Nhận xét đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến gen EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau điều trị TKI thế hệ i, II tại bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐỖ ĐÌNH HÙNG

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH
TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT
TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG
TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

Hà Nội - 2021


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

Người thực hiện: ĐỖ ĐÌNH HÙNG

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH
TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT
TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG
TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
(NGÀNH Y ĐA KHOA)

KHÓA: QH.2015.Y

Người hướng dẫn: TS. NGUYỄN THUẬN LỢI

Hà Nội – 2021


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Thuận
Lợi và Cử nhân Võ Thị Thúy Quỳnh, công tác tại Trung tâm Y học Hạt nhân
và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, là những người thầy, người hướng dẫn
khi đã tận tình giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp
hướng dẫn em thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa khóa luận tốt nghiệp.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy, cô giáo Đại học Y Dược

- Đại học Quốc gia Hà Nội, là những người đã tận tình truyền đạt kiến thức và
kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá
trình thực hiện đề tài và hồn thành khóa luận này.
Em xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến những thầy cơ, đồng nghiệp,
anh chị kỹ thuật viên tại Đơn vị Gen - Tế bào gốc, Trung tâm y học hạt nhân
và Ung bướu, Phòng kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo thuận lợi,
giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu.
Cuối cùng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè đã
giúp đỡ và ủng hộ em trong quá trình học tập.
Tuy nhiên vì kiến thức chun mơn cịn hạn chế và bản thân còn thiếu
nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung khóa luận khơng tránh khỏi thiếu
sót, em rất mong nhận sự góp ý để khóa luận này được hồn thiện hơn.

Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021

Đỗ Đình Hùng

LỜI CAM ĐOAN
Em là Đỗ Đình Hùng, sinh viên khố QH 2015.Y, ngành Y đa khoa,
trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan:
1.
Đây là đề tài do bản thân em trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi.
2.
Đề tài này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3.

Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021
Người cam đoan

Đỗ Đình Hùng


DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu/
Từ viết tắt
AJCC
ATP
CEA

ctDNA
DNA
EGFR
kDA
PCR
PI3K
SCC
TKI
TNM
UTPKTBN
WHO


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ..........................................3
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên Thế giới và tại Việt Nam...................3
1.1.2. Yếu tố nguy cơ............................................................................... 4
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng..................................................................... 6
1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng...............................................................8
1.1.5. Chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ.....................................8
1.1.6. Điều trị UTPKTBN...................................................................... 11
1.2. THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR).................12
1.2.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR.............................................. 12
1.2.2. Đột biến gen EGFR......................................................................14
1.2.3. Điều trị UTPKTBN bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) phân
tử nhỏ........................................................................................................15
1.2.4. Tình trạng đề kháng EGFR-TKIs và nguyên nhân.......................16
1.2.5. Xét nghiệm đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương ở bệnh nhân

UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs.....................................................18
1.2.6. Tình hình nghiên cứu đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương ở
bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs................................... 19
CHƯƠNG 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............21
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU............................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa......................................................................21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................21
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................................... 21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu......................................................................21
2.2.2. Mẫu nghiên cứu............................................................................21


2.2.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu............................................21
2.2.4. Thời gian nghiên cứu....................................................................22
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu.................................................................... 22
2.2.6. Sơ đồ nghiên cứu..........................................................................23
2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU................................. 24
CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ.................................................................................25
3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..........................................25
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.................................... 25
3.1.1.1. Tuổi..............................................................................................25
3.1.1.3. Tiền sử hút thuốc lá......................................................................26
3.1.1.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh............................................................. 27
3.1.1.5. Đặc điểm mô bệnh học................................................................ 27
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................27
3.1.2.1. Lý do vào viện............................................................................. 27
3.1.2.2. Các triệu chứng lâm sàng.............................................................28
3.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG . 29

3.2.1. Đặc điểm đột biến gen EGFR trước khi điều trị TKI thế hệ I, II....29

3.2.2. Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs.........29
3.3. KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN EGFR-T790M TRÊN BỆNH NHÂN
UTPKTBN SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II...........................................30
3.3.1. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với đặc điểm bệnh
nhân...........................................................................................................30
3.3.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với mô bệnh học và
giai đoạn bệnh...........................................................................................31
3.3.3. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị

TKIs.......................................................................................................... 32


3.3.3.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với đột biến gen
EGFR trước điều trị TKIs.........................................................................33
3.3.3.3. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKIs

đã điều trị..................................................................................................33
CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN............................................................................. 34
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU................................ 34
4.1.1. Tuổi.................................................................................................34
4.1.2. Giới tính..........................................................................................34
4.1.3. Tiền sử hút thuốc.............................................................................34
4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn của bệnh............................... 35
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...........36
4.2.1. Lý do vào viện................................................................................ 36
4.2.2. Các triệu chứng lâm sàng................................................................37
4.3. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG . 38

4.4. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN
EGFR-T790M..............................................................................................39

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.........................................................................42
KẾT LUẬN..................................................................................................42
KIẾN NGHỊ.................................................................................................43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Tỷ lệ mắc các loại ung thư trên Thế giới........................................... 3
Hình 1.2 Tỷ lệ mắc các loại ung thư tại Việt Nam............................................4
Hình 1.3 Mơ hình cấu trúc và hoạt động của EGFR.......................................12
Hình 1.4. Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR........13
Hình 1.5. Các dạng đột biến của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) 14
Hình 1.6. Các nguyên nhân gây kháng thuốc Tyrosine kinase....................... 16
Hình 3.1. Phân bố tuổi.................................................................................... 25
Hình 3.2. Phân bố giới tính.............................................................................26
Hình 3.3. Tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân UTPKTBN điều trị TKIs...............26
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Đánh giá toàn trạng theo WHO.........................................................7
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2017...........................10
Bảng 3.1. Đặc điểm giai đoạn bệnh................................................................27
Bảng 3.2. Đặc điểm mô bệnh học................................................................... 27
Bảng 3.3. Lý do vào viện................................................................................28
Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng............................................................... 28
Bảng 3.5. Tỷ lệ đột biến gen trước điều trị TKI thế hệ I, II............................29
Bảng 3.6. Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs.........29
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương với một
số đặc điểm của bệnh nhân............................................................................. 30
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR huyết tương với mô bệnh học

và giai đoạn bệnh............................................................................................ 31
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị

TKIs................................................................................................................ 32
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa thời gian điều trị TKI thế hệ I, II với đột biến
gen EGFR-T790M.......................................................................................... 32
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa EGFR-T790M với đột biến gen EGFR trước
điều trị TKI thế hệ I, II....................................................................................33
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKI
thế hệ I, II........................................................................................................33


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất về tỉ lệ
mắc, cũng như là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới và ở
Việt Nam. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ 2 ở cả hai giới về tỉ lệ mắc và
tử vong sau ung thư gan [46]. Ung thư phổi chia làm hai nhóm: ung thư phổi
tế bào nhỏ (15-20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (chiếm khoảng 8085%). Phần lớn UTPKTBN là loại ung thư biểu mô (UTBM) tuyến (khoảng
40% tổng số ung thư phổi), UTBM tế bào vảy (khoảng 25 - 30%), UTBM tế
bào lớn (khoảng 10 - 15%) và các loại khác [1].
Chẩn đốn sớm ung thư phổi khơng tế bào nhỏ thường khó khăn do
triệu chứng lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu. Tại Việt Nam, đa số bệnh
nhân được chẩn đoán ung thư phổi ở giai đoạn muộn, đây là thách thức trong
quá trình điều trị. Các phương pháp điều trị bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa
chất, điều trị đích, miễn dịch sinh học. Trong những năm gần đây, sự phát
triển của các kỹ thuật y sinh đã giúp cho việc chẩn đốn và điều trị
UTPKTBN có những bước cải thiện đáng kể. Nổi bật hơn cả là phương pháp
điều trị nhắm trúng đích thơng qua việc phát hiện sự đột biến của gen EGFR.
Điều trị đích gồm 2 nhóm: thuốc điều trị đích ức chế enzyme tyrosin kinanse
(TKIs) hoặc chất ức chế tăng sinh mạch (anti-VEGF, Bevacizumab). Nhóm

thuốc TKIs (Gefitinib hay Elortinib) là lựa chọn bước 1 với bệnh nhân ung
thư biểu mơ tuyến có đột biến EGFR, đặc biệt là đột biến tại các exon 19 và
21 sẽ làm tăng sự nhạy cảm của thuốc. Theo nhiều nghiên cứu trên toàn thế
giới, các thuốc này đã được chứng minh mang lại hiệu quả trong điều trị ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn , kéo dài thời gian sống thêm cũng
như nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, đặc biệt ở các bệnh nhân
thể trạng gầy yếu khơng điều trị hóa chất được, hoặc tác dụng phụ của hóa
chất quá nặng nề [6]. Sau một thời gian điều trị TKIs, có tỉ lệ kháng thuốc do
xuất hiện đột biến tại exon 20 là nguyên nhân tiến triển của bệnh UTPKTBN.
Xét nghiệm đột biến gen EGFR có thể thực hiện trên 2 loại mẫu: mô và
mẫu huyết tương. Hiện nay, xét nghiệm xác định đột biến gen EGFR trên mẫu
mô ung thư được xem là tiêu chuẩn. Tuy nhiên, phương pháp này không khả
thi trong một số trường hợp không đủ điều kiện cho phép sinh thiết,hoặc mẫu
1


sinh thiết q nhỏ, khơng đủ để giải trình tự gen hoặc cần kiểm tra lại mẫu
huyết tương trong khi tín hiệu đột biến thấp. Phương pháp phát hiện đột biến
gen EGFR bằng cách sử dụng ctDNA (circulating tumor DNA) có trong huyết
tương bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs có nhiều ưu điểm
vượt trội [15]. Điều này cho phép bệnh nhân có thêm cơ hội để làm xét
nghiệm chẩn đoán, khá đơn giản, dễ thực hiện, giảm chi phí, thời gian và
khơng gây biến chứng, đồng thời có thể làm xét nghiệm lặp lại nhiều lần để
theo dõi kháng thuốc TKIs mà không cần can thiệp sâu như sinh thiết [12].
Do đó, việc phân tích đánh giá đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến
EGFR mẫu huyết tương rất cần thiết giúp các bác sĩ trong việc điều trị nhằm kéo
dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống của bệnh nhân UTPKTBN sau
điều trị TKIs. Vì vậy, đề tài “ Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI thế hệ

I, II tại Bệnh viện Bạch Mai” được thực hiện với hai mục tiêu sau:
1.
Nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN sau điều
trị TKI thế hệ I, II tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2019-2020;
2.
Phân tích kết quả xét nghiệm EGFR mẫu huyết tương ở bệnh
nhân UTPKTBN nói trên.

2


CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên Thế giới và tại Việt Nam
1.1.1.1. Trên thế giới
Theo thống kê của tổ chức ung thư toàn cầu năm 2020, UTP là loại ung
thư phổ biến nhất trong các loại ung thư thường gặp (5 loại ung thư hàng đầu
thế giới 2020 là ung thư phổi (2.206.771 ca, 11,4%), vú (2.261.419 ca, 11.7%),
đại trực tràng (1.931.590 ca, 10%), tuyến tiền liệt (1.414.259 ca, 7.3%), và dạ
dày (1.089.103 ca, 5,6%) và UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong nhiều nhất
trong các loại ung thư (5 loại ung thư gây tỷ lệ tử vong hàng đầu thế giới 2020
đối với cả hai giới lại có sự thay đổi thứ tự là ung thư phổi (18%), đại trực tràng
(935.173 ca, 9,4%), dạ dày (768.793 ca, 7,7%), gan (830.180 ca, 8,3%), và vú
(684.996 ca, 6,9%) [46].

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc các loại ung thư trên Thế giới
(Nguồn: GLOBOCAN 2020)
Nhờ sự kéo dài của tuổi thọ, độ tuổi chẩn đốn ung thư phổi trung bình
ở
Hoa Kỳ là khoảng 70 tuổi. Phần lớn được chẩn đoán ở giai đoạn nặng.

Trong
đó phụ nữ có xu hướng phát triển ung thư phổi ở độ tuổi trẻ hơn nam giới
khoảng 2 năm, tỷ lệ cao trước 50 tuổi. Tiên lượng điều trị UTP xấu, tổng số

3


trường hợp tử vong do UTP năm 2020 là 8201,6 nghìn người, và tỷ lệ số
trường hợp UTP sống hơn 5 năm chỉ chiếm 5,8% [46].
1.1.1.2.

Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, do sự phổ biến của viêm gan mạn (viêm gan B, C), ung
thư gan là loại ung thư thường gặp nhất tại Việt Nam, UTP đứng thứ 2 sau
ung thư gan. UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu tại
Việt Nam (chiếm 20 %, sau ung thư gan là 22,1%) . Tiên lượng sống hơn 5
năm của UTP là 8,7%, có cao hơn so với Thế giới (5,8%) [46].

Hình 1.2 Tỷ lệ mắc các loại ung thư tại Việt Nam
(Nguồn: GLOBOCAN 2020)
Theo thống kê hằng năm tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu,
Bệnh viện Bạch Mai, hằng năm có khoảng trên 2000 trường hợp bệnh nhân
UTP đến khám và điều trị, trong số đó, khoảng 80% số trường hợp có mơ
bệnh học là UTPKTBN, và 20% số trường hợp là UTP tế bào nhỏ [7].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu của ung thư phổi. Từ khi thuốc
lá được đưa vào sản xuất chính vào những năm 1990, bệnh ung thư phổi trở
nên phổi biến hơn. Sự gia tăng về số năm hoặc số gói hút mỗi ngày làm tăng
4

mức độ nguy cơ ung thư phổi. Hút thuốc lá gây ra khoảng 80% số ca tử vong
do ung thư phổi. [56]
Tuy nhiên chưa có bằng chứng chỉ ra rằng phụ nữ hay nam giới nhạy cảm
với tác động gây ung thư của thuốc lá hơn. Trong một nghiên cứu khác, khi hồi
cứu dữ liệu lâm sàng ở 122 bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên từ năm 2005 đến năm
2011, kết quả cho thấy tuổi trung bình được chẩn đoán là 76 tuổi và 70% bệnh
nhân là nam, 46% bệnh nhân chưa từng hút thuốc và 19% bệnh nhân có tình
trạng suy dinh dưỡng (với chỉ số khối cơ thể <18,5 Kg/m). Hơn 50% trường hợp
UTP được chẩn đoán tại Hoa Kỳ là những người không hút thuốc hay người bỏ
thuốc lâu (3-5 năm), có khoảng 200,000 trường hợp UTP tại Hoa Kỳ không hút
thuốc, điều này làm tỷ lệ người tử vong do UTP ở người không hút thuốc nằm
trong nhóm 10 nguyên nhân gây tử vong do ung thư ở Hoa Kỳ

[36]. Như vậy, kết quả nghiên cứu cho thấy chưa có mối tương quan rõ giữa
hút thuốc và UTP và ung thư ở nam chiếm tỷ lệ cao hơn. Nguyên nhân của
UTP phức tạp và chưa hiểu hết.
Khoảng 10% UTP liên quan đến phơi nhiễm nghề nghiệp [36]. Những
chất có thể gây ung thư bao gồm: amiang, arsen, cadmium, chromium, nickel,
radon và vinyl chloride, hợp chất niken, crom,... Trong đó amiang được chú ý
nhiều nhất vì được dùng rộng rãi và đã được xác định có liên quan đến việc
tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư phổi biểu mô tuyến [56].
Việc tiếp xúc lâu dài với khơng khí bị ơ nhiễm tại các khu vực giao
thơng tắc nghẽn, bao gồm khí thải hydrocacbon thơm đa vịng cũng là một
yếu tố nguy cơ ung thư phổi. Ô nhiễm khơng khí liên quan đến việc tăng 8%
nguy cơ tử vong do ung thư phổi [56].
Tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh ung thư phổi là một yếu tố
nguy cơ khiến một người phát triển bệnh ung thư phổi. Có một số gen và
nhiễm sắc thể có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư phổi. Những người

mang biến thể trình tự mầm TP53 cũng hút thuốc có nguy cơ phát triển ung
thư phổi cao hơn gấp 3 lần so với những người không hút thuốc. Ngồi ra cịn
có các báo cáo về một dấu hiệu trên nhiễm sắc thể 15 liên quan đến ung thư
phổi, được khám phá trong ba nghiên cứu di truyền độc lập [56].

5


Yếu tố kinh tế - xã hội bao gồm cả giáo dục và thu nhập được xem là
liên quan nghịch với nguy cơ. Yếu tố cách sống, bao gồm chế độ ăn (nhiều
trái cây và rau quả), vận động thể lực đã được miêu tả là có vai trị tích cực
trong giảm thiểu UTP. Tuy nhiên mức độ giảm rủi ro nói chung là nhỏ và
khơng có ý nghĩa thống kê. Mối liên quan nghịch đảo này có thể là kết quả
của lối sống lành mạnh hơn hoặc gây nhiễm [20].
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng
Khoảng 25% bệnh nhân UTP được chẩn đốn ở giai đoạn sớm, những
bệnh nhân này khơng có triệu chứng điển hình, được chẩn đốn phát hiện thông
qua sàng lọc [34]. Khoảng 3/4 bệnh nhân không được sàng lọc có một hoặc
nhiều triệu chứng tại thời điểm chẩn đốn. Các triệu chứng điển hình bao gồm
các triệu chứng liên quan đến khối u (các triệu chứng về hô hấp), triệu chứng di
căn và các hội chứng cận u. Một nghiên cứu lưu ý rằng các triệu chứng phổ biến
nhất khi xuất hiện là ho (55 %), khó thở (45 %), đau (38 %) và sụt cân (36 %)
[34]. Trên bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs thường ở giai đoạn
muộn nên các triệu chứng lâm sàng biểu hiện tương đối điển hình.

1.1.3.1. Triệu chứng hơ hấp
Triệu chứng hô hấp thường gặp nhất là ho, ho ra máu và khó thở [5].
Ho là triệu chứng chủ yếu, gặp ở khoảng 80% các trường hợp có biểu
hiện lâm sàng, họ có thể biểu hiện do ảnh hưởng của khối u lên đường dẫn khí
(gây tắc nghẽn bên ngoài hoặc bên trong), xẹp phổi sau tắc nghẽn và nhiễm

khuẩn/viêm nhiễm đường dẫn khí kèm tiết dịch. Ho ra máu có thể do viêm
nhiễm đường dẫn khí hoặc hoại tử, nhưng có thể liên quan đến hoại tử khối u
và có hang [34].
Khó thở có thể xuất hiện nặng dần do những biến đổi của những mô
xung quanh khối u, bao gồm: tắc nghẽn cơ học đường dẫn khí, sự lan rộng của
hệ bạch huyết, tràn dịch màng phổi, tình trạng tăng đơng máu với tắc mạch
hồi hoặc tràn dịch màng ngồi tim.
Ngồi ra trong UTP bệnh nhân có thể đau ngực, đau ngực có thể do sự
xâm lấn trực tiếp của khối u vào các số chức kế cận như xâm lấn thành ngực
hoặc đám rối cánh tay (hội chứng Pantoast Tobias: đau đỉnh ngực và vai lan
6


cánh tay kèm thèm theo dị cảm vùng da khi phối bởi thần kinh C7-T1); bệnh
nhân cũng có thể khàn tiếng khi khối u xâm lấn đến thần kinh thanh quản quặt
ngược, hội chứng Horner (sụp mi, có cơng từ và giảm tiết mồ hôi) từ sự xâm
lấn của chuỗi giao cảm và hạch sao; hội chứng tĩnh mạch chủ trên hoặc chèn
ép tim [34]
1.1.3.2. Triệu chứng di căn
Trên chứng di căn bao gồm các triệu chứng ở thể trạng và các triệu chứng
liên quan đến cơ quan di căn. Vị trí di căn thường gặp nhất của UTPKTBN tiến
triển là não, xương, gan, tuyến thượng thận và phổi. Triệu chứng thần kinh tại
chỗ, đau đầu dai dẳng, đau xương hoặc giảm cân không rõ nguyên nhân, chán ăn,
mệt mỏi... có thể làm tăng nghi ngờ về bệnh di căn [22].
Tùy vị trí di căn mà có thể có những biểu hiện khác nhau. Di căn não và
thể gây hội chứng tăng áp lực nội sọ và liệt các dây thần kinh khu trú. Di căn
xương có thể gây tình trạng đau xương, gãy xương. Di căn hạch có thể biểu hiện
hạch to, dính. Di căn gan có thể biểu hiện đau bụng vùng mạn sườn phải…

Ở

gia đoạn di căn, bệnh nhân thường có biểu hiện gầy sút cân, sốt nhẹ
và mệt mỏi [22]. Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế
Thế Giới (WHO) bao gồm 5 mức độ [36]:
Bảng 1.1 Đánh giá toàn trạng theo WHO
Mức độ
0
1
2
3
4

1.1.3.3. Hội chứng cận u
Hội chứng cận ung thư thường gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
bao gồm: ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt, hội chứng Cushing, tăng Canxi

7


máu, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn, hội chứng giả nhược cơ hay viêm da cơ
[22, 34].
1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng
1.1.5.1. Đặc điểm về chẩn đốn hình ảnh
Chụp X quang phổi giúp phát hiện khối u (về vị trí, số lượng, kích thước)

[4]. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) và chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao hơn
X quang phổi và giúp đánh giá tình trạng di căn của u phổi [4].
Xạ hình xương có vai trị trong đánh giá tình trạng di căn xương. Chụp
cắt lớp positron (Positron Emission Tomography– PET) giúp đánh giá mức độ
lan tràn của bệnh với độ nhạy và độ đặc hiệu hơn hẳn CLVT [41].
1.1.5.2. Đặc điểm về xét nghiệm máu

Xét nghiệm máu thường để đánh giá toàn trạng trước, trong và sau điều
trị. Một số chất chỉ điểm ung thư có thể tăng khi xét nghiệm máu như:
CYFRA 21-1, CEA (trong ung thư biểu mô tuyến), SCC (trong ung thư biểu
mơ vảy). Ngồi ra, xét nghiệm máu cịn giúp phát hiện một số hội chứng cận
u như tăng Calci máu [41].
1.1.5.3. Đặc điểm mô bệnh học
Sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết xuyên thành ngực dưới
hướng dẫn của CLVT vào khối u có vai trị chẩn đốn xác định bệnh. Thống kê

ở Hoa Kỳ cho thấy ung thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất (50%), sau đó
là biểu mơ vảy (20%) và tế bào lớn (10%) [49]; ở Việt Nam, tỷ lệ này là 3540%, 30% và 10-15%, tương ứng [9].
1.1.5. Chẩn đoán ung thư phổi khơng tế bào nhỏ
1.1.5.1. Chẩn đốn xác định
Triệu chứng lâm sàng như trên.
Hình ảnh khối u: xác định qua chụp X-quang lồng ngực và
chụp cắt lớp vi tính.
Nội soi phế quản kết hợp với sinh thiết tổn thương để có chẩn
đốn tế bào và mơ bệnh học xác định [41].
1.1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn
8


Giai đoạn UTP được phân loại theo TNM gồm các yếu tố về kích thước
khối u (giai đoạn 1 - tumor), sự xâm lấn của khối u đến hạch (giai đoạn 3 –
node) và vị trí di căn xa (giai đoạn M – metastasis). Gần đây, hiệp hội quốc tế
về nghiên cứu UTP (international association for the study of lung cancer
IASLC), thống kê dữ liệu của hơn 400,000 bệnh nhân, từ năm 1990 đến năm
2000 ở 46 nguồn từ 19 quốc gia ở Nam Mỹ, Châu Á, Australia và Châu Âu,
đã thống nhất sự phân nhóm UTPKTBN như sau [44]:
Phân loại về u nguyên phát (ký hiệu: T)

+
Tx: U nguyên phát khơng thể đánh giá, hoặc có tế bào ác tính trong đờm
hay dịch rửa phế quản nhưng khơng thấy trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản
+
+

T0: Khơng có bằng chứng về u nguyên phát.
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu
mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, khơng có bằng chứng về xâm lấn vượt
q đoạn gần của phế quản thuỳ; gồm T1a (kích thước lớn nhất ≤ 2cm) và
T1b (kích thước lớn nhất 2-3cm)
+

+

T2: Với 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm hoặc bất kỳ nhưng: xâm lấn phế

quản gốc, cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây
xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan tồn bộ
phổi; gồm T2a (3≤

7cm).
+

T3: Kích thước lớn nhất >7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần:

thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên), cơ hoành, thần kinh

hoành, màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc,
cách carina <2cm nhưng chưa tới carina hoặc gây ra xẹp phổi, viêm phổi do
tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ phổi.

T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch
máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt
sống, carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng bên.
+

Phân loại về hạch vùng (ký hiệu: N)
+
No: Khơng có di căn hạch vùng.

9


N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn
phối cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
+
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina.
+

N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ
bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
+

Phân loại về di căn xa (ký hiệu: M)
+
M0: Khơng có di căn xa.
M1: Di căn xa, gồm M1a (có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên,

tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính) và M1b (di căn xa).
+

Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2017
Giai đoạn
Giai đoạn 0
Giai đoạn IA
Giai đoạn IB
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIIA
Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IV
Chẩn đoán UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs
Bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKTBN tiến triển khi biểu hiện trên lâm
sàng tiến triển, giảm hoặc không đáp ứng với thuốc hoặc đáp ứng tiểu chuẩn
mRECIST 1.1 như sau [43]:
+

Đáp ứng tồn bộ: U xóa sau điều trị.

+

Đáp ứng 1 phần: Giảm từ 30% đường kính khối u.

+ Bệnh tiến triển: Tăng từ 20% đường kính khối u hoặc xuất hiện tổn thương
mới.
10

+ Bệnh ổn định: Không đủ tiêu chuẩn của đáp ứng 1 phần hay bệnh tiến triển.
1.1.6. Điều trị UTPKTBN
1.1.6.1. Phẫu thuật
+

Chỉ định: Giai đoạn O, I, II, IIIA.

+ Phương pháp phẫu thuật: Cắt thuỳ phổi kèm theo vét hạch rốn thuỳ, áp
dụng với ung thư phế quản ngoại vi; Cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi
và trung thất, có thể cắt một phần màng tim, thành ngực [41].
1.1.6.2. Xạ trị
+
Xạ trị tiền phẫu: Cho giai đoạn IIIB
+ Xạ trị hậu phẫu: Cho giai đoạn II, IIIA và các trường hợp phẫu thuật cắt bỏ
khơng hồn tồn để lại tổ chức ung thư sau phẫu thuật.
+ Xạ trị đơn thuần triệt căn: Cho giai đoạn I, II, IIIA có chống chỉ định hoặc
bệnh nhân từ chối phẫu thuật, hoá chất.
+ Xạ trị triệu chứng: Xạ trị giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép
[5]. 1.1.6.3. Điều trị hoá chất
+
Được chỉ định cho giai đoạn IV, IIIB, IIIA;
+ Cân nhắc chỉ định giai đoạn IB, IIA, các trường hợp chống chỉ định phẫu
thuật, xạ trị hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, xạ trị [5].
1.1.6.4. Điều trị đích
+
Chỉ định cho giai đoạn IV, tái phát hoặc thất bại sau hóa trị
+
Các nhóm thuốc điều trị đích
+
Thuốc kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biều bì

+
Thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu[5].
1.1.6.5. Điều trị miễn dịch sinh học
+ Chỉ định cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bước 2, tái phát, khơng
điều trị được hoặc kháng với điều trị đích, thất bại sau hóa chất[5].
1.1.6.6. Các phương pháp khác
+ Điều trị khơng đặc hiệu: Kháng sinh, giảm ho khi có bội nhiễm; chống xuất
tiết, giảm tiết; điều biến miễn dịch; nâng cao thể trạng...
+
Điều trị giai đoạn di căn xương, não [41].

11


1.2. THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR)
1.2.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor receptor
EGFR) là một nhóm protein chức năng thụ thể màng có trọng lượng phân tử
170kDa ở các tế bào có nguồn gốc biểu mơ, trung mơ và thần kinh. Trong gia
đình thụ thể yếu tố phát triển biểu bì gồm có bốn thành viên: HER1 (EGFR.
ErbB1), HER2 (neu, ErbB2), HER3 (ErbB3) và HER4 (ErbB4). Các protein
này đóng vai trị quan trọng trong việc điều hịa các q trình sinh trưởng,
phát triển, trao đổi chất và sinh lý của tế bào [6].

Hình 1.3 Mơ hình cấu trúc và hoạt động của EGFR
(A) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), (B) Hoạt động của
EGFR: khi yếu tố tăng trưởng liên kết vào phần ngoại bào của thụ thể EGFR,
hai phân tử EGFR kết hợp với nhau (dimer hóa) từ đó hoạt hóa vùng tyrosine
kinase tự phosphoryl hóa giúp EGFR kết hợp được với các phân tử tín hiệu ở
giai đoạn sau của con đường tín hiệu [24].

Cấu trúc phân tử EGFR gồm 3 phần: phần liên kết ngoài màng, phần
xuyên màng đặc hiệu và phần trong bào tương có hoạt tính tyrosine kinase [6].

+
Phần ngồi màng của EGFR có trọng lượng khoảng 100kDa, với hai
vùng cystein là nơi để gắn kết các phối tử của EGFR.
+
Phần xuyên màng tế bào có trọng lượng nhỏ 3kDa, tập trung tại vùng
phân cực phospholipid màng.
+
Phần trong tế bào có trọng lượng khoảng 60kDa là protein kinase với
đuôi tận cùng carboxyl nới xảy ra phản ứng tự phosphoryl hóa của EGFR.
12


Hình 1.4. Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR
EGFR tiếp nhận tín hiệu từ yếu tố tăng trường, truyền qua các con
đường JAK/STAT, P13K/Akt, Ras/raf/MEK/ERK… vào nhân tế bào, kích thích
tế bào biệt hóa, tăng sinh, sống sót tạo u, sinh mạch…[24].
Protein EGFR mang hoạt tính tyrosine kinase là khởi nguồn của con
đường tín hiệu tyrosine kinase trong tế bào. Hoạt tính tyrosine nội bào của
EGFR được hoạt hóa khi EGFR liên kết với các phối tử như EGF hoặc yếu tố
chuyển dạng (transforming gowth factor α, TGFα). Hai con đường tín hiệu
chính được kích hoạt bởi EGFR là RAS/RAF/MEK/ERK và PI3K/AKT,
ngồi ra cịn có Src tyrosine kinase PLCγ, PKC và STAT. Ngay sau khi được
hoạt hóa, vùng nội bào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa, khởi đầu một dịng
thác tín hiệu lan tỏa khắp tế bào gây kích hoạt: con đường PI3K/AKT (kích
thích sự tăng sinh mạch máu, di căn và ức chế chết theo chương trình), tín
hiệu RAS/RAT (kích thích phân bào và các con đường dẫn truyền tín hiệu
phiên mã)… Trong các tế bào khỏe mạnh, con đường tín hiệu nội bào trên

được kiểm soát một cách nhịp nhàng và chặt chẽ, đảm bảo sự phát triển bình
thường của tế bào. Trong các tế bào ung thư, hoạt tính tyrosine kinase của
EGFR bị rối loạn bởi các cơ chế phát sin hung thư, bao gồm đột biến EGFR,
tăng số lượng bản sao gen EGFR hoặc biểu hiện quá mức protein EGFR. Việc
hoạt hóa sai chức năng tyrosine kinase của EGFR làm tăng tỷ lệ phát sinh, tốc
độ phát triển, khả năng xâm lấn và di căn của các tế bào ung thư [6, 24].
13


1.2.2. Đột biến gen EGFR
Gen EGFR ở người nằm ở vị trí 7p12, gồm 30 exon, là một trong
những gen dễ bị đột biến nhất trong các loại ung thư. Đột biến gen là loại đột
biến xảy ra ở một hay nhiều cặp nucleotide dẫn đến biến đổi nhỏ trong cấu
trúc gen, có khả năng thay đổi chức năng protein do gen mã hóa [6].
Vị trí đột biến thường xảy ra nhất là exon 18-21 (đoạn mã hóa miền
tyrosine kinase của protein). Phân tử EGFR sinh ra trong trường hợp này có
miền tyrosine kinase bị biến đổi, có khả năng tự phosphoryl hóa để phát ra tín
hiệu nội bào, do đó các con đường tín hiệu phụ thuộc EGFR (chủ yếu là con
đường Ras/Raf/MEK/ERK) được kích hoạt liên tục mà khơng cần sự có mặt
của yếu tố tăng trưởng, làm tế bào phân chia mất kiểm soát gây nên ung thư.

Hình 1.5. Các dạng đột biến của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR)

(A) Đột biến vùng tyrosine kinase trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.
(B) Đột biến vùng ngoại bào trong u nguyên bào thần kinh đệm.
Trong ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi, u nguyên bào thần kinh
đệm, ung thư vú, buồng trứng, tuyến tiền liệt, … còn phát hiện các trường hợp
đột biến gen EGFR ở exon 2-7, tiêu biểu nhất là mất toàn bộ đoạn exon 2-7
(đột biến EGFRvIII). Dạng đột biến này làm vùng ngoại bào của thụ thể biến
đổi cấu trúc giống như khi gắn yếu tố tăng trưởng, làm dịng tín hiệu nội bào

ln được kích hoạt (chủ yếu theo con đường PI3K/AKT/mTOR), làm tế bào
sinh trưởng mất kiểm sốt dẫn đến ung thư [8].
Đột biến xóa, chủ yếu xảy ra xung quanh codon 746-750 ở exon 19, và
sự thay thế leucine bằng arginine ở codon 858 ở exon 21 (L858R) bao gồm
14


khoảng 90% các đột biến này. Những đột biến này phổ biến hơn ở người châu
Á, phụ nữ, người không hút thuốc và bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến,
những nhóm phù hợp với nhóm phụ lâm sàng nhạy cảm cao với gefitinib.
Nhiều nhà nghiên cứu đã báo cáo kết quả từ phân tích hồi cứu mối liên quan
giữa EGFR đột biến gen và sự nhạy cảm EGFR-TKI [29]
1.2.3. Điều trị UTPKTBN bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) phân
tử nhỏ
Ngày nay nhiều loại thuốc nhắm tới đích phân tử đã được phát hiện,
đặc biệt là các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏm các chất ức chế Tyrosine
Kinase (TKIs) của các thụ thể trên bề mặt tế bào nhằm phá vỡ đường truyền
tín hiệu nội bào.
Bằng việc giải trình tự gen, người ta đã xác định được rất nhiều đột
biến trên phân tử EGFR quyết định tính đáp ứng với các thuốc ức chế Tyrosin
kinase Các đột biến nhạy cảm TKIs phổ biến bao gồm đột biến LREA (exon
19) và L858R (exon 21), một nghiên cứu thực hiện tại Trung tâm nghiên cứu
Gen & Protein- Trường Đại học Y Hà Nội ghi nhận có đến 51,9% bệnh nhân
có dạng đột biến LREA và 40% bệnh nhân có dạng đột biến L858R [10]. Các
trường hợp đột biến EGFR nhạy cảm thuốc ức chế Tyrosine kinase sẽ được
điều trị với các thuốc này. Một số thuốc TKIs hiện được sử dụng là erlotinib,
gefitinib và afatinib. Các nghiên cứu cho thấy các TKIs làm tăng tỷ lệ đáp ứng
và kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển và cải thiện chất lượng cuộc
sống hơn so với hóa trị liệu đơn thuần [6].
Erlotinib là một chất ức chế tyrosine kinase dùng đường uống, liều

150mg hàng ngày là một tiêu chuẩn được chấp thuận điều trị cho bệnh nhân
UTPKTBN [39]. Vai trò của Erlotinib được chứng minh trong các nghiên cứu
thử nghiệm lâm sàng về điều trị bước 1, điều trị bước 2,3 sau thất bại với hóa
chất và điều trị duy trì sau khi điều trị hóa chất ổn định đối với UTPKTBN có
đột biến EGFR [6, 40]. Gefitinib cũng được chấp thuận cho việc điều trị bước
1, 2 ở những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển hoặc di căn có kết quả
xét nghiệm gen EGFR dương tính. Nhóm thuốc TKIs thế hệ thứ 3 như
Osimertinib có hiệu quả đối với bệnh nhân tiến triển sau điều trị TKI thế hệ I,

15


II hoặc được lựa chọn điều trị ngay từ bước 1 khi có đột biến gen EGFR (+)
[6, 40].
Nghiên cứu của Benjamin so sánh hiệu quả điều trị thuốc TKIs gefitinib,
erlotinib và afatinib với hóa trị liệu điều trị bước đầu cho bệnh nhân UTPKTBN
đột biến EGFR dương tính cho kết quả tốt hơn về tỷ lệ sống không tiến triển, tỷ
lệ đáp ứng tổng thể và tỷ lệ kiểm sốt bệnh tốt hơn so với hóa trị liệu. Sự khác
biệt khơng có ý nghĩa thống kê giữa gefitinib, erlotinib và afatinib [25]

1.2.4. Tình trạng đề kháng EGFR-TKIs và nguyên nhân
Mặc dù nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân UTPKTBN có đột biến
gen EGFR làm tăng tính nhạy cảm với các thuốc TKIs và có tỷ lệ đáp ứng rất
tốt với EGFR-TKIs, tỷ lệ đáp ứng thuốc là 60-80% so với nhóm bệnh nhân
khơng được được sàng lọc bằng xét nghiệm gen (10-20%) [32]. Tuy nhiên các
nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sau khoảng 12-24 tháng điều trị, bệnh bắt đầu có
dấu hiệu tiến triển trở lại ở hầu hết các bệnh nhân có đáp ứng tốt ban đầu.
Thuốc TKIs trở nên hoàn toàn mất tác dụng với bệnh nhân mang khối u đã
kháng lại các EGFR-TKIs [35]. Hiện nay, nhiều nguyên nhân gây kháng lại
các thuốc ức chế tyrosine kinase đã được phát hiện (Hình 1.6) [54].

Hình 1.6. Các nguyên nhân gây kháng thuốc Tyrosine kinase
16