Tài liệu Bài giảng Misoprostol đối với thai nghén ppt

Misoprostol đối với thai nghén
Philip D. Darney, MD, MSc
Giáo sư và Trưởng khoa Sản phụ và Khoa học về
sinh sản
Bệnh viên Đa khoa San Francisco
Đại học Tổng hợp California, San Francisco
Trung tâm Nghiên cứu và Chính sách về Sức khoẻ
sinh sản - UCSF

Misoprostol
•
Prostaglandin E1
•
Được FDA cho phép sử dụng dự phòng và
điều trị loét dạ dày, tá tràng
•
Ổn định với nhiệt độ (không cần bảo quản
lạnh)
•
Rẻ tiền
•
Sẵn có ở mọi nơi

Misoprostol: Tác dụng sinh học
Tử cung: Kích thích cơn co
Cổ tử cung: Làm mềm và rộng cổ tử cung
Dạ dày – ruột: Phòng/điều trị loét
Gây: buồn nôn
nôn
ỉa chảy

Toàn thân: Sốt
Mạch máu/phế quản: Không có tác dụng co thắt cơ trơn

Sử dụng Misoprostol trong thai
nghén
•
3 tháng đầu
–
Phá thai bằng thuốc
–
Làm mềm cổ tử cung trước khi phá thai ngoại khoa
–
Thai nghén thất bại, thai chết
•
3 tháng giữa
–
Gây chuyển dạ (phá thai, thai chết)
–
Làm mềm cổ tử cung trước thủ thuật nong và hút
•
3 tháng cuối
•
Gây chuyển dạ
–
Làm mềm cổ tử cung
•
Sau đẻ
–
Phòng và kiểm soát chảy máu sau đẻ

Phân loại tài liệu*
Các loại khuyến cáo
“A” Có bằng chứng tốt hỗ trợ việc sử dụng
“B” Có bằng chứng khá tốt hỗ trợ việc sử dụng
“C” Không đủ bằng chứng, tuy nhiên khuyến cáo sử
dụng có thể dựa trên cơ sở khác
“D” Có bằng chứng khá tốt chống lại việc sử dụng
“E” Có bằng chứng tốt chống lại việc sử
dụng
*ACOG Practice Patterns 1998

Misoprostol: Tác dụng dược lý
•
Được sản xuất dưới dạng viên uống
–
Viên 100 và 200 µg
–
Các dạng dùng đường âm đạo, đặt trong miệng, trực
tràng
•
Giới hạn sử dụng do chức năng gan
–
Giảm liều nếu chức năng gan bị suy yếu
•
Bài tiết qua thận sản phẩm không tác dụng
–
Liều thông thường trong suy thận (không áp dụng trong
thẩm tách)
*Foote et.al., J Clin Pharmacol 1995

Đường dùng
•
Uống
•
Đặt âm đạo
•
Thấm ướt âm đạo
•
Trực tràng
•
Dưới lưỡi
•
Trong miệng
―
Viên dùng đường uống PO
―
Khả năng tiếp xúc cao, ít tác dụng phụ
―
Tăng khả năng hấp thu (?)
―
Sử dụng khi không dùng được đường
miệng và âm đạo (chảy máu tử cung)
―
Giống như hấp thu qua âm đạo?
Ít biến đổi? Được chấp nhận hơn?

Tác dụng dược lý
Zieman, Obstet Gynecol 1997

Tác dụng dược lý đối với âm đạo

•
Liều uống
–
Đỉnh cao sau 30 phút
–
Nồng độ trong huyết thanh xuống thấp sau hai giờ
•
Liều dùng đường âm đạo
–
Đỉnh cao sau 1-2 giờ
–
Đỉnh cao thấp hơn so với đường uống
–
Nồng độ trong huyết thanh giảm chậm
(4 giờ sau khi dùng, 60% mức đỉnh)
–
Vùng dưới đường cong lớn hơn (A.U.C)
Zieman et.al., Obstet Gynecol 1997

Tác dụng đối với cơn co tử cung:
Misoprostol đường uống so với đường âm đạo
Danielsson et.al., Obstet Gynecol 1999

Thiết kế nghiên cứu
•
Thử nghiệm thuốc so sánh, thực nghiệm ngẫu nhiên
•
40 phụ nữ khoẻ mạnh
–
Thai nghén bình thường ngoài ý muốn tuổi thai từ 6 đến 13

tuần
–
Lựa chọn tại bệnh viện – làm tại khoa ngoại trú
–
Chia ngẫu nhiên 4 nhóm, liều dùng 400 mcg misoprostol
1. Âm đạo khô
2. Âm đạo ẩm
3. Đặt trong miệng
4. Đặt trực tràng

Trị số trung bình Misoprostol Acid
trong huyết thanh
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
Phút
Nồng độ huyết thanh (pg/mL)
Âm đạo khô
Âm đạo ẩm
Miệng
Trực tràng

So sánh nồng độ trong huyết thanh
0
100
200
300
400
500
600
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
Phút
Nồng độ huyết thanh (pg/mL)
Âm đạo - Zieman
Âm đạo - Tang
Miệng - Meckstroth
Dưới lưỡi - Tang

Tóm lại: Nồng độ trong huyết thanh
•
Dùng đường trực tràng và đặt trong miệng
cho giá trị AUC thấp hơn có ý nghĩa so với
các nhóm dùng đường âm đạo
•
Dùng đường trực tràng nhanh chóng đạt tới
đỉnh, có xu hướng xuống thấp hơn mức
đỉnh
•
Thay đổi nhiều tuỳ thuộc vào đường dùng

Trương lực tử cung sau 5 giờ
Rectal p =

.006
0
10
20
30
40
50
60
70
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
Thời gian (phút)
Trương lực TC (mmHg)
Âm đạo khô
Âm đạo ẩm
Miệng
Trực tràng

Độ hoạt động của tử cung sau 5 giờ
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

Thời gian (phút)
Hoạt độ tử cung (AU)
Âm đạo khô
Âm đạo ẩm
Miệng
Trực tràng

Trung bình độ hoạt động của tử cung
thời gian (đơn vị Alexandria)
xuất hiện (min)3 giờ 4 giờ 5 giờ
•
Âm đạo 82 612 1151 852
•
Âm đạo ẩm 98 464 1029 1051
•
Miệng 67 662 1150 1139
•
Trực tràng 60 292 375 *284
p = .46 .35 .06 .03

Kết luận
•
Sự đáp ứng của tử cung là tương đương khi
dùng bằng đường âm đạo và đường miệng
mặc dù có sự khác nhau về nồng độ trong
huyết thanh
•
Tử cung đáp ứng tới ngưỡng ổn định hơn là
đáp ứng ở đỉnh hoặc mức độ tối đa của AUC
•

Dùng đường trực tràng làm tăng nhanh nồng
độ trong huyết thanh nhưng ít tăng trương lực
và hoạt độ của tử cung

Liều độc
•
Liều độc không được xác định
•
Liều cộng dồn là 2200 µg/24 giờ được sử dụng
•
Quá liều
1
–
Misoprostol 6000 µg uống (30 viên, uống 1 lần)
–
Tăng trương lực thai nhi chết
–
Tăng thân nhiệt
–
Huỷ hoại cơ
–
Thiếu oxy máu
–
Nhiễm kiềm hô hấp và nhiễm toan chuyển hoá
1
Bond, AJOG 1994

Phá thai nội khoa bằng
Mifepristone và Misoprostol
Phác đồ hiệu quả nhất

Mifepristone (RU486)
•
Dẫn chất của norethindrone
•
Thời gian bán huỷ kéo dài (20 giờ)
•
Tác dụng cạnh tranh đối kháng với
progesterone
•
Tên thương mại: Mifeprex
®
, của Danco
laboratories
–
200 mg một viên, dùng đường uống
–
Bán trong bao bì trong chứa 3 viên

Mifepristone:
Tác dụng lên tử cung
Chết
màng
thai
Chặn Progesterone
Nhịp điệu
cơn co tử
cung
Chín muồi
cổ tử cung

Tách Đẩy ra
Abortion

Các thử nghiệm sớm nhất của
Misoprostol (Kinh nghiệm của
Pháp
1
)
•
N=895, 25 điểm (trung tâm), tuổi thai < 49 ngày
•
Mifepristone 600 mg uống
•
2 sau dùng misoprostol 400 µg uống, nhắc lại liều
nếu thai không được tống ra ngoài sau 4 giờ
•
Kết quả
–
97% gây sẩy hoàn toàn khi dùng một liều
–
99% sẩy hoàn toàn khi dùng thêm liều misoprostol
1
Peyron et.al., N Engl J Med 1993

Thử nghiệm lâm sàng lớn ở Mỹ
1
(nộp cho FDA)
•
N=2121, 17 điểm, tuổi thai < 63 ngày
•

Mifepristone 600 mg uống (tại phòng khám)
•
2 ngày sau dùng misoprostol 400 µg uống
(Uống tại phòng khám và được theo doĩ quan sát
trong 4 giờ)
•
Gây sẩy hoàn toàn theo tuổi thai:
<49 ngày 92%
50-56 ngày 83%
57-63 ngày 77%
1
Spitz, et.al., N Engl J Med 1998 (study conducted 1994-95)

Phác đồ dựa trên bằng chứng
Khuyến cáo loại “A” :
Cho thai tuổi đến 8 hoặc 9 tuần (56-63 ngày)
Ngày 1: 200 mg mifepristone
1
Ngày 2, 3 hoặc 4: 800 µg misoprostol đặt âm đạo
2,3,4,5,6,7

(BN tự đặt tại nhà)
Ngày 14 (khoảng): Theo dõi bằng siêu âm đảm bảo
thai sẩy hoàn toàn
1
WHO, Br J Obstet Gynecol 2000 4 Ashok, Hum Reprod 1998 7 El-Refaey, NEJM 1995
2 McKinley, Hum Reprod 1993 5 Schaff, Contraception 1999
3 Baird, Hum Reprod 1995 6 Schaff, JAMA 2000