xúc tác. Chuyển hóa thường xảy ra ở nhiệt độ trong khoảng 100-150 oC, do đó ta thường thực hiện
nó trong bình phản ứng kín nếu các chất đầu dễ bay hơi.

Hóa lập thể của dienophile
Phản ứng Diels-Alder có tính đặc thù lập thể. Hóa lập thể của dienophile ảnh hưởng trực tiếp đến sản phẩm.
Do đó, hai dạng cis và trans của cùng một dienophile tạo thành hai sản phẩm là đồng phân lập thể không đối
quang của nhau. Ta sẽ lấy ester của acid maleic và fumaric làm hai ví dụ đơn giản.

9


Trong cả hai phản ứng, các nhóm ester giữ nguyên vị trí tương đối của chúng. Trong phản ứng đầu tiên, chúng
ở vị trí cis trong dienophile và giữ nguyên như vậy trong sản phẩm. Tương tự, trong phản ứng tiếp theo, chúng

ở vị trí trans trong dienophile và giữ nguyên như vậy trong sản phẩm. Ví dụ thứ hai có thể hơi khơng thuyết
phục – hãy nhớ rằng trên thực tế, chất nền diene tấn công dienophile từ trên xuống như hình dưới:

Trong trạng thái chuyển tiếp, một trong hai nhóm CO2Me được đặt phía dưới diene, và khi biểu diễn sản phẩm
dưới dạng vịng phẳng, nhóm này sẽ nằm phía sau mặt phẳng giấy. Nguyên tử hydrogen màu nâu vẫn ở vị trí
cis so với nhóm CO2Me cịn lại.
Nghiên cứu của cơng ty Parke–Davis để tìm ra dược chất có tiềm năng chữa đột quỵ dưới đây là một ứng
dụng tuyệt vời về hóa lập thể của dienophile. Mục tiêu tổng hợp của họ là các amine ba vịng. Nó khơng hề
giống một sản phẩm Diels-Alder. Tuy nhiên, nếu chúng ta thêm vào đó một liên kết đơi trong vòng
cyclohexane, sự phân cắt theo Diels-Alder (D–A) trở nên khả thi.

Butadiene là một chất nền diene phù hợp, nhưng enamine ở trên không phải là một dienophile hoạt động. Ta
phải đi từ một nhóm thế hút electron như carbonyl hoặc nitro. Trong nghiên cứu này, người ta sử dụng tác
nhân (PhO)2PON3 để thực hiện chuyển vị [Curtius], chuyển nhóm carboxyl thành amine.

10


Hóa lập thể của liên kết đơi trong vịng phải là cis, vì những dienophile vịng chỉ có thể tồn tại ở dạng cis.
Liên kết đơi tạo thành có thể bị loại bỏ bằng sự hydrogen hóa, cho thấy rằng phản ứng Diels-Alder rất hữu
ích trong việc tổng hợp vịng no, đặc biệt là khi có thể khống chế hóa lập thể.
Hóa lập thể của diene
Câu chuyện trở nên phức tạp hơn một chút với diene, do nó có thể tồn tại ở ba cấu dạng cis,cis, cis,trans (chất
nền diene bất đối xứng chỉ có thể tồn tại ở hai dạng này) hoặc trans,trans. Ta sẽ khảo sát từng trường hợp với
dienophile là một dẫn xuất dicarboxylate của acetylene, do có thể bỏ qua hóa lập thể của dienophile. Ta cũng
dễ dàng xuất phát từ một cis,cis-diene nếu đó là diene vịng.

Diene trên có hai loại nhóm thế – trong vịng và ngồi vịng. Nhóm trong vịng là cầu CH2 và nó phải nằm về
một trong hai phía so với khung phân tử, trong khi hai nguyên tử hydrogen màu xanh nằm ở ngồi vịng trong
cả chất nền lẫn sản phẩm. Trong cách biểu diễn thứ 2 của sản phẩm, ta thấy rằng chúng nằm bên dưới vòng 6

cạnh mới tạo thành. Đối với trans,trans-diene dưới đây, ta có một chút hiệu chỉnh: thay H bằng Ph và cầu
CH2 bằng H:

Các nhóm Ph màu xanh nằm ở cùng vị trí so với các nguyên tử hydrogen trong ví dụ trước – bên dưới vòng
6 cạnh – và các nguyên tử hydrogen tương ứng nằm phía trên. Bạn có thể thấy hơi bối rối khi một trans,transdiene lại tạo thành sản phẩm có hai nhóm phenyl ở vị trí cis. Do đó, chúng ta tiếp tục nhìn nhận hai ví dụ trên
theo tính đối xứng của chất đầu diene. Cả hai đều có mặt phẳng đối xứng, do đó sản phẩm cũng phải sở hữu
mặt phẳng này, vì phản ứng mang tính đồng thời và các nhóm thế khơng thể xê dịch một cách đáng kể. Đường
chấm chấm màu cam biểu diễn mặt phẳng đối xứng, nó nằm vng góc với mặt phẳng giấy.

11


Trường hợp cịn lại – cis,trans-diene – hiếm có hơn hai loại trên, nhưng khơng hẳn là khó tìm. Do diene này
bất đối xứng nên trong sản phẩm vòng 6 cạnh, hai nhóm thế R của nó phải nằm khác phía với nhau.

Nhóm R màu đỏ có vẻ sẽ gây cản trở phản ứng, nhưng thực ra điều đó khơng thành vấn đề, vì dienophile
khơng tiếp cận với diene trên cùng mặt phẳng, mà từ phía dưới. Thật khó để tìm ra một ví dụ thuyết phục cho
các trường hợp này, phần vì khó có thể tổng hợp nên E,Z-diene. Ta sẽ tiếp cận vấn đề này bằng các chiến
thuật khống chế lập thể của liên kết đôi đã học trong chương 29, được minh họa trong ví dụ dưới đây 5. Liên
kết đôi cis được tổng hợp từ phản ứng cộng của methanol vào butadiyne, cịn liên kết đơi trans được tạo thành
từ phản ứng khử alcohol acetylenic bằng LiAlH4 6.

Dẫn xuất acetate của alcohol trên được ứng dụng trong phản ứng Diels–Alder với một dienophile thú vị, đó
là DEAD 7 (diethyl azodicarboxylate – được tô màu cam). Phản ứng xảy ra với hiệu suất cao, tạo thành sản
phẩm có hóa lập thể trans như đã dự đốn. Những ngun tử nitrogen amide có dạng hình học phẳng, do đó
có thể bỏ qua hóa lập thể của chúng. Bản thân DEAD có cân bằng nhanh giữa hai đồng phân E và Z, nhưng
dạng E chiếm ưu thế.

Bây giờ, chúng ta khảo sát trường hợp khó nhằn hơn, khi cả diene và dienophile đều có hóa lập thể đặc thù.
Quy tắc endo trong phản ứng Diels-Alder

Cơ chế của các phản ứng này được minh họa ở trang 682 và 684.
Dịch giả: Red-Al® là tác nhân thơng dụng hơn trong mục đích này.
7
DEAD là tác nhân tối quan trọng trong phản ứng Mitsunobu. Xem thêm: trang 349.
5
6

12


Khi khảo sát trường hợp trên, sẽ dễ thở hơn nếu diene và dienophile đều là hợp chất vòng. Liên kết đôi trong
các chất nền đều ở trạng thái cis và bức tranh hóa lập thể trở nên tường minh hơn. Phản ứng Diels-Alder giữa
cyclopentadiene với anhydride maleic là một ví dụ kinh điển, với hai sản phẩm đều tuân thủ theo tất cả các
quy tắc mà chúng ta đã khảo sát. Chúng là hai đồng phân lập thể không đối quang duy nhất có thể tạo thành,
tuy sản phẩm có đến bốn tâm sinh lập thể, vì các đồng phân khác sẽ có sức căng rất lớn.

Hai nguyên tử hydrogen màu xanh phải ở vị trí cis trong sản phẩm, nhưng có đến hai đồng phân như thế,
chúng được định danh bằng hai thuật ngữ exo và endo 8. Khi thực hiện phản ứng, ta chỉ thu được sản phẩm
endo, là đồng phân lập thể không đối quang kém bền nhiệt động hơn. Làm sao để biết được điều này? Trong
các phản ứng Diels-Alder thuận nghịch, khi khống chế nhiệt động, ta sẽ thu được sản phẩm exo mà khơng
phải là đồng phân của nó 9. Để minh họa cho tính chất này, ta có thể thay thế cyclopentadiene bằng furan.

Tại sao sản phẩm exo bền nhiệt động hơn? Hãy nhìn kỹ vào hai đồng phân trên. Ở phía bên trái của mỗi phân
tử, có hai nhóm cầu nối (được nêu bật bằng màu đen) khác nhau ở số nguyên tử: 1 và 2. Vòng anhydride sẽ
bị che khuất bởi một trong hai, và nhóm cầu nối có ít nguyên tử hơn (1) sẽ gây hiệu ứng lập thể kém hơn, do
đó sản phẩm exo bền hơn. Đồng phân endo kém bền chỉ được ưu tiên trong các phản ứng Diels–Alder bất
thuận nghịch – do đó đây là sản phẩm động học. Sự tạo thành sản phẩm này nhanh hơn, nhờ vào tương tác
bền hóa giữa các nhóm carbonyl nghèo mật độ điện tử của dienophile với liên kết π bán phần trong trạng thái
chuyển tiếp, hạ thấp hàng rào năng lượng hoạt hóa.

Hai thuật ngữ này liên quan đến vị trí tương đối trong khơng gian giữa các nhóm carbonyl của dienophile với liên kết đơi mới tạo
thành trong sản phẩm. Nếu chúng nằm cùng phía thì sản phẩm gọi là endo (trong), ngược lại, nếu chúng nằm khác phía thì sản
phẩm gọi là exo (ngồi).
9
Tính chất khống chế nhiệt động và động học được thảo luận trong chương 12, và phản ứng Diels-Alder của dị vòng sẽ được gặp
trong chương 30, trang 739.
8

13


Kết luận thu được cũng có thể áp dụng cho diene và dienophile mạch hở. Thông thường, phản ứng ưu tiên tạo
thành một loại đồng phân lập thể không đối quang nhất định – trong trường hợp dưới đây, đó là sản phẩm có
nhóm carbonyl của dienophile nằm gần nhất với liên kết π trong sản phẩm. Dưới đây là một ví dụ minh họa.

Phản ứng trên sử dụng một trans,trans-diene, và như đã nói, ta dự đốn rằng hai nhóm methyl của nó ở vị trí
cis trong sản phẩm. Vấn đề duy nhất được đặt ra ở đây là hóa lập thể của nhóm aldehyde – nằm trên hay dưới
mặt phẳng giấy? Nó sẽ nằm ở vị trí endo – nhưng là sản phẩm nào? Cách dễ nhất để giải đáp là biểu diễn các
chất đầu trong không gian ba chiều. Chúng ta có thể làm theo cách sau.
1. Vẽ cơ chế phản ứng và các sản phẩm khả thi mà bạn phải lựa chọn. Có thể thêm vào hóa lập thể của chúng.
Điều này đã được thực hiện ở trên.
2. Vẽ các phân tử trên măt phẳng giấy với diene nằm ở phía trên và nhóm carbonyl của dienophile nằm ngay
phía dưới diene, để nó có thể nằm gần với liên kết π sẽ được tạo thành sau.

3. Biểu diễn tất cả các nguyên tử hydrogen trên những nguyên tử carbon sẽ trở thành tâm sinh lập thể trong
sản phẩm 10. Chúng được nêu bật bằng màu xanh trong hình.

10

Dịch giả: Chính là những đầu mút của diene và dienophile.

14


4. Vẽ lại sản phẩm ở dạng vòng phẳng. Ta thấy các nhóm thế phía bên phải (tơ màu xanh) đều nằm cùng phía
với nhau trong sản phẩm. Thật vậy, các nguyên tử hydrogen đều nằm ở vị trí cis với nhau.

5. Biểu diễn sản phẩm với hóa lập thể phù hợp. Đây chính là sản phẩm endo của phản ứng Diels-Alder.

Đã đến lúc đi sâu hơn
Cho đến nay, ta đã tích lũy được nhiều câu hỏi chưa có lời giải đáp.
– Tại sao phản ứng Diels-Alder diễn ra thuận lợi như vậy?
– Tại sao phải có một nhóm thế liên hợp trong dienophile?
– Tại sao hóa lập thể của các chất đầu ảnh hưởng được giữ y nguyên trong sản phẩm?
– Tại sao đồng phân endo là sản phẩm động học?
Danh sách này vẫn chưa kết thúc. Bên cạnh đó, bức tranh phản ứng mà chúng ta bắt gặp ở đầu chương cũng
khơng thể giải thích tại sao phản ứng Diels–Alder chỉ cần đến nhiệt độ để kích phát, trong khi phản ứng cộng
giữa các alkene đơn giản (thay vì diene) với một alkene khác như anhydride maleic lại không thể được thực
hiện dưới tác dụng nhiệt, nhưng lại xảy ra khi chiếu xạ bằng tia cực tím.

15


Ta sẽ giải đáp tất cả những câu hỏi này trong một phần duy nhất, sử dụng thuyết orbital phân tử biên. Trong
số các loại phản ứng hữu cơ, phản ứng pericyclic liên quan mật thiết nhất với orbital, và cơng trình mà chúng
ta sẽ đào sâu dưới đây là một trong những khúc khải hoàn vĩ đại nhất của hóa học lý thuyết hiện đại. Đây là
một tập hợp ý tưởng tuyệt đẹp và được công nhận rộng rãi, dựa trên những nguyên lý rất đơn giản.
Giản đồ orbital biên của phản ứng cộng vịng
Khi một phản ứng đóng vòng theo cơ chế ion xảy ra, chẳng hạn như q trình lactone hóa ở đầu chương, ln
có một liên kết quan trọng được tạo thành. Một orbital bão hòa sẽ xen phủ với một orbital trống, tạo thành

liên kết mới. Tuy nhiên, trong một phản ứng cộng vịng, có đến hai liên kết mới được tạo thành đồng thời. Ta
phải sắp xếp sao cho hai orbital p bão hòa và hai orbital p trống ở đúng nơi, đúng chỗ và phù hợp về tính đối
xứng. Trong phản ứng vừa nói ở trên, ta có thể thử lấy HOMO (π) của alkene xen phủ với LUMO (π*) của
anhydride, tương ứng với liên kết đôi. Sự xen phủ tạo ra tương tác liên kết ở một đầu, nhưng gây nên tương
tác phản liên kết ở đầu cịn lại, do đó khơng có phản ứng cộng vịng xảy ra. Tất nhiên, ta cũng không thể sử
dụng HOMO của anhydride và LUMO của alkene, vì chúng cũng khơng cùng tính đối xứng.

Giờ hãy quan sát chuyện gì sẽ xảy ra nếu ta thay alkene ấy bằng một diene. Ta vẫn sẽ sử dụng LUMO của
anhydride nghèo mật độ điện tử và HOMO của diene. Trong trường hợp này, chúng tương hợp về tính đối
xứng, do HOMO (ψ2) của diene có một nút dọc ở chính giữa, giống với LUMO của dienophile. Thậm chí khi

16


ta thay đổi thứ tự orbital, LUMO của diene (ψ3, có hai nút) với HOMO của dienophile (khơng có nút nào) vẫn
có cùng tính đối xứng. Do đó cả hai sự xen phủ đều hợp lý.

Thế nhưng trên thực tế, hầu hết phản ứng Diels-Alder đều sử dụng dienophile nghèo mật độ điện tử với diene
giàu mật độ điện tử, do đó cách thứ nhất được ưu tiên hơn. Nói một cách chi tiết, trong trường hợp này, LUMO
của dienophile có năng lượng thấp, cịn HOMO của diene có năng lượng cao, do đó chúng xen phủ hiệu quả
hơn trong trạng thái chuyển tiếp. Giản đồ mức năng lượng của các orbital được minh họa ở hình dưới, trong
đó đường chấm chấm màu cam tương ứng với tương tác xen phủ ưu thế hơn, giữa hai orbital gần nhau về mức
năng lượng hơn so với tương tác ứng với đường màu nâu.

17


Đó là lý do tại sao ta thường sử dụng các dienophile có nhóm thế liên hợp trong phản ứng Diels–Alder: Diene
phản ứng nhanh chóng với electrophile vì HOMO của chúng có năng lượng tương đối cao, nhưng các alkene
đơn giản khơng có đủ tính electrophile, vì LUMO của chúng cũng có năng lượng khá cao. Ta có thể hiệu

chỉnh điều này, tức là giảm mức năng lượng LUMO của alkene bằng cách thêm nhóm thế hút electron liên
hợp như carbonyl hay nitro vào liên kết đơi. Do đó, phản ứng Diels-Alder thông dụng nhất sử dụng chất nền
là diene giàu mật độ điện tử và dienophile nghèo mật độ điện tử 11.
Dimer hóa diene bằng phản ứng cộng vịng
Do diene có HOMO và LUMO lần lượt tương đối cao và thấp về mặt năng lượng nên có thể dự đốn rằng
chúng dễ dàng phản ứng cộng vịng với bản thân. Thật vậy, diene có thể bị dimer hóa theo phản ứng DielsAlder. Trong đó, một phân tử diene đóng vai trò dienophile. Tương tác giữa các orbital biên của chúng vẫn
phù hợp về tính đối xứng, và chúng ta gọi những phản ứng này (cũng như tất cả các phản ứng Diels-Alder
khác trong chương này) là ‘phản ứng cộng vòng [4 + 2]’ – các con số tương ứng với số nguyên tử tham gia
phản ứng.

Một trường hợp hiếm gặp hơn là phản ứng Diels-Alder nghịch đảo nhu cầu điện tử, trong đó dienophile có nhóm thế đẩy điện tử
và diene có nhóm thế hút điện tử liên hợp. Lúc đó, dienophile sử dụng HOMO để xen phủ với LUMO của diene. Tương tác này
vẫn phù hợp về tính đối xứng orbital.
11

18


Tuy nhiên, các diene khơng thể tạo thành vịng 8 cạnh nhờ phản ứng cộng vòng [4 + 4] một giai đoạn (tuy
nhiên, q trình này vẫn có thể xảy ra nhờ tác dụng quang hóa hoặc xúc tác kim loại chuyển tiếp mà chúng ta
sẽ được gặp sau này).

Bạn có thể dự đốn rằng phản ứng này khơng thể xảy ra, do các orbital biên của hai chất đầu khơng có cùng
tính đối xứng, tương tự phản ứng dimer hóa của alkene.

Giải thích quy tắc endo của phản ứng Diels-Alder theo quan điểm orbital
Ta sẽ tiếp tục sử dụng sự dimer hóa của diene để giải thích quy tắc endo trong phản ứng Diels-Alder. Để đơn
giản hóa thêm nữa, ta sẽ khảo sát q trình dimer hóa của các diene vịng, cụ thể là cyclopentadiene. Ta từng
giải thích sự ưu tiên sản phẩm endo ở trang 885 bằng tương tác điện tử ưu thế giữa nhóm thế liên hợp của
dienophile với liên kết đôi bán phần của diene [trong trạng thái chuyển tiếp].

Nếu biểu diễn các orbital biên của hai hợp phần trong quá trình chúng bắt đầu xen phủ với nhau, ta sẽ thấy
ngay rằng chúng có cùng tính đối xứng và [các orbital màu đen] có thể xen phủ tạo liên kết. Nhưng bên cạnh
đó, các orbital màu xanh của diene và dienophile cũng cùng tính đối xứng, gây ra tương tác bền hóa. Nó khơng
tạo ra liên kết mới, nhưng ảnh hưởng mạnh đến hóa lập thể của sản phẩm. Tương tác trong không gian này
giữa các orbital dẫn đến sự tạo thành ưu thế của sản phẩm endo.

19


Dung môi của phản ứng Diels-Alder
Ta đã khảo sát ảnh hưởng của dung môi đối với phản ứng trong chương 12, và trong phần này, chúng tôi sẽ
giới thiệu cho các bạn một hiệu ứng đặc biệt đáng chú ý và hữu dụng của dung môi trong phản ứng Diels–
Alder. Như đã biết, chuyển hóa này khơng cần đến dung môi, chỉ cần trộn hai chất nền lại và đun nóng. Ta
vẫn có thể sử dụng dung mơi, nhưng do khơng có trung gian mang điện nào nên điều đó khơng mấy quan
trọng – bất kỳ dung mơi nào có thể hòa tan cả hai tác chất cũng đều thỏa mãn. Điều này đúng về mặt tổng
quát và các dung môi hydrocarbon thường cho kết quả tốt nhất.
Tuy nhiên, vào thập niên 1980, người ta đã phát hiện ra một kết quả bất ngờ: Nước, một trong những dung
môi hiếm gặp nhất trong hóa hữu cơ lại có khả năng gia tốc phản ứng Diels-Alder. Ngay cả khi sử dụng dung
môi hữu cơ, một vài giọt nước cũng đủ tăng tốc cho phản ứng. Chưa dừng lại ở đó, tính chọn lọc endo của
các chuyển hóa này thường vượt trội so với những trường hợp không sử dụng dung môi, hay dung mơi là
hydrocarbon. Dưới đây là một ví dụ đơn giản để minh họa:

Dung môi

Tốc độ tương đối

Tỷ lệ endo:exo

Hydrocarbon (isooctane)

1

80:20

Nước

700

96:4

Người ta đề xuất rằng các chất nền do không tan trong nước nên kết thành những giọt dầu và được đưa đẩy
sát lại gần nhau. Trong trường hợp này, nước khơng hẳn là một dung mơi – nó có tác dụng gần như ngược lại
với dung mơi! Các phản ứng này thường được coi là thực hiện ‘trên [mặt] nước’, không phải ‘trong nước’.
Phản ứng Diels–Alder nội phân tử
Khi diene và dienophile đều là hợp phần của một phân tử, chúng không cần phải được kéo lại gần nhau nhờ
tương tác liên kết qua không gian, đồng thời đồng phân exo lại là sản phẩm ưu thế. Thật vậy, đa số phản ứng
Diels–Alder nội phân tử chịu ảnh hưởng từ hiệu ứng lập thể nhiều hơn quy tắc endo.

Chuyển hóa trên có thể xảy ra chỉ vì nó là phản ứng nội phân tử. Trong đó, dienophile khơng hề có nhóm thế
liên hợp nào, do đó khơng có tương tác bền hóa theo quy tắc endo. Phân tử này chỉ đơn thuần chuyển về cấu

20


dạng phản ứng ưu thế nhất về lập thể (giống cấu dạng ghế), tạo thành sản phẩm trans [-decaline]. Điều này
được thể hiện qua vị trí tương đối của hai ngun tử hydrogen.

Trong ví dụ tiếp theo, dienophile có một nhóm thế carbonyl liên hợp. Giờ đây, phản ứng tạo thành hệ vịng
ngưng tụ cis, do phân tử có thể chuyển về cấu dạng phản ứng sao cho nhóm carbonyl tạo được tương tác bền

hóa với phần sau của diene [tuân theo quy tắc endo] (giống cấu dạng thuyền).

Phản ứng Diels–Alder nội phân tử có thể có hoặc khơng tạo thành sản phẩm endo! Nói cách khác,
sản phẩm có thể là đồng phân exo, endo, hay thậm chí là hỗn hợp giữa hai chất.
Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder
Các hợp chất dienophile [có nhóm thế hút điện tử liên hợp] mà chúng ta khảo sát ở trên là điểm nhấn của
chương 22 và 25, mà ở đó, chúng được gọi là chất nhận Michael, đóng vai trị hợp phần electrophile trong
phản ứng cộng liên hợp. Nucleophile luôn cộng vào nguyên tử carbon β của những alkene này để tạo thành
những [hợp chất kiểu] enolate bền vững. Alkene đơn giản không phản ứng với nucleophile.

Theo quan điểm orbital biên, điều này là do hiệu ứng liên hợp của nhóm carbonyl làm giảm năng lượng
LUMO (orbital π* tương ứng với alkene), đồng thời làm biến dạng nó để hệ số MO trên carbon β lớn hơn
carbon α. Hướng tấn công vào alkene liên hợp của nucleophile là đồng trục với orbital p của nguyên tử Cβ.

21


Tính chất này cũng có thể ảnh hưởng tương tự đến tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels–Alder. Dienophile
vẫn sử dụng LUMO nói trên và nếu HOMO của diene cũng bất đối xứng, tính chọn lọc vị trí của phản ứng sẽ
được khống chế bởi hai đầu mút có hệ số MO cao nhất.
Hãy nói sơ lược về sự biến dạng [gây nên sự bất đối xứng] của HOMO của diene. Khi một diene phản ứng
với electrophile, nguyên tử có hệ số MO lớn nhất trên HOMO sẽ định hướng phản ứng. Hãy xét HBr làm tác
nhân electrophile. Ta dự đoán được rằng một đầu mút của diene sẽ là vị trí phản ứng, do q trình này tạo
thành carbocation bền nhất – cation allyl.

Nói theo ngơn ngữ orbital, tâm phản ứng là đầu mút của diene do hệ số MO ở đó là lớn nhất. Ta chỉ cần khảo
sát HOMO (ψ2) của butadiene để thấy được điều này. Cũng khơng có gì đáng ngạc nhiên khi diene phản ứng
ở hai đầu mút trong phản ứng Diels-Alder.

Nhưng nếu hai đầu mút này khác nhau thì chúng sẽ phản ứng như thế nào? Ta lại xét phản ứng với HBr làm

kim chỉ nam. Đối với một diene bất đối xứng, phản ứng sẽ tạo thành tiểu phân bền hơn trong số hai cation
allyl có thể tạo thành.

22


Lại nói theo ngơn ngữ orbital, điều này có nghĩa là HOMO của diene đã bị biến dạng, và tâm phản ứng chính
là đầu mút có hệ số MO lớn hơn. Khi cả diene và dienophile trong một phản ứng Diels-Alder đều bất đối
xứng, phản ứng cũng trở nên không cân xứng. Nó vẫn mang tính đồng thời, thế nhưng trong trạng thái chuyển
tiếp, sự tạo thành liên kết giữa các đầu mút có hệ số MO lớn nhất xảy ra nhanh hơn, điều này quyết định tính
chọn lọc vị trí của phản ứng.

Cách dễ nhất để viết sản phẩm chính là biểu diễn cơ chế ‘ion’ từng bước để xác định đầu mút nào của diene
và dienophile sẽ phản ứng với nhau 12. Tất nhiên, cơ chế này không hồn tồn đúng, nhưng nó cho biết chính
xác sự phân bố giữa các chất nền, đến đây bạn có thể biểu diễn cơ chế chính xác. Chẳng hạn, hãy xét phản
ứng sau:

Sử dụng tính chọn lọc vị trí của phản ứng hóa học để xác định vị trí có hệ số MO cao nhất khơng phải là ‘ăn gian’. Hóa học về
bản chất là môn học sử dụng thực nghiệm để khám phá cơ sở lý thuyết, không phải là sử dụng các học thuyết để dự đốn điều gì sẽ
xảy ra. Trên thực tế, các nhà hóa tin học đã tính tốn năng lượng và các hệ số MO của HOMO của những diene bất đối xứng này
và đưa ra cùng một kết luận.
12

23


Đầu tiên ta phải xác định tâm phản ứng của diene và dienophile. Nhờ đó, ta xác định được vị trí có hệ số MO
cao nhất của các orbital biên của hai chất nền. Đó chính là hai ngun tử được tơ trịn.

Giờ ta sắp xếp các chất nền sao cho phù hợp, sau đó biểu diễn cơ chế đồng thời của phản ứng Diels-Alder.

Đây là một ví dụ quan trọng, do nhóm chức enol ether trong sản phẩm có thể bị thủy phân trong môi trường
acid tạo thành ketone (chương 20).
Tổng kết về tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder
Mơ típ nhóm thế của phản ứng là diene mang nhóm đẩy electron (X) ở một đầu mút hay ở giữa, cịn dienophile
mang nhóm hút electron (Z) ở một đầu mút. Dưới đây là các trường hợp có thể xảy ra:

Mẹo nhớ nhanh
Nếu bạn cần một quy tắc để ghi nhớ, hãy thử nhớ như sau: phản ứng Diels-Alder là một q trình cộng
vịng có trạng thái chuyển tiếp thơm định hướng ortho và para.
Để hiểu rõ hơn về mẹo này, ta sẽ khảo sát hai sản phẩm trên: ví dụ đầu tiên có hai nhóm thế X và Z ở vị trí kề
cận nhau, hệt như hai nhóm thế ở vị trí ortho trong vịng benzene; trong khi đó, trong ví dụ thứ hai, hai nhóm
X và Z ở vị trí tương hỗ 1,4 như là định hướng para so với nhau. Ta nói trạng thái chuyển tiếp này có tính
thơm, do nó ở dạng vịng và có sáu electron. Hệ quả của tính chất này sẽ được tìm hiểu cụ thể trong thời gian
khơng lâu.
Xúc tác acid Lewis trong phản ứng Diels–Alder
Khi các chất nền mang tính bất đối xứng, acid Lewis có thể tạo phối trí với nhóm hút điện tử của dienophile
và làm giảm năng lượng của LUMO hơn nữa, do đó có khả năng xúc tác cho phản ứng. Bên cạnh đó, nó còn

24


làm tăng sự chênh lệch giữa các hệ số MO trong LUMO (nhóm carbonyl hút điện tử mạnh hơn khi phối trí
với một acid Lewis), do đó làm tăng tính chọn lọc vị trí.

Phản ứng Diels–Alder trên rất hữu dụng, vì nó tạo thành sản phẩm chính có mơ típ phân bố nhóm thế (para)
thường gặp trong các terpene tự nhiên (xem chương 42). Nhưng nhóm methyl của diene khơng gây ra tính
chọn lọc vị trí đáng kể – phản ứng chỉ cho tỷ lệ sản phẩm là 71:29 khi chất nền được đun nóng ở 120 oC trong
ống phản ứng kín. Tuy nhiên, khi có mặt acid Lewis (SnCl4), phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ thấp
hơn (dưới 25 oC) mà khơng cần có bình phản ứng kín, đồng thời tính chọn lọc vị trí tăng lên đến 93:7.

Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels–Alder nội phân tử
Tương tự như tính chọn lọc lập thể, tính chọn lọc vị trí cũng bị ảnh hưởng ít nhiều trong phản ứng nội phân
tử. Đôi khi, các hợp phần phản ứng không thể định hướng ‘phù hợp’ như mong đợi. Trong hai ví dụ dưới đây,
các hợp phần diene và dienophile tương ứng chỉ cách nhau ba ngun tử carbon, khoảng cách rất ngắn, do đó
tính chọn lọc vị trí được giữ nguyên [sơ đồ phản ứng là giống nhau], bất kể vị trí của nhóm carbonyl liên hợp.

Trong ví dụ đầu tiên, các hợp phần đã định hướng ‘phù hợp’ (ortho), ngược lại với ví dụ thứ hai (meta).
Khoảng cách ngắn ngủi giữa diene và dienophile không cho phép tồn tại bất kỳ cấu dạng phản ứng nào khác,
nhưng vì đây là phản ứng nội phân tử nên nó vẫn có thể xảy ra. Chú ý rằng xúc tác acid Lewis (ROAlCl2)
trong ví dụ thứ hai khiến cho phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ thấp hơn.
Khảo sát phản ứng Diels–Alder theo quy tắc Woodward–Hoffmann
Kenichi Fukui và Roald Hoffmann đã cùng nhau giành giải thưởng Nobel vào năm 1981 nhờ cơng trình ứng
dụng tính đối xứng của orbital trong phản ứng pericyclic (Woodward qua đời vào năm 1979 và khơng thể góp
mặt, tuy nhiên, trước đó ơng đã giành được giải Nobel Hóa học năm 1965 nhờ những thành tựu trong tổng
hợp hữu cơ). Quy tắc mà họ đặt ra là một lời giải thay thế cho phương pháp orbital biên mà chúng ta đã sử
dụng, và bạn chỉ cần biết sơ qua về nó. Cụ thể, họ khảo sát mối tương quan cơ bản về tính đối xứng giữa tất

25