Dược lý caffeine duy trì hiệu suất làm việc

DƯỢC LÝ CAFFEINE
Bài viết được dựa theo : Dược lý của Caffeine - Caffeine giúp
duy trì hiệu suất làm việc trí óc - NCBI Bookshelf (nih.gov)

SỰ HẤP THU, PHÂN PHỐI, CHUYỂN HÓA VÀ
ĐÀO THẢI CAFFEINE
Ở người, Caffeine được hấp thụ nhanh chóng và hồn tồn, 99%
trong vịng 45 phút sau khi ăn (Bonati et al., 1982; Liguori et al.,
1997). Khi uống nước giải khát chứa caffeine như chè, cà phê,
cô ca,.. nó nhanh chóng được hấp thụ và phân bố vào khắp mọi
nơi có nước trong cơ thể. Sự hấp thụ sẽ nhanh hơn khi dùng kẹo
cao su hoặc các chế phẩm khác cho phép caffeine hấp thu qua
niêm mạc miệng.
Nồng độ caffeine trong huyết tương sẽ đạt đỉnh sau 15 đến 120
phút sau khi uống. Sự dao động lớn này phụ thuộc vào thời gian
làm rỗng dạ dày và thành phần bữa ăn(Arnaud,1987.
Khi được hấp thụ, gan dường như khơng chuyển hóa caffeine
khi lần đầu nó đi từ ruột vào vịng tuần hồn chung, bằng chứng
là đường cong nồng độ caffeine trong huyết tương qua đường
tiêm tĩnh mạch và đường uống là tương đồng ( Arnaud, 1993).
Khoảng 10 – 30% Caffeine liên kết với protein huyết tương. Nó
ưa nước và đủ thân dầu để đi qua các màng sinh học và dễ dàng
vượt qua hàng rào máu não.


Caffeine bị đào thải theo phương trình động học bậc nhất
(Bonati et al., 1982). Thời gian bán rã trung bình của caffeine
trong huyết tương của những người khỏe mạnh là khoảng 5 giờ.
Tuy nhiên, thời gian bán rã của caffeine có thể dao động từ 1,5
đến 9,5 giờ; trong khi tổng tỷ lệ giải phóng huyết tương của
caffeine được ước tính là 0,078 L / h / kg (Brachtel và Richter,

1992; Busto et al., 1989). Phạm vi rộng này có nghĩa là thời gian
bán rã của caffeine phụ thuộc vào đặc điểm bẩm sinh mỗi ngưỡi,
và một loạt các đặc điểm sinh lý và mơi trường ảnh hưởng đến
chuyển hóa caffeine (ví dụ: mang thai, béo phì, sử dụng thuốc
tránh thai đường uống, hút thuốc, độ cao).
Trong một nghiên cứu trên đàn ơng trưởng thành, liều 4mg/1kg
thể trọng, có chu kì bán rã là 2,5 – 4,5 giờ và khơng bị ảnh
hưởng bởi tuổi tác ( Arnaud, 1988).
Bởi vì Caffeine dễ dàng được tái hấp thu bởi các ống thận nên
chỉ có một lượng nhỏ được bài tiết khơng thay đổi trong nước
tiểu.Sự xuất hiện hạn chế trong nước tiểu chỉ ra rằng sự chuyển
hóa Caffeine là một yếu tố hạn chế nồng độ của nó trong huyết
tương.
Chuyển hóa caffeine xảy ra chủ yếu ở gan, bởi hệ thống enzyme
trong tế bào gan ( Grant et al., 1987). Ở người khỏe mạnh, sử
dụng caffeine hằng ngày không ảnh hưởng tới sự hấp thụ và
chuyển hóa nó ( George et al ., 1986). Caffeine trong gan được
biến đổi thành dimethylxanthines, axit uric, di- và
trimethylallantoin, các dẫn xuất uracil. Con đường chính của sự
chuyển hóa là loại bỏ 1 nhóm methyl để trở thành paraxanthine
(Arnaud, 1987). Phản ứng này chiếm 75 -80% quá trình chuyển


hóa caffeine và liên quan đến cytochrome P4501A2 ( Arnaud,
1993). Vì Caffeine được loại bỏ nhanh hơn Paraxanthine nên 8
đến 10 giờ sau khi uống, nồng độ paraxanthine vượt quá nồng
độ caffeine trong huyết tương ( Arnaud, 1993).
Hút thuốc lá làm tăng tốc q trình đề methyl hóa, tăng hoạt
động oxy hóa xanthine làm sự chuyển hóa caffeine nhanh hơn
(Parsons và Neims, 1978).

Ở phụ nữ khỏe mạnh sau mãn kinh có sử dụng thuốc bổ sung
estrogen, sự chuyển hóa caffeine, paraxanthine giảm do estrogen
ngoại sinh có thể ức chế P450 isozyme CYP1A2, cần cho sự
chuyển hóa estrogen và caffeine (Pollock et al ., 1999). Sử dụng
thuốc tránh thai đường uống có thể tăng gấp đơi thời gian bán rã
của caffeine ( Abernethy và Todd, 1985; Patwardhan et al .,
1980). Tác dụng của thuốc tránh thai loại mới đối với thời gian
bán rã của caffeine chưa được nghiên cứu.
Ở trẻ sơ sinh, sự chuyển hóa Caffeine rất hạn chế do hệ thống
enzym ở gan còn non nớt và hầu hết hoạt chất được thải trừ qua
nước tiểu. Thời gian bán thải trung bình là 3 – 4 ngày và 86%
lượng caffeine được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước
tiểu(Ae = 86%). Đến 9 tháng tuổi, sự chuyển hóa mới xấp xỉ với
chuyển hóa ở người lớn (t1/2= 5 giờ, ae =1%)

TÁC DỤNG SINH LÝ


Sử dụng caffeine ảnh hưởng đến hoạt động của hệ thống tim
mạch, hô hấp, thận và thần kinh. Với các hiệu ứng sinh lý khác
nhau thì cơ chế hoạt động khác nhau. Nói chung, ảnh hưởng của
Caffeine được cho là gián tiếp thông qua một số cơ chế như: sự
đối kháng với thụ thể adenosine, sự ức chế phosphodiesterase,
giải phóng canxi từ kho dự trữ nội bào và đối kháng với thụ thể
benzodiazepine ( Myers et al., 1999)
Caffeine ức chế thụ thể adenosine
Có 2 loại thụ thể adenosine chính là: A1 và A2.
Caffeine và Paraxanthine là những chất đối kháng không chọn
lọc ở cả hai thụ thể A1 và A2, mặc dù chúng không phải là chất
đối kháng đặc biệt mạnh. Nhờ vậy, Caffeine ngăn chặn tác dụng

ức chế của adenosine, thơng qua đó, gián tiếp tăng giải phóng
norepinephrine, dopamine, acetylcholine, serotonin, glutamate,
GABA và có thể cả neuropeptides ( Daly et al., 1999), giúp trí
nhớ và sự vận động tốt hơn. Nồng độ Caffeine trong cơ thể từ 5
- 10µM kích thích nhẹ hệ thần kinh trung ương, từ 50µM kích
thích tim (Daly, 1993).
Mở rộng:
Thụ thể A1 có mặt khắp nơi trên tồn bộ cơ thể, nó có chức năng
ức chế hầu hết các mơ mà nó biểu lộ trên màng tế bào. Một ví
dụ là: “Ở não, nó làm chậm các hoạt động chuyển hóa. Tại các
tế bào thần kinh trước synap, kích thích A1 làm giảm giải phóng
các túi chứa chất dẫn truyền thần kinh (ví dụ túi chứa glutamate


và aspartate)và ở tế bào thần kinh sau synap, kích thích A1 làm
ổn định Mg2+ trên thụ thể NMDA. Điều này ức chế thụ thể
NMDA (là một kênh truyền ion) khiến nó khó mở ra hơn vì nó
bắt buộc cần sự liên kết của 2 phân tử glutamate hoặc aspartate
và hai glycine cùng với sự khử cực của tế bào ( giúp đánh bật
Mg2+) để có thể mở cổng. Thụ thể NMDA khi được mở giúp
tăng chức năng học tập và trí nhớ do dịng Ca2+ chảy ra ngồi
kích hoạt các protein liên kết”. Nguồn: (Thụ thể NMDA Wikipedia),( Thụ thể Adenosine A1 - Wikipedia)
Thụ thể A2A cùng với thụ thể A1 được cho là điều chỉnh nhu cầu
oxy của cơ tim và gây giãn mạch vành giúp tăng thông máu tới
cơ tim. Thụ thể A2A cũng được thể hiện trong não, nơi nó có vai
trị quan trọng trong việc điều chỉnh glutamate và giải phóng
dopamine. Ngồi ra, thụ thể A2A có thể ức chế tới các tế bào
miễn dịch, bảo vệ mô khỏi viêm. Nguồn: (Adenosine A2A
receptor - Wikipedia)
Caffeine ức chế Phosphodiesterase

Caffeine làm tăng nồng độ nội bào của adenosine
monophosphate ( cAMP ) bằng cách ức chế enzyme
phosphodiesterase ( PDE) trong cơ xương và mô mỡ.
Trong cơ thể, cAMP là một chất truyền tin thứ hai, được sử dụng
để truyền tín hiệu nội bào, ví dụ: chuyển vào các tế bào ảnh
hưởng của các hormone như glucagon và adrenaline (những
phân tử không thể đi qua màng sinh chất để truyền tin trực tiếp).


Do đó, cAMP và các kinase (PKA) đi kèm có chức năng quan
trọng trong một số q trình sinh hóa, bao gồm cả việc điều hịa
glycogen, đường và chuyển hóa lipid. Việc tăng nồng độ cAMP
có thể kéo dài ảnh hưởng của các hormone và ở mỗi loại tế bào
khác nhau, chúng có tác động tăng hoặc giảm chuyển hóa khác
nhau.
Nguồn:(Phosphodiesterase - Wikipedia), (Cyclic adenosine
monophosphate – Wikipedia tiếng Việt)
Tuy nhiên, Caffeine và các xanthine là chất ức chế khá yếu đối
với enzyme phosphodiesterase, và nồng độ in vivo của caffeine
có lẽ quá thấp để làm sự ức chế phosphodiesterase trở nên có ý
nghĩa khoa học ( Burg và Werner, 1975; Daly, 1993)
Mặc dù vậy, sự ức chế phosphodiesterase có thể giải thích tại
sao: Caffeine ( và theophylline) lại kích thích tim mạch và chống
suy nhược, vì chất ức chế phosphodiesterase khơng chứa nhân
xanthine (ví như papaverin) cũng là chất kích thích tim,
(Schmitz et al., 1989) và cũng có hiệu quả như thuốc giãn phế
quản và khí quản. Trong trường hợp này, chất ức chế
phosphodiesterase không chứa nhân xanthine nên không có ái
lực với thụ thể adenosine, chứng tỏ tác dụng của caffeine có thể
thơng qua việc ức chế PDE (Brackett et al., 1990; Persson et al.,

1982; Polson et al., 1985).
Nguồn: (Papaverine – Wikipedia tiếng Việt)
Caffeine và sự huy động canxi nội bào


Caffeine có thể làm tăng độ nhạy cảm của các sợi cơ với Ca2+
thơng qua sự liên kết của nó với các thụ thể ryanodine trong các
kênh canxi của cơ bắp và não (McPherson et al., 1991).
Caffeine được chứng minh là giải phóng canxi từ lưới nội chất
trơn (sarcoplasmic reticulum) trong cơ xương và tim,quan sát
được ở nồng độ 250µM trong ống nghiệm, cao hơn đáng kể
nồng độ cần thiết trong cơ thể để kích thích tim(50µM). Vì vậy
nghiên cứu này có thể hữu ích khi ngộ độc Caffeine (Daly,
1993).
Caffeine ức chế thụ thể benzodiazepine
Caffeine làm thay đổi hoặc đối kháng với tác dụng của
benzodiazepine ( nhóm thuốc an thần trị mất ngủ, co giật, cai ma
túy.. ) đối với hành vi ở cả động vật và con người (de Angelis et
al., 1982; ME Mattila et al.,1992; Mj Mattila et al., 1992).
Caffeine có đặc tính đối kháng yếu trên thụ thể benzodiazepine (
thụ thể GABA). Tuy nhiên giống với các phần trên, cơ chế này
cũng đòi hỏi nồng độ caffeine rất cao ( Neglig et al., 1987; Weir
và Hruska, 1983). Năm 1992, Nehlig và cộng sự cho thấy sự ảnh
hưởng của Caffeine tới Benzodiazepines thông qua tác dụng vào
thụ thể adenosine, rằng: caffeine thì làm tăng nồng độ cAMP và
benzodiazepine thì hoạt hóa thụ thể GABA làm giảm cAMP.
Ngồi ra, có một số bằng chứng cho thấy caffeine cũng có thể là
một chất đối kháng thụ thể histamine (Acquaviva et al., 1986).
Nguồn: (con đường GABA ở synap wikipedia)t

Tác dụng chung của caffeine đối với các chức năng sinh lý
Tác dụng của caffeine đối với hoạt động bơm ba phốt natri-kaliadenosine dẫn đến giảm nồng độ kali trong huyết tương và ảnh
hưởng đến quá trình khử cực-tái cực trong quá trình tập thể dục
với các tác động tiềm năng đối với sự phối hợp vận động tốt.
Tác dụng của caffeine đối với tim chủ yếu là kích thích và đi
kèm với tăng lưu lượng máu mạch vành. Những hiệu ứng này
được cho là trung gian, không phải do tác động trên các thụ thể
adenosine (Collis et al., 1984), mà thay vào đó thơng qua ức chế
phosphodiesterase.
Trong phổi, caffeine có thể gây thư giãn cơ trơn và giãn phế
quản. Tuy nhiên, vai trò tương đối của thụ thể adenosine và
phosphodiesterase như tác dụng trị hen của caffeine vẫn chưa
được giải quyết (Brackett và Daly, 1991; Ghai et al., 1987;
Persson et al., 1982).
Tác dụng của caffeine đối với thận - lợi tiểu, tăng lưu lượng máu
và bài tiết rennin - dường như là do tác động của caffeine tại các
thụ thể adenosine (Spielman và Arend, 1991). Tác dụng của
caffeine dường như được trung gian thông qua cả các thụ thể


adenosine và hiệu ứng phosphodiesterase và có thể dễ dàng
được nhìn thấy trên các tế bào thần kinh cụ thể về mặt thần kinh.
Tác dụng kích thích của caffeine đối với các tế bào thần kinh
dopamine, norepinephrine, serotonin, acetylcholine, glutamate
và GABA được đưa ra giả thuyết là kết quả của khả năng ngăn
chặn hoạt động của adenosine, thường ức chế chức năng thần
kinh. Ức chế phosphodiesterase bởi xanthines cũng có thể giải
thích cho một số tác dụng kích thích.
Tương tác với các chất dinh dưỡng và thuốc khác cũng đặc

trưng cho một số tác dụng nhất định do caffeine. Những tương
tác như vậy bao gồm những tương tác liên quan đến aspirin,
rượu, nicotine, cocaine, một số loại thực vật khác và các chất ma
túy khác (Callahan et al., 1982; Falk và Lau, 1991; Kuribara và
Tadokoro, 1992; Parsons và Neims, 1978; White, 1999).
Việc sử dụng caffeine lặp đi lặp lại không thay đổi dược động
học của nó, nhưng trong nhiều trường hợp lạm dụng , sự phát
triển dung nạp xảy ra. Dung nạp nghĩa là không quan sát thấy tất
cả các tác dụng của thuốc, chẳng hạn như lipolysis tế bào mỡ
(Holtzman et al., 1991), nhưng được nhìn thấy cho một số hành
vi hành vi nhất định, chẳng hạn như một số đặc tính kích thích
của nó (tăng hoạt động của não ở chuột) (Finn và Holtzman,
1986). Sau khi ngừng sử dụng caffeine, các triệu chứng giống
như cai nghiện đôi khi được nhìn thấy ở người, chẳng hạn như


đau đầu, khó chịu, lo lắng và giảm năng lượng (Griffiths et al.,
1986, 1990). Các cơ sở sinh lý cho các triệu chứng này không
được biết đến. Mặc dù sự phát triển của các triệu chứng cai
nghiện chỉ xảy ra ở một số người, caffeine khơng có hồ sơ
thuyết phục như một loại thuốc gây nghiện.

TÓM TẮT
Caffeine được hấp thụ nhanh chóng và hồn tồn trong vịng
một giờ sau khi ăn. Nó được phân phối vào nước trong cơ thể và
dễ dàng vượt qua màng tế bào bao gồm cả não. Cơ chế chính
của nó cho hoạt động kích thích dường như là ngăn chặn các thụ
thể adenosine và ức chế phosphodiesterase. Caffeine được
chuyển hóa và bài tiết ở người chủ yếu dưới dạng paraxanthine,
cũng có hoạt tính dược lý. Với l lượng caffeine lặp đi lặp lại,

paraxanthine có thể góp phần phát triển các triệu chứng dung
nạp và cai nghiện. Tỷ lệ giải phóng lượng caffeine bị ảnh hưởng
bởi cả các yếu tố môi trường và sinh lý, chẳng hạn như sử dụng
thuốc tránh thai đường uống, hút thuốc và mang thai. Khả năng
chịu đựng một số ảnh hưởng sinh lý của caffeine phát triển với
việc tiếp tục sử dụng.