Nghiên cứu sự biến đổi của chỉ số AST, ALT ở các bệnh nhân sốt xuất huyết dengue điều trị tại bệnh viện e năm 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

DƯƠNG THỊ HƯỜNG

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI
CỦA CHỈ SỐ AST, ALT Ở CÁC BỆNH NHÂN
SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE ĐIỀU TRỊ TẠI
BỆNH VIỆN E NĂM 2019

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

Hà Nội- 2021


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

Người thực hiện: DƯƠNG THỊ HƯỜNG

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI
CỦA CHỈ SỐ AST, ALT Ở CÁC BỆNH NHÂN
SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE ĐIỀU TRỊ TẠI
BỆNH VIỆN E NĂM 2019

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

KHÓA QH.2015.Y
NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: TS.BS. BÙI THỊ THU HOÀI
NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: ThS.BS. VŨ VÂN NGA

Hà Nội -2021


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Bùi
Thị Thu Hoài và ThS. BS. Vũ Vân Nga đã tận tình hướng dẫn, cho em những nhận xét
quý báu và chỉnh sửa những sai sót trong q trình thực hiện đề tài cũng như trong việc
hồn thành khóa luận này.
Em cũng xin trân trọng cảm ơn lãnh đạo khoa Bệnh nhiệt đới- bệnh viện E cùng
toàn thể các cán bộ, viên chức trong khoa đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình
thu thập số liệu.
Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo Trường, các thầy cô
trong trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội và đặc biệt là các thầy cô
trong Bộ môn Y Dược học Cơ sở đã dìu dắt, giúp đỡ và dạy em những bài học quý giá
trong suốt sáu năm học vừa qua.
Cuối cùng em cũng xin cảm ơn gia đình, bạn bè - những người đã luôn ở bên
động viên và giúp đỡ em trong q trình hồn thành khóa luận.
Do thời gian và trình độ cịn hạn chế, khóa luận khơng thể tránh khỏi những
thiếu sót. Kính mong các thầy cơ và các y bác sĩ chỉ bảo và đóng góp ý kiến để khóa
luận hồn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2021
Sinh Viên

Dương Thị Hường


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AST

Alanine aminotransferase

ALT

Aspartate aminotransferase

BYT

BộYTế

BMI

Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

DENV

Virus Dengue

DHCB

Dấu hiệu cảnh báo

HCT

Hematocrit

HGB

Hemoglobin

NS-1

Non-structural protein 1

SXHD

Sốt xuất huyết Dengue

WHO

Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1. 1: Những quốc gia và vùng lãnh thổ trong vùng nguy cơ của SXHD năm 2013
theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới............................................................................3
Hình 1. 2: Số ca nhiễm SXHD được báo cáo với WHO................................................4
Hình 1. 3: Số ca nhiễm sốt xuất huyết được báo cáo và ước lượng số ca SXHD có triệu
chứng thực sự xảy ra ở Việt Nam..................................................................................5
Hình 1. 4: Hình vẽ muỗi Aedes aegypti.........................................................................7
Hình 1. 5: Virus Dengue truyền một cách tự nhiên bởi muỗi Aedes giữa con người
hoặc khỉ. Đơi khi có thể truyền dọc...............................................................................8
Hình 1. 6: Diễn biến của bệnh sốt xuất huyết dengue.................................................. 12
Hình 1. 7: Cơ chế tổn thương gan trong nhiễm virus Dengue...................................... 16
Hình 1. 8: Thời gian xuất hiện và tồn tại các dấu ấn sinh học của sốt xuất huyết ở bệnh
nhân bị nhiễm trùng tiên phát và thứ phát.................................................................... 19

Bảng 1. 1: Phân độ sốt xuất huyết ................................................................................
Bảng 3. 1. Đặc điểm chung của hai nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu ..................
Bảng 3. 2. Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu .......................
Bảng 3. 3. Đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu. ................
Bảng 3. 4. Đặc điểm giá trị AST, ALT ở bệnh nhân SXHD ........................................
Bảng 3. 5.

Chỉ số Deritis ở bệnh n

Bảng 3. 6.

Một số đặc điểm về ch

Bảng 3. 7.

Một số đặc điểm về ch

Bảng 3. 8.

Mức độ giảm tiểu cầu

Biểu đồ 3. 1.
Biểu đồ 3.

Tỉ l
2.

So

Biểu đồ 3.

3.

So

Biểu đồ 3.

4. So sánh mơ hình tă

Biểu đồ 3.

5.

Số


MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH ẢNH
DANH MỤC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................
Chương 1 TỔNG QUAN ................................................................................................
1.1.

Dịch tễ học sốt xuất huyết Dengue ....................................

1.1.1. Tình hình sốt xuất huyết Dengue .......................................................................

1.1.2.

Virus Dengue ...................................................................

1.1.3.

Vector truyền bệnh ..........................................................

1.1.4.

Vật chủ ............................................................................

1.1.5. Sự lây truyền của virus Dengue. ........................................................................
1.1.6. Vaccine và các biện pháp phòng ngừa ..............................................................
1.2.

Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết dengue .....................

1.3.

Diễn biến lâm sàng bệnh sốt xuất huyết dengue ..............

1.3.1.

Giai đoạn sốt ...................................................................

1.3.2. Giai đoạn nguy hiểm........................................................................................
1.3.3. Giai đoạn hồi phục ...........................................................................................
1.4.

Thay đổi chức năng gan ở bệnh nhân SXHD ..................

1.4.1. Sự biến đổi chỉ số chức năng gan ....................................................................
1.4.2. Ảnh hưởng của thay đổi chức năng gan trên lâm sàng ...................................
1.5.

Chẩn đoán và điều trị SXHD ............................................

1.5.1. Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue ...................................................................
1.5.2. Điều trị sốt xuất huyết Dengue ........................................................................
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................
2.1.

Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu....................................


2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................................... 24
2.3. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu................................................................ 26
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu..................................................................................... 26
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................................................... 27
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu............................................ 27
3.1.1.

Tỉ lệ giữa hai nhóm có DHCB và khơng có DHCB........................................ 27

3.1.2. Một số đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu..............................28
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu............................... 29
3.1.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu.............30
3.2. Đặc điểm chỉ số AST, ALT và một số yếu tố liên quan......................................... 32
3.2.1. Đặc điểm chỉ số AST, ALT................................................................................. 32

3.2.2. Mức độ tăng AST, ALT ở các đối tượng nghiên cứu.......................................... 33
3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT.................................................... 36
Chương 4 BÀN LUẬN................................................................................................ 39
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu.........................................39
4.2. Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của các đối tượng tham gia
nghiên cứu................................................................................................................... 40
4.3. Đặc điểm chỉ số AST, ALT của các đối tượng tham gia nghiên cứu..................42
4.4. Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT ở bệnh nhân SXHD....................43
KẾT LUẬN................................................................................................................. 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu
Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân


ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh truyền nhiễm cấp tính do virus Dengue
gây ra, vector truyền bệnh là muỗi, hay gặp nhất là Aedes Agegypti. Trên thế giới có
khoảng 3,6 tỷ người đang sống trong vùng có SXHD lưu hành, và hằng năm có tới 50
triệu đến 200 triệu ca nhiễm mới trong đó có 500.000 ca có biểu hiện bệnh nặng và
200.000 ca tử vong liên quan đến SXHD [38]. Trong vòng 50 năm qua, tỉ lệ mắc
SXHD đã tăng gấp 30 lần [38]. Việt Nam là một trong những quốc gia có tỉ lệ mắc
SXHD cao nhất trong khu vực Đông Nam Á [3]. Theo WHO, tính đến tháng 2 năm
2021 nước ta đã có tổng số 13.892 trường hợp mắc SXHD, trong đó có 3 trường hợp tử
vong. So với cùng kỳ năm 2020 (17,443 trường hợp mắc, trong đó có ba trường hợp tử
vong), tuy số ca mắc đã giảm song dịch bệnh vẫn diễn biến rất phức tạp [44].
SXHD có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng từ khơng có triệu chứng cho tới những
trường hợp có biểu hiện sốc, suy đa tạng và tử vong nếu không được đánh giá đúng và
điều trị kịp thời. Cơ chế bệnh sinh của SXHD rất phức tạp, liên quan đến nhiều yếu tố
bao gồm virus và đáp ứng của vật chủ, ảnh hưởng tới nhiều loại tế bào khác nhau như

các tế bào đơn nhân, bạch cầu đa nhân, tiểu cầu, các tế bào kuffer ở gan lách, tế bào nội
mạc mao mạch, … [36].Bệnh gây nên nhiều rối loạn quan trọng nhất là q trình thốt
huyết tương và rối loạn đơng máu, SXHD cũng ảnh hưởng tới chức năng nhiều cơ
quan trong cơ thể như gan, thận, tim, hệ thần kinh trung ương,v.v... [24, 26, 34, 39, 52].
Có nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng gan cũng bị nhiễm virus Dengue, các trường
hợp tăng men gan do sốt xuất huyết hay tổn thương gan cấp đều đã được mô tả, các
nghiên cứu đã cho thấy virus Dengue trong tế bào gan, tế bào kuffer, tế bào nội mạc và
các phức hợp miễn dịch, cùng với đó là q trình hoại tử, chết theo chương trình của
các tế bào gan. Các con đường khác nhau tham gia vào quá trình này bao gồm tế bào
virus, rối loạn chức năng ty thể do thiếu oxy, đáp ứng miễn dịch, gia tăng các chất oxy
hóa [36, 39]. Ảnh hưởng tới chức năng gan có thể được đặc trưng bởi các biểu hiện
lâm sàng của tổn thương gan cấp tính như đau vùng hạ vị bên phải, gan to, vàng da,....
Các biểu hiện này thường hiếm gặp trên lâm sàng ở những bệnh nhân trong nhóm
SXHD và SXHD có dấu hiệu cảnh báo (DHCB). Các thay đổi về chức năng gan

1


có thể biểu hiện sớm hơn thơng các xét nghiệm cận lâm sàng như các enzyme
Aspartate Aminotransferase (AST), Alanin Aminotransferase (ALT), prothrombin,...
Trên thế giới có những nghiên cứu chỉ ra sự thay đổi của AST, ALT và mối liên quan
với mức độ xuất huyết, mức độ nặng của bệnh [12, 22]. Tác động lên gan thường
khơng có triệu chứng nhưng có thể khơng điển hình và có mức độ nghiêm trọng khác
nhau. Từ nồng độ transaminase tăng khơng có triệu chứng đến suy gan tối cấp, các biểu
hiện khác nhau là một thách thức lớn đối với các bác sĩ điều trị bệnh này[47].
Vì vậy chúng tơi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu sự biến đổi chỉ số AST, ALT ở
các bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue điều trị tại bệnh viện E năm 2019 “ với hai
mục tiêu:
•

Mục tiêu 1: Mô tả một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhân sốt xuất huyết Dengue và mối liên quan tới mức độ biểu hiện bệnh.

•

Mục tiêu 2: Mơ tả đặc điểm chỉ số AST, ALT ở bệnh nhân sốt xuất huyết
Dengue, mối liên quan tới triệu chứng lâm sàng và mức độ biểu hiện bệnh.

2


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học sốt xuất huyết Dengue
1.1.1. Tình hình sốt xuất huyết Dengue
1.1.1.1. Trên thế giới
Sốt xuất huyết Dengue là bệnh do muỗi truyền. Vector truyền bệnh là muỗi
Aedes Aegypti và Aedes Albopictus [41]. Khí hậu thuận lợi cùng với q trình đơ thị
hóa mạnh mẽ trong những thế kỉ 18, 19 và đầu thế kỉ 20 đã tạo điều kiện phát triển cho
muỗi và là nguyên nhân bùng nổ những vụ dịch lớn trong khoảng thời gian này[27].
Theo báo cáo của WHO có khoảng 3,6 tỉ người đang sống trong vùng có SXHD
lưu hành, và hằng năm có tới 50 triệu đến 200 triệu ca nhiễm SXHD trong đó có
500.000 ca có biểu hiện SXHD huyết nặng và 200.000 ca tử vong liên quan đến
SXHD, SXHD là bệnh do muỗi truyền chiếm tỉ lệ cao thứ 2 sau sốt rét [38].

Hình 1. 1: Những quốc gia và vùng lãnh thổ trong vùng nguy cơ của SXHD năm
2013 theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới [42]

3
Trong những thập kỉ gần đây, số ca nhiễm SXHD vẫn gia tăng nhanh chóng,

phần lớn là những trường hợp khơng có triệu chứng hoặc tự điều trị. Số ca nhiễm
SXHD tăng gấp 6 lần từ < 0,5 triệu trong năm 2010 lên đến 3,34 triệu trong năm 2016
và đây chỉ là con số báo cáo từ 3 khu vực của WHO là
Bình Dương và Mỹ [13].

Số ca nhiễm

Số ca nhiễm

Năm
Hình 1. 2: Số ca nhiễm SXHD được báo cáo với WHO [40]
1.1.1.2.

Tại Việt Nam

Trên tồn thế giới có 2,5 tỉ người sống trong khu vực có nguy cơ mắc SXHD
trong đó 1,3 tỉ người thuộc về các quốc gia Đông Nam Á, Việt Nam là một trong
những quốc gia có tỉ lệ mắc cao trong khu vực [3]. Theo báo cáo của WHO, tính đến
tuần 50 của năm 2019, đã có tổng số 320.702 trường hợp mắc với 54 trường hợp tử
vong, tăng gấp 2,5 lần so với cùng kỳ năm 2018 [43]. Mặc dù thông tin về dịch bệnh
và số trường hợp mắc bệnh được báo cáo với bộ Y Tế, tuy nhiên vẫn có một số lượng
lớn

4


Những ca có tri ệu chứng (nghìn)

Số ca được báo cáo (nghìn)

các ca nhiễm khơng đến bệnh viện, tự điều trị, hoặc điều trị ở các cơ sở tư nhân, nên
con số thực sự có thể lớn hơn rất nhiều [28].

Hình 1. 3: Số ca nhiễm sốt xuất huyết được báo cáo và ước lượng số
ca SXHD có triệu chứng thực sự x ảy ra ở Việt Nam [28]

5


Tại Việt Nam, dịch bệnh có xu hướng xảy ra vào mùa mưa từ tháng 6 đến tháng
10 và tập trung ở khu vực miền Nam. SXHD chủ yếu xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi, và

khác nhau giữa các vùng miền: ở miền Nam, 2/3 số trường hợp là trẻ em dưới 15 tuổi
trong khi đó ở miền Bắc và miền Trung gặp đa số ở người lớn [3].
Năm 2011, Việt Nam báo cáo có 69.680 ca nhiễm SXHD (61 người tử vong),
trong tổng số 647 trường hợp chẩn đoán bằng phương pháp huyết thanh học cho thấy
kiểu huyết thanh chiếm ưu thế là DEN-1 (284 [42%] DEN-1, 217 [32%] DEN-2, 118
[18%] DEN-4 và 55 [8%] DEN-3) [13]. Nghiên cứu trên các bệnh nhân mắc SXHD tại
huyện Ba Tri, tỉnh Bến Tre trong giai đoạn 2004-2014 thấy DEN-1 chiếm ưu thế trong
những năm 2006,2007, 2009, 2014; DEN-2 chiếm ưu thế vào năm 2004, 2011; DEN-3
vào năm 2010 và DEN-4 là 2012 [6]. Như vậy có thể thấy ở Việt Nam lưu hành cả 4
loại type huyết thanh của virus Dengue, và tỉ lệ từng loại rất thay đổi theo từng giai
đoạn cũng như giữa các vùng lãnh thổ khác nhau.
Ước tính rằng trong năm 2016, chi phí trung bình cho mỗi bệnh nhân mắc
SXHD là 115 đến 287 USD, tổng chi phí hàng năm là 94,87 triệu USD [28]. Năm
2011, chính phủ đã chi 5,57 triệu đơ la Mỹ cho việc kiểm sốt vector, trong đó có 1,08
triệu đô la Mỹ cho giám sát và 0,58 triệu đô la Mỹ cho công tác truyền thông giáo dục
[28]. Với tình hình dịch diễn ra phức tạp và có xu hướng ngày càng tăng hiện nay, đã

đặt ra một áp lực rất lớn cho cả nền kinh tế và chăm sóc sức khỏe, địi hỏi phải có biện
pháp can thiệp hiệu quả.
1.1.2. Virus Dengue
Bệnh SXHD do muỗi truyền, tác nhân gây bệnh là virus Dengue, một thành viên
của nhóm Flavivirus, thuộc họ Flaviviridae. Virus Dengue hình cầu, đường kính 3550nm, chứa một sợi ARN. Bộ gen của virus có chiều dài 11.644 nucleotides, mã hóa
cho 3 protein cấu trúc bao gồm protein C (lõi capsid), protein M (protein màng),
protein E (protein vỏ bọc) và 7 protein phi cấu trúc (non- structural protein – NS) bao
gồm NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B và NS5. Các protein cấu trúc là thành
phần của hạt virus trưởng thành, các protein phi cấu trúc chỉ biểu hiện trong tế bào bị
nhiễm và khơng được đóng gói để tạo thành hạt trưởng thành và chúng tham gia vào
quá trình nhân lên của virus[17]. Dựa vào sự khác nhau về kháng nguyên và tính chất

6


sinh học, người ta chia DENV thành 4 type huyết thanh bao gồm DEN-1, DEN-2,
DEN-3, DEN-4 [50].
1.1.3. Vector truyền bệnh

Hình 1. 4: Hình vẽ muỗi Aedes aegypti [51]
DENV lây truyền qua vật chủ trung gian là muỗi Aedes, đây cũng là loài muỗi
truyền bệnh Zika và Chikungunya. Hai loài hay gặp và đóng vai trị quan trọng nhất là
Aedes agegypti (Ae. Aegypti) và Aedes alpopictus (Ae. Alpopictus) [14]
Muỗi cái đẻ trứng trong các dụng cụ chứa nước nhân tạo sạch như chum vại,
lon, hộp, ... vì vậy số lượng muỗi thường đạt cực đại trong mùa mưa. Ae. Aegypti thích
nghi cao với lối sống môi trường đô thị, phát triển rất gần con người và thường hoạt
động hút máu vào ban ngày (sáng sớm và chiều tối). Trong một bữa ăn của mình, nó
thường hút máu từ nhiều vật chủ khác nhau, vì vậy khả năng lây nhiễm của nó cũng
cao hơn và gây thành dịch ở những thành phố lớn[17]. Ngược lại, Ae. Alpopictus

thường sinh sống ở những nơi hoang dại và chỉ xâm chiếm một phần vào các khu vực
ngoại vi của thành phố, vật chủ của nó bao gồm cả người và động vật, và trong một
bữa ăn, vật chủ của nó chỉ có một, vì vậy khả năng truyền bệnh của nó là thấp hơn so
với Ae. Aegypti [14].

7


1.1.4. Vật chủ
Ổ chứa virus là động vật linh trưởng và người bệnh. Khi nhiễm bất kì một trong

4 type huyết thanh nào sẽ có miễn dịch suốt đời với kiểu huyết thanh đó. Có sự miễn
dịch chéo giữa các type huyết thanh của Dengue, và sự miễn dịch này chỉ tồn tại 2 đến
3 tháng sau lần nhiễm trùng nguyên phát, là một trong những yếu tố làm tăng mức độ
nặng của bệnh. Mức độ nghiêm trọng của bệnh không chỉ phụ thuộc vào hệ miễn dịch
của mỗi người mà còn liên quan đến các yếu tố như nhiễm trùng thứ cấp, tuổi, dân tộc,
bệnh lý kèm theo, ...[14] [41]
1.1.5. Sự lây truyền của virus Dengue.
Khi muỗi cái hút máu người bị bệnh, DENV sẽ theo máu truyền sang muỗi.
Ngay sau khi hút máu người nhiễm bệnh, muỗi cái đã có khả năng truyền bệnh cho
người lành khác. Virus nhân lên trong tuyến nước bọt của muỗi trong khoảng 8 đến 12
ngày và muỗi vẫn bị nhiễm bệnh cho đến hết đời, có nghĩa là muỗi vẫn có khả năng
truyền bệnh trong hết vịng đời của nó (5-6 tháng). Virus cũng có mặt trong cơ quan
sinh dục của muỗi và xâm nhập vào trong trứng đã phát triển tại thời điểm sinh sản vì
vậy muỗi cái có thể truyền bệnh cho thế hệ sau.[14]

Hình 1. 5: Virus Dengue truyền một cách tự nhiên bởi muỗi Aedes
giữa con người hoặc khỉ. Đơi khi có thể truyền dọc [21].

8

1.1.6. Vaccine và các biện pháp phòng ngừa
Việc phòng ngừa đặc hiệu các bệnh truyền nhiễm bằng vaccine luôn là một biện
pháp bảo vệ hữu hiệu. Để có hiệu quả bảo vệ, vaccine dengue phải có khả năng chống
lại cả 4 type huyết thanh của virus và khơng có khuynh hướng tăng cường phụ thuộc
kháng thể. Trong gần 80 năm qua đã có rất nhiều những nghiên cứu về vaccine Dengue
và có tới 25 vaccine đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng tuy nhiên còn
rất nhiều hạn chế và làm tăng nguy cơ nhập viện vì SXHD nặng [17, 46]. Vì vậy sự cần
thiết của việc phát triển vaccine mới hiệu quả và an toàn hơn là vơ cùng cần thiết.
Do chưa có vaccine cũng như chưa có thuốc điều trị đặc hiệu và hiệu quả nên
việc phịng bệnh giữ một vai trị quan trọng và khơng kém phần hiệu quả. Các biện
pháp can thiệp vào môi trường như quản lý tốt nguồn nước, loại trừ nơi sinh sản của
muỗi. Các biện pháp bảo vệ cá nhân cũng nên được chú trọng như mặc quần áo dài để
phòng muỗi đốt, ngủ màn đặc biệt là vào ban ngày, sử dụng các thuốc xịt muỗi, các
phương pháp thiên nhiên để đuổi muỗi như sử dụng tinh dầu, lá xả, hương muỗi,….
Các biện pháp sinh học dựa trên chu kì sinh sản của muỗi, các mối quan hệ trong tự
nhiên như con mồi, thiên địch, … cũng được áp dụng để làm giảm số lượng quần thể
muỗi. Tuy hiệu quả nhưng các biện pháp sinh học vẫn còn gặp rất nhiều khó khăn và
áp dụng rất hạn chế. Việc sử dụng hóa chất diệt muỗi một cách đồng bộ ở các khu dân
cư, trường học, bệnh viện, công ty,…trong những mùa cao điểm của muỗi là một biện
pháp hiệu quả, đơn giản và đang được áp dụng rộng rãi hiện nay. [14]
1.2.

Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết dengue

Cơ chế bệnh sinh của SXHD đến nay vẫn chưa thực sự sáng tỏ, có rất nhiều
nghiên cứu, giả thuyết được đặt ra về cơ chế của bệnh, Tuy nhiên đều có điểm chung là
liên quan đến động lực của virus và đáp ứng của cơ thể. Kết quả là dẫn tới hai rối loạn
cơ bản trong SXHD là thoát huyết tương và rối loạn q trình đơng máu, từ đó dẫn tới

những biểu hiện lâm sàng của bệnh và trên xét nghiệm [25].
Các sản phẩm của quá trình miễn dịch như cytokin, các chất trung gian hóa học
bao gồm TNF, IL-2, IL-6, IFN-g, … dẫn tới giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch
gây thốt huyết tương mà chủ yếu là albumin vào khoảng gian bào. Khi quá trình này
diễn ra quá mức sẽ dẫn đến giảm protein huyết thanh và cơ đặc máu, gây giảm khối
lượng tuần hồn và nặng hơn là dẫn tới sốc, là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong

9


SXHD. Rối loạn đông máu là hậu quả của 3 quá trình bao gồm: giảm tiểu cầu, biến đổi
thành mạch và rối loạn yếu tố đông máu gây ra các hình thái xuất huyết trên lâm sàng.
Hai quá trình rối loạn này tạo thành một vịng xoắn bệnh lý, tình trạng thốt huyết
tương làm q trình rối loạn đơng máu nặng hơn và ngược lại. [1]
Một số giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của SXHD
Độc lực của virus: DENV có 4 type huyết thanh khác nhau bao gồm DENV 1,
DENV2, DENV 3, DENV 4, sở dĩ có sự phân chia như vậy là dựa vào sự khác nhau
trong cấu trúc nucleotid, sự khác biệt về kiểu gen dẫn đến những khác nhau về động
lực, như khả năng nhân lên trong tế bào đích hay khả năng phân hủy tế bào,…. Điều
này có thể giải thích cho ngun nhân những vụ dịch gây ra do DENV 1, DENV 2
thường có mức độ nghiêm trọng hơn các type huyết thanh còn lại [16].
Sự đáp ứng của các tế bào miễn dịch và tế bào nội mô mao mạch, các mô cơ
quan trong cơ thể: Khi bị muỗi đốt, DENV sẽ theo đó xâm nhập vào cơ thể người
bệnh. Đích đến đầu tiên của virus là các tế bào đuôi gai (tế bào langerhan) ở lớp biểu bì
và hạ bì. Các tế bào này tiếp đó sẽ theo hệ thống mạch máu và hệ bạch huyết đến lây
nhiễm cho các tế bào khỏe mạnh khác như các tế bào đơn nhân, đại thực bào, bao gồm
cả các tế bào máu ở tủy xương, và các tế bào kupffer của gan, lách, …. làm quá trình
nhiễm virus được lan rộng. Người ta nhận thấy có sự hoại tử tế bào gan, hay quá trình
chết theo chương trình của các tế bào gan bị nhiễm virus. DENV ức chế tủy xương và
hậu quả là làm giảm số lượng tiểu cầu, bạch cầu. Những nghiên cứu đã chỉ ra DENV

có thể sao chép tích cực trong các tế bào nội mô mao mạch và hậu quả là gây tổn hại
chức năng, từ đó làm tăng tính thấm mao mạch. Người ta nhận thấy rằng NS1 của
DENV có ái lực cao với các tế bào nội mô của các mao mạch ở gan và phổi, điều này
có thể giải thích q trình thốt huyết tương hay xảy ra tại đây và hậu quả là gây tràn
dịch màng phổi và tràn dịch màng bụng ở bệnh SXHD.[36]
Hoạt hóa hệ thống bổ thể: Hệ thống bổ thể là một thành phần quan trọng của hệ
thống miễn dịch, cung cấp hàng rào đầu tiên cho cơ thể. Phức hợp kháng nguyênkháng thể NS1 hoạt hóa hệ thống bổ thể. Các sản phẩm của quá trình này bao gồm
C3a, C5a, cytokine được cho là một trong những nguyên nhân làm tăng tính thấm
thành mạch. Nồng độ các sản phẩm của q trình hoạt hóa bổ thể tăng cao trong giai
đoạn trước sốc và giảm nhanh chóng trong những trường hợp có sốc [36].

10


Phản ứng của các tế bào T: Trong SXHD, các tế bào T được cho là đã phản ứng
quá mức, dẫn tới việc sản xuất một lượng rất lớn các cytokine như interleukin(IL- 2),
yếu tố hoại tử khối u (TNFα), dẫn tới tăng tính thấm thành mạch, gây thốt huyết tương
[36].
Tự miễn dịch thoáng qua: Người ta cho rằng kháng thể NS1 tạo ra do quá trình
nhiễm DENV đã phản ứng chéo với một số tự kháng nguyên bao gồm các tế bào nội
mạc, protein đông máu, tế bào gan, tiểu cầu. Các kháng nguyên NS1 kết hợp với các
globulin (IgM, IgG) trên bề mặt tiểu cầu có thể là ngun nhân giảm số lượng tiểu cầu
thơng qua hoạt hóa hệ thống bổ thể hay đại thực bào. Nồng độ các kháng thể này được
cho là đạt đến mức bệnh lý trong nhiễm DENV thứ phát [36].
Các chất trung gian hóa học: Nhiễm DENV khiến cho các tế bào miễn dịch sản
xuất một lượng lớn các chất trung gian hóa học, cytokine như IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6,
IL-7, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, TGF-1β, TNF-α, IFN -γ, yếu tố tăng trưởng nội mơ
mạch máu (VEGF), chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1 (PAI-1),… Chúng tác dụng
đơn độc hay hợp đồng gây tăng tính thấm thành mạch, thốt huyết tương [36].
Tăng cường phụ thuộc kháng thể (Antibody-Dependent Enhancement): Người ta

thấy rằng DENV phát triển tốt hơn trong bạch cầu đa nhân trung tính được phân lập từ
người/khỉ đã từng mắc sốt xuất huyết trước đó. Khi virus xâm nhập vào cơ thể, virus sẽ
phản ứng chéo với kháng thể có từ trước đó, tạo điều kiện cho sự lây lan và nhân lên
trong các tế bào miễn dịch. Vì vậy tăng nguy cơ mắc SXHD nặng trong lần nhiễm
DENV thứ phát [36].
Đặc điểm riêng của từng vật chủ: có sự khác biệt trong biểu hiện lâm sàng và
cận lâm sàng của từng cá nhân đối với nhiễm DENV. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng
yếu tố di truyền liên quan đến HLA, tính đa hình trong yếu tố hoại tử khối u (TNF-α),
thụ thể Fcγ, … có liên quan đến sự nhạy cảm đối với nhiễm virus. Các yếu tố khác bao
gồm tuổi, cân nặng, các bệnh kèm theo cũng ảnh hưởng đến biểu hiện bệnh [36].
1.3.

Diễn biến lâm sàng bệnh sốt xuất huyết dengue

Bệnh SXHD có biểu hiện lâm sàng đa dạng từ khơng có triệu chứng đến triệu
chứng lâm sàng nặng nề và có thể dẫn tới tử vong nếu khơng điều trị đúng cách. Sau
khoảng thời gian ủ bệnh từ 3- 15 ngày không triệu chứng, bệnh diễn biến đột ngột với
3 giai đoạn: Giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn hồi phục [37].

11


Hình 1. 6: Diễn biến của bệnh sốt xuất huyết dengue [41]
1.3.1. Giai đoạn sốt
1.3.1.1. Lâm sàng [2] [41]
Giai đoạn này với đặc trưng là sốt cao liên tục khởi phát đột ngột và thường kéo
dài từ 2 đến 7 ngày với các triệu chứng kèm theo:
•

Sốt cao đột ngột, liên tục

•

Nhức đầu, chán ăn, buồn nơn

•

Da xung huyết

•

Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt.

•

Nghiệm pháp dây thắt dương tính.

Thường có chấm xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng và chảy máu
mũi.[2, 41]
•

12


Bên cạnh đó ta có thể bắt gặp gan to và mềm, sau vài ngày bị sốt, chảy máu âm
đạo ở phụ nữ sau đẻ, … Giai đoạn này khó phân biệt giữa SXHD và sốt do nguyên
nhân virus khác vì vậy nghiệm pháp dây thắt giúp ta nghĩ đến SXHD. Ngồi ra cũng
khó phân biệt giữa các ca SXHD nặng và khơng nặng, vì vậy theo dõi các dấu hiệu
cảnh báo là vơ cùng quan trọng. [2, 41]
1.3.1.2.

•

Cận lâm sàng

Giai đoạn này ít có thay đổi trên cận lâm sàng:

Hematocrit (Hct) bình thường.
Tiểu cầu bình thường hoặc giảm dần (nhưng còn trên 100.000 tế bào/
Số lượng bạch cầu thường giảm.[2]
1.3.2. Giai đoạn nguy hiểm
•
•
•

3

).

Hầu hết bệnh nhân hồi phục sau giai đoạn sốt mà không bước vào giai đoạn
nguy hiểm của bệnh. Giai đoạn này thường xảy ra vào ngày thứ 3 - 7 của bệnh và kéo
dài 24- 48 giờ. Giai đoạn này thân nhiệt giảm xuống còn 37,5- 38 độ C với các biểu
hiện sớm của hiện tượng tăng tính thấm thành mạch, thốt huyết tương. Trường hợp
nặng dẫn tới sốc và đi kèm trước đó là các dấu hiệu cảnh báo.[37]
1.3.2.1.

Lâm sàng

•

Người bệnh cịn sốt hay đã giảm sốt.

•

Có thể có các biểu hiện sau:
Đau bụng nhiều và liên tục, nhất là ở vùng gan.
Vật vã, li bì, lừ đừ.
Gan to > 2cm dưới bờ sườn, có thể đau.
Nơn.
Tràn dịch màng phổi, màng bụng, phù nề mi mắt.

▪
▪

Trường hợp có sốc: vật vã, bứt rứt, ly bì, đầu chi lạnh, mạnh nhanh nhỏ khó bắt,
huyết áp tụt kẹt có thể khơng đo được, nổi vân tím, tiểu ít, …
Biểu hiện xuất huyết:
Xuất huyết dưới da: chấm hay nốt xuất huyết tập chung nhiều ở mặt trước hai
cẳng chân, mặt trong cánh tay, bụng, đùi, …
Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng, chảy máu âm đạo,
nơn máu, đi ngồi phân đen, …

13


▪
-

Nguy cơ xuất huyết tăng ở người đang sử dụng chống đông, các thuốc NSAIDS,
viêm gan mạn… và thường liên quan tới tình trạng sốc, giảm tiểu cầu.
Suy tạng: Một số trường hợp có thể có biểu hiện suy tạng như tổn thương gan

nặng/ suy gan, thận, tim, phổi, não. Biểu hiện này có thể gặp ở người có hoặc
khơng có sốc:
▪

Tổn thương gan nặng, suy gan cấp, tăng men gan AST, ALT ≥

1000U/L
▪
▪
▪

1.3.2.2.

Tổn thương/ suy thận cấp
Rối loạn tri giác (SXHD thể não)
Viêm cơ tim, suy tim, …[2, 41]

Cận lâm sàng

Giai đoạn này giảm bạch cầu vẫn tiếp tục tiến triển, sau đó là giảm nhanh số
lượng tiểu cầu, và thường xuất hiện trước hiện tượng thoát huyết tương. Mức độ thoát
huyết tương là khác nhau, và mức độ tăng Hct phản ánh mức độ nghiêm trọng của hiện
tượng thốt huyết tương. Vì vậy cần phải theo dõi chặt chẽ chỉ số Hct để điều chỉnh
khối lượng dịch truyền.
•

•
•

Hct tăng > 20% so với giá trị ban đầu của người bệnh hay so với dân số cùng

nhóm tuổi. Tuy nhiên trong trường hợp sốc kéo dài, gây suy đa tạng, nhiễm toan
chuyển hóa, đơng máu rải rác trong lịng mạch gây xuất huyết nghiêm trọng làm
cho Hct giảm.
3

Số lượng tiểu cầu giảm < 100.000 tế bào/ . Bình thường tiểu cầu giảm đến 50.000- 100.000 tế bào/ /

3

sẽ có hiện tượng thoát huyết tương.

Số lượng bạch cầu tiếp tục giảm, tuy nhiên trong trường hợp xuất huyết nặng, số
lượng bạch cầu có thể tăng.

•

AST, ALT thường tăng.

•

Toan chuyển hóa trong trường hợp nặng.

•

Giảm protein, albumin, natri máu, đặc biệt trong trường hợp sốc nặng

•

Trường hợp nặng có thể có rối loạn đông máu: giảm fibrinogen, prothrombin,
yếu tố VIII, VII, XI, antithrombin II, alpha-antiplasmin.

•

X- Quang, siêu âm dịch màng phổi, màng bụng nếu có.[2, 41]

14


1.3.3. Giai đoạn hồi phục
Nếu bệnh nhân sống sót sau giai đoạn nguy hiểm, hiện tượng tái hấp thu dịch
diễn ra trong 48-72 giờ sau đó (thường diễn ra vào ngày thứ 7-10 của bệnh) và sức
khỏe bệnh nhân dần cải thiện [41]
1.3.3.1.

Lâm sàng

•

Người bệnh hết sốt, tồn trạng ổn định, thèm ăn, tiểu nhiều

•

Có thể có phát ban hồi phục hoặc ngứa ngoài da. Đặc điểm của phát ban hồi
phục được miêu tả như các đảo nhỏ màu trắng trong biển đỏ (“ isles white in a
sea of red”), ban đầu xuất hiện ở thân mình sau đó lan ra đầu, tứ chi.

Có thể có nhịp tim chậm, trong trường hợp quá tải dịch truyền có thể có suy hơ
hấp.[2]
1.3.3.2. Cận lâm sàng
•

•

Hct trở về bình thường hoặc thấp hơn do hiện tượng tái hấp thu

•

Số lượng bạch cầu tăng lên sớm sau giai đoạn hạ sốt

•

Số lượng tiểu cầu trở lại bình thường, muộn hơn so với bạch cầu

AST, ALT có khuynh hướng giảm.[2, 41]
1.3.4. Các nguy cơ tiến triển nặng và biến chứng của sốt xuất huyết Dengue [14]
•

•

Trẻ sơ sinh và người già

•

Béo phì

•

Phụ nữ mang thai

•

Bệnh viêm loét dạ dày- tá tràng

•

Phụ nữ đang trong chu kì kinh nguyệt và chảy máu âm đạo bất thường

•

Mác các bệnh tan máu như bệnh thiếu glucose 6 photphatase dehydorgenase
(G6PD), thalassemia và các bệnh tan máu bẩm sinh khác

•

Các bệnh mạn tính như đái tháo đường, tăng huyết áp, hen, bệnh thiếu máu cơ
tim, suy thận mạn, xơ gan

Bệnh nhân đang điều trị corticoid, NSAIDs.[14]
1.4. Thay đổi chức năng gan ở bệnh nhân SXHD
1.4.1. Sự biến đổi chỉ số chức năng gan
•

Gan là một trong những cơ quan bị nhiễm virus Dengue, các trường hợp tăng
men gan do sốt xuất huyết hay tổn thương gan cấp đều đã được mơ tả. Người ta đã tìm

15


thấy virus Dengue trong tế bào gan, tế bào kuffer, tế bào nội mạc cùng với
các phức hợp miễn dịch, cùng với đó là q trình hoại tử, chết theo chương

trình của các tế bào gan. Các con đường khác nhau tham gia vào quá trình
này bao gồm virus, rối loạn chức năng ty thể do thiếu oxy, đáp ứng miễn
dịch và sự gia tăng các chất oxy hóa [36, 39].

Hình 1. 7: Cơ chế tổn thương gan trong nhiễm virus Dengue [23]
(a) Đáp ứng của tế bào: Các tế bào gan bị nhiễm bệnh tiết ra INF α, β, các IL-

6,8,10,12. INF ,β giúp tăng cường khả năng chống lại virus ở các tế bào lân cận. IL6,8,10,12 hoạt hóa các tế bào NK, CD8, CD4. (b) Tổn thương miễn dịch: tế bào CD8
nhận diện các kháng nguyên của virus trên tế bào gan và tiết ra các FasL (thụ thể của
các recepter gây chết), các grazyme, tế bào NK tăng cường biểu hiện các gen chống
ung thư TRAIL. Kết quả gây chết theo chương trình (apotosis) của các tế bào gan. (c)
Do virus: DENV trực tiếp gây ra q trình apotosis của tế bào gan thơng qua điều hịa
TRAIL, hoạt hóa caspase-1 phụ thuộc p53, gây ER stress (rối loạn hoạt động của hệ
thống lưới nội chất). (d) tổn thương các tế bào nội mô: các kháng thể kháng NS-1 phản
ứng chéo với các kháng nguyên nội mô gây ra q trình apotosis và giải phóng các
cytokin.[23]

16


AST, ALT là hai enzyme được sử dụng rộng rãi trong đánh giá sự tổn thương
của tế bào gan. AST được phân bố rộng rãi trong các mô của cơ thể, có nhiều ở gan
tim, cơ xương. ALT có nhiều ở gan và ít hơn ở thận, xương. ALT là marker đặc hiệu
hơn cho gan. Phân bố của hai enzyme trong tế bào cũng có sự khác nhau. 70% AST
nằm ở ty thể trong khi 100% ALT nằm ở bào tương tế bào gan [10].
Nồng độ transaminase có thể tăng ở các mức độ khác nhau, từ tăng cao khơng
có triệu chứng đến suy gan cấp tính dẫn đến tử vong [9, 47]. Các chỉ số men gan bắt
đầu tăng từ giai đoạn đầu (ngày 1 - 3 bệnh) và lên đến đỉnh điểm trong tuần thứ hai của
bệnh. AST tăng nhanh hơn và đạt đỉnh ở mức cao hơn và sau đó quay trở lại bình
thường sớm hơn mức ALT [22, 32].

Chỉ số Deritis (tỷ số AST/ALT), giúp đánh giá, phân biệt các nguyên nhân cũng
như mức độ tiến triển của tổn thương gan. Ở người bình thường khỏe mạnh, chỉ số
Deritis nằm trong khoảng 0,8- 1,0. Chỉ số Deritis > 1 gặp trong các trường hợp: xơ gan,
bệnh gan do rượu, gan tự miễn,…Chỉ số Deritis < 1 gặp trong các trường hợp viêm gan
virus, ngộ độc acetanminophen,…[7]. Trong phần lớn các nghiên cứu, AST tăng cao
hơn ALT, nhiều hơn trong tuần đầu tiên của nhiễm trùng, với xu hướng giảm xuống
mức bình thường trong vịng ba tuần. Tỉ lệ AST / ALT tăng lên rất hữu ích để chẩn
đốn phân biệt với viêm gan cấp tính do vi rút viêm gan A, B hoặc C.[22, 34, 47]
1.4.2. Ảnh hưởng của thay đổi chức năng gan trên lâm sàng
Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã chỉ ra rằng tổn thương
gan liên quan đến q trình rối loạn đơng máu và mức độ nghiêm trọng của bệnh [36].
Giá trị trung bình của AST, ALT được phát hiện cao hơn trong các trường hợp SXHD
nặng so với SXHD không biến chứng [4, 47]. Tổn thương gan thường xảy ra hơn ở phụ
nữ, bệnh nhân bị nhiễm trùng liên tiếp và các trường hợp xuất huyết, phần lớn các
trường hợp suy gan cấp báo cáo là ở trẻ em với một số ít trường hợp báo cáo ở người
lớn [22, 34, 47].

17
1.5. Chẩn đoán và điều trị SXHD