Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF v600e ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN MINH NGUYỆT

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
XÉT NGHIỆM GEN BRAF V600E
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP DƯỚI 45 TUỔI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH HỌC Y ĐA KHOA

HÀ NỘI - 2021


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN MINH NGUYỆT

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT
NGHIỆM GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG
THƯ TUYẾN GIÁP DƯỚI 45 TUỔI

Khóa: QH.2015.Y
Người hướng dẫn:

1. TS.BS NGUYỄN QUANG HÙNG
2. ThS.BS NGUYỄN ĐỨC LUÂN

HÀ NỘI - 2021

LỜI CẢM ƠN
Trước hết em xin trân trọng cảm ơn Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia
Hà Nội, ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, bệnh viện Bạch
Mai đã cho phép và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học
tập, nghiên cứu và hồn thành khóa luận.
Em xin tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ – Bác sĩ Nguyễn
Quang Hùng, Thạc sĩ - Bác sĩ Nguyễn Viết Luân là những người thầy đã tận tình
giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em làm
nghiên cứu, đóng góp những ý kiến q báu và giúp em hồn thành khóa luận này.

Em xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới thầy cô, các bạn, những người
đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ em thực hiện khóa luận, em xin cảm ơn Phó giáo sư
– Tiến sĩ Phạm Cẩm Phương, Thạc sĩ - Bác sĩ Lê Viết Nam, Thạc sĩ - Bác sĩ Lê
Quang Hiển, Võ Thị Thúy Quỳnh, cùng toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật
viên tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ
em trong quá trình thu thập số liệu phục vụ cho nghiên cứu.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo Đại học Y Dược –
Đại học Quốc Gia Hà Nội là những người đã tận tình truyền đạt kiến thức và
những kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong suốt 6
năm qua. Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình và bạn bè
đã động viên, giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu phục vụ nghiên cứu.
Tuy nhiên vì kiến thức chuyên mơn cịn hạn hẹp và bản thân cịn thiếu sót
về kinh nghiệm thực tiễn cũng như về kiến thức chuyên mơn, nội dung khóa luận
khơng tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý để khóa luận được
hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 5 năm
2021

Nguyễn Minh Nguyệt

LỜI CAM ĐOAN
Tên tôi là Nguyễn Minh Nguyệt, sinh viện khóa QH.2015.Y, ngành Y đa
khoa, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, xin cam đoan:
Đây là khóa luận do bản thân tơi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Tiến sĩ -Bác sĩ Nguyễn Quang Hùng, Thạc sĩ - Bác sĩ Nguyễn Đức Luân
1.

Công trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã công
bố tại Việt Nam.
2.

Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
3.

Tơi xin hồn tồn chịu trách nghiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm
2021
Sinh viên

Nguyễn Minh Nguyệt


Danh mục hình
Hình 1.1

Tỷ lệ mắc chuẩn hóa ung thư phổ biến ở Việt Nam

Hình 1.2

Sơ đồ các bước khử biệt hóa của ung thư tuyến giáp
nguồn gốc tế bào nang giáp

Hình 1.3

Siêu âm ung thư biểu mơ nhú tuyến giáp

Hình 1.4

Hình ảnh nhân lạnh tuyến giáp xạ hình bằng Tc-99m ghi bằng
máy SPECT

Hình 1.5

Cắt lớp vi tính một trường hợp UTTG.

Hình 1.6

PET/CT của bệnh nhân UTTG tái phát

Hình 1.7

Con đường tín hiệu MAPK

Hình 1.8

Con đường tín hiệu đột biến gen BRAF V600E trong ung thư

tuyến giáp


Biểu đồ 3.1

Danh mục biểu đồ
Lý do vào viện

Biểu đồ 3.2

Đặc điểm mô bệnh học

Biểu đồ 3.3

Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E


Bảng 3.1

Danh mục bảng
Phân bố tuổi giới

Bảng 3.2

Đặc điểm phương pháp và vị trí lấy mẫu bệnh phẩm

Bảng 3.3

Đặc điểm tiến triển khối u

Bảng 3.4

Vị trí di căn hạch, di căn xa

Bảng 3.5

Đặc điểm lâm sàng theo độ tuổi

Bảng 3.6

Đặc điểm về phương pháp và kết quả điều trị

Bảng 3.7

Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm
nhân khẩu

Bảng 3.8

Mối liên quan giữa đột biến gen với vị trí lấy mẫu

Bảng 3.9

Mối liên quan giữa đột biến gen với mô bệnh học

Bảng 3.10

Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với tiến triển
khối u tuyến giáp

Bảng 3.11

Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF với phương pháp điều
trị

Bảng 4.1

Một số nghiên cứu về đột biến BRAF V600E


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................ 2
1.1 Tổng quan về ung thư tuyến giáp............................................................... 2
1.1.1 Dịch tễ học............................................................................................ 2
1.1.2. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ.............................................................. 3
1.1.3. Đặc điểm ung thư giáp theo giải phẫu bệnh....................................... 4
1.1.4 Chẩn đoán............................................................................................. 7
1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn.......................................................................... 12
1.2.6 Điều trị................................................................................................ 14
1.2.7 Tiên lượng bệnh................................................................................. 17
1.2 Tổng quan về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư giáp
trạng................................................................................................................ 19
1.2.1 Đột biến BRAF V600E....................................................................... 19
1.2.2 Phương pháp phát hiện đột biến gen BRAF V600E.........................22
1.3 Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với
UTTG trong và ngoài nước............................................................................ 23
1.3.1 Trên thế giới:...................................................................................... 23
1.3.2 Tại Việt Nam....................................................................................... 24
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............25

27
CHƯƠNG 3, KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................ 28
3.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân Ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi có xét
nghiệm gen BRAF V600E.............................................................................. 28
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng ............................................................................ 28
3.1.2 Đặc điểm mô bệnh học....................................................................... 29
3.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển khối u................................................ 30
3.1.4 Phương pháp và kết quả điều trị........................................................ 32
3.2 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư tuyến
giáp dưới 45 tuổi............................................................................................. 33
3.2.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E........................................................ 33


3.2.2 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và một số đặc điểm
lâm sàng....................................................................................................... 33
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN................................................................................. 38
4.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi có xét nghiệm gen
BRAF V600E.................................................................................................. 38
4.1.1 Đặc điểm lâm sàng............................................................................. 38
4.1.2 Đặc điểm mô bệnh học....................................................................... 39
4.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển của bệnh............................................. 39
4.1.4 Đặc điểm về phương pháp và kết quả điều trị................................... 42
4.2 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến
với các đặc điểm lâm sàng.............................................................................. 43
4.2.1 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E.........................................43
4.2.2 Nhận xét mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số
đặc điểm lâm sàng....................................................................................... 44
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN................................................................................. 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến giáp (UTTG) là bệnh ác tính hay gặp nhất của hệ nội tiết, đồng
thời nó cũng là ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong số ung thư vùng đầu mặt cổ,
chiếm 3,6% trong số tất cả các loại ung thư trên thế giới [25]. Theo GLOBOCAN
2020, có 586.000 ca mắc mới được báo cáo, đứng thứ 9 về tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu,
đứng thứ 5 trong số các bệnh ung thư ở phụ nữ. Tại Việt Nam, cứ 100.000 dân thì có
4,8 người mắc UTTG [28]. UTTG là một bệnh ung thư có tiên lượng tốt, tỷ lệ sống
sau 10 năm lên tới 98-99% ở người trẻ tuổi (<45 tuổi), tuy nhiên với người cao tuổi
(>70 tuổi), tỷ lệ tử vong đạt ngưỡng 20-25% [55]. Theo đó, Hiệp hội ung thư Hoa
Kỳ (AJCC) đã đưa ra độ tuổi như một yếu tố quyết định tiên lượng bệnh trong ung
thư tuyến giáp. Cụ thể, AJCC đã phân loại bệnh nhân dưới 45 tuổi có yếu tố nguy cơ
thấp, không phụ thuộc vào yếu tố khác [46].

Bên cạnh đó, việc tìm hiểu về ngun nhân bệnh sinh cũng như các yếu tố
ảnh hưởng diễn biến lâm sàng đã được thực hiện song song cùng với phát triển
các phương pháp chẩn đoán điều trị bệnh. Đột biến BRAF V600E được phát hiện
và đã được chứng minh vai trị của mình trong các vấn đề nêu trên. Đột biến này
đã được phát hiện từ những năm 2000 và được tìm thấy trong 36-83% các khối u
tuyến giáp đồng thời nó cũng là dấu ấn quan trọng trong tiên lượng và điều trị
bệnh [50]. Đột biến BRAF V600E đã được chứng minh là nguyên nhân hình
thành ung thư qua con đường tín hiệu MAPK. Trong các nghiên cứu gần đây,
BRAF V600E đã được chứng minh có mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng,
quá trình diễn tiến bệnh, và là yếu tố tiên lượng kết quả điều trị Iod phóng xạ một phương pháp điều trị bổ trợ cần thiết của bệnh nhân UTTG.
Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với lâm sàng hiện đang được
nghiên cứu, tuy nhiên tại Việt Nam, có rất ít đề tài nghiên cứu về vấn đề này. Vì thế
chúng tôi thực hiện đề tài “Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF
V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi có chỉ

định xét nghiệm gen BRAF V600E
2. Nhận xét tình trạng đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến

gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân trên.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan về ung thư tuyến giáp
1.1.1 Dịch tễ học
Ung thư tuyến giáp là bệnh ác tính hay gặp nhất của hệ nội tiết, đồng thời, nó
cũng là ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong ung thư vùng đầu mặt cổ [25], nó chiếm
3,6% trong số tất cả các loại ung thư trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2020, có 586
000 ca bệnh mới được báo cáo, đứng thứ 9 về tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu năm 2020. Tỷ
lệ mắc toàn cầu ở phụ nữ là 10,1/100.000 dân, cao gấp 3 lần so với nam giới, UTTG
đứng thứ 5 trong các bệnh ung thư thường gặp ở nữ giới. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong
thấp hơn nhiều với trung bình, 0,5/100.000 ở phụ nữ và 0,3/100.000
ở nam giới với ước tính khoảng 44.000 ca tử vong ở cả hai giới. Đối với bệnh nhân

dưới 45 tuổi ở cả hai giới, tỷ lệ mắc toàn cầu là 3,4/100.000 dân. Tại Việt Nam, cứ
100.000 dân thì có 3,5 người mắc UTTG. Tỷ lệ mới mắc ở các nước phát triển cao
hơn các nước đang phát triển, gấp 4 lần với nam giới và 5,5 lần với nữ giới, tuy vậy,
tỷ lệ tử vong lại khá giống nhau [28]. Kể từ những năm 1980, UTTG đã và đang gia
tăng rõ rệt ở những quốc gia phát triển như Pháp, Ý, Hoa Kỳ. Tỷ lệ này có thể lý giải
do sự khác biệt do sự phát triển của các cơng nghệ chẩn đốn ung thư cận lâm sàng ở
các ung thư khơng hoặc ít triệu chứng. Trong khi đó, tỷ lệ tử vong
ở các quốc gia kém phát triển lại cao hơn nhiều, dưới 1/100.000 trường hợp tử vong

ở cả hai giới. Tỷ lệ cao nhất là <2 ca tử vong trong 100.000 phụ nữ mắc bệnh
ở Ecuador và Philipin [62].

Theo Fugazzola và cộng sự, ung thư tuyến giáp gặp nhiều ở nữ giới với tỷ
lệ mắc bệnh cao gấp 3 lần nam giới [26]. UTTG có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng
tỷ lệ mắc cao ở nhóm tuổi từ 40-65 tuổi, 2/3 bệnh nhân UTTG có độ tuổi dưới
55. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em dưới 15 tuổi, hằng năm, tại Mỹ chỉ ghi nhận thêm
2.2/1.000.000 bé gái và 0,9/1.000.000 bé trai mắc UTTG [25]. Tuy nhiên, UTTG
khá phổ biến ở độ tuổi từ 15-19, cụ thể, chúng chiếm 11%, đứng thứ 2 trong tổng
số các ca bệnh ung thư ở trẻ thanh thiếu niên. Về giới tính, xu hướng nam/ nữ ở
trẻ khác với người lớn, tỷ lệ trẻ nam/ nữ chỉ khoảng 1,5/1 [49].

2


Hình 1.4 Tỷ lệ mắc chuẩn hóa ung thư phổ biến ở Việt Nam [28]
1.1.2. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ
Nguyên nhân bệnh sinh của UTTG chưa được chứng minh rõ ràng, tuy
nhiên các nhà khoa học nhận thấy có một số yếu tố nguy cơ cao dẫn đến mắc
bệnh. Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ đưa ra một số yếu tố nguy cơ hay gặp như sau
[9,21,24,30,31]:
- Tia phóng xạ: tiếp xúc với tia phóng xạ là một yếu tố nguy cơ đã được chứng

minh. Các nguồn bức xạ bao gồm một số phương pháp chẩn đoán và điều trị y tế,
bụi phóng xạ do các nhà máy điện, ... Trẻ em chịu ảnh hưởng của bức xạ nhiều
hơn người lớn, vì thế, những trẻ có tiền sử tiếp xúc, phơi nhiễm với tia phóng xạ,
có nguy cơ mắc ung thư tuyến giáp nhiều hơn.
- Iod trong chế độ dinh dưỡng: iod là thành phần không thể thiếu để tổng hợp nên

các hormon giáp, tuy nhiên, chế độ ăn thiếu hoặc thừa iod đều có thể gây nên ung

thư giáp
- Béo phì: Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư thế giới (IARC), những người thừa

cân hoặc béo phì có nguy cơ mắc UTTG cao hơn, nguy cơ mắc bệnh tăng lên khi
chỉ số BMI tăng lên.
- Estrogen: Từ thời điểm dậy thì, tỷ lệ mắc UTTG ở nữ giới tăng cao hơn nam

giới và chỉ giảm trở lại sau thời kỳ mãn kinh.
3


- Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp: viêm tuyến giáp mạn tính Hashimoto, bệnh đa

bướu nội tiết, hội chứng Cowden, …
- Yếu tố di truyền và gen: Tương tự như các loại ung thư khác, ung thư tuyến

giáp cũng có thể được hình thành do đột biến một số trình tự nucleotide làm ức
chế hoặc kích thích gen ung thư khiến khối u phát triển. Một số loại đột biến có
thể kể đến như đột biến điểm (BRAF-V600E, RAS, PTEN, ...) hay đột biến
chuyển vị (RET/PTC, PAX8/ PPAR).
1.1.3. Đặc điểm ung thư giáp theo giải phẫu bệnh
Theo Hướng dẫn của Bộ Y tế, UTTG được chia thành 7 loại dựa trên đặc
điểm của giải phẫu bệnh [8]. Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tơi, tập trung
chính vào một số thể bệnh hay gặp trên lâm sàng. Ung thư tuyến giáp bắt nguồn
từ hai loại tế bào chính của tuyến giáp, đó là tế bào nang giáp (chiếm 95% trường
hợp) và tế bào cận giáp - tế vào C (3-5%). Vì thế, ung thư tuyến giáp được chia
thành nhiều loại tùy thuộc vào nguồn gốc tế bào, đặc điểm giải phẫu bệnh. Với
nguồn gốc tế bào nang giáp, có thể phân thành các thể: (i) Ung thư biểu mô tuyến
giáp thể nhú (papillary thyroid carcinoma), đây là thể bệnh hay gặp nhất (75%)
đặc trưng bởi diễn biến lâm sàng âm thầm, và tiên lượng tốt; (ii) Ung thư biểu mô

tuyến giáp thể nang (follicular thyroid carcinoma) – 15%, thường liên quan đến
đặc điểm dịch tễ địa lý khu vực thiếu Iod; (iii) Ung thư biểu mô tuyến giáp thể
không biệt hóa (anaplastic thyroid carcinoma), đây là thể ít gặp <1%, tiến triển
nhanh với tiên lượng kém. Ung thư tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào cận giáp Tế bào C hay còn lại là ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary thyroid cancer), là
một khối u thần kinh nội tiết chủ yếu tiết ra lượng lớn calcitonin [50].

4


Hình 1.5 Sơ đồ các bước khử biệt hóa của ung thư tuyến giáp
nguồn gốc tế bào nang giáp[35]
1. Ung Thư tuyến giáp thể biệt hóa
a. Ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Carcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến giáp (UTBMTG) thể nhú là thể phổ biến nhất của
ung thư tuyến giáp, chiếm 75% - 90% trường hợp ung thư tuyến giáp [29,30], ưu
thế gặp ở nữ với tỷ lệ nữ/nam = 2/1, với độ tuổi trung bình từ 30-40, tỷ lệ cao ở
những người có tiền sử phơi nhiễm xạ ở vùng cổ (85-90%) [8].
Đặc điểm mô bệnh học của UTBMTG thể nhú đa dạng về hình thái, gồm
15 biến thể khác nhau theo phân loại của WHO. Tuy nhiên, nó đặc trưng bởi các

bất thường của nhân, bao gồm: thay đổi kích thước và hình dạng hạt nhân (to ra,
kéo dài, xếp chồng); đặc điểm chất nhiễm sắc; màng nhân không đều (viền nhân
không đều, rãnh nhân và nhân giả) [22].
Trên lâm sàng, khối u thường là một nhân cứng, chắc, khơng đau, có thể
gây ra khó nuốt, khó thở, khàn tiếng. Trên siêu âm, cấu trúc khối u đặc và tách
biệt với nhu mô giáp. Trong thể nhiều nhân, kích thước thay đổi, cứng, tách biệt
với tổ chức cịn lại. Xạ hình giáp biểu hiện bằng nhân lạnh [8]. UTMB thể nhú
tiến triển chậm, tiên lượng tốt, tỷ lệ di căn từ 10-15%, chủ yếu là phổi, xương,
thần kinh trung ương.

5


Một số đột biến gen được cho là có liên quan đến sự hình thành và phát triển
của tế bào ung thư. Ở ung thư biểu mô thể nhú, một số đột biến gen đặc trưng để
nhận dạng bao gồm: BRAF, RET/PTC, RAS, TRK, TERT, EIF1AX,..[47]

b. Ung thư biểu mô thể nang (Follicular thyroid cancer – FTC)
Ung thư biểu mô thể nang là thể phổ biến thứ 2, sau UTBM thể nhú,
chiếm 5-15% ung thư tuyến giáp, có xu hướng nhiều hơn ở những khu vực thiếu
Iod trong chế độ ăn [49]. UTBM thể nang có thể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào, tuy
nhiên, độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 50 tuổi, nhiều hơn so với độ tuổi trung
bình của UTBM thể nhú. Tỷ lệ bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam từ 2,22,6 lần [8] [28].
Xạ hình tuyến giáp biểu hiện bằng nhân lạnh, dưới 5% bị nổi hạch 2 bên.
Trên siêu âm có hình ảnh nốt giảm âm đặc, có bao xơ xung quanh. UTMB thể nang
không di căn qua đường bạch huyết, nhưng di căn đến phổi, gan, xương, não qua
mạch máu, trong đó 69% di căn xa tới phổi và xương (thường gặp trong ung thư
biểu mô xâm lấn rộng) [40]. Một số đột biến gen đặc hiệu cho ung thư biểu mô dạng
nang bao gồm: RAS, PAX8/ PPARG, IDH1, and the PTEN/PI3K/AKT [49]

2. Ung thư biểu mô giáp thể không biệt hóa (Anaplastic thyroid cancer – ATC)
Ung thư biểu mơ thể khơng biệt hóa là một thể bệnh hiếm gặp, theo thông kê,
chúng chỉ chiếm 2-5 % số ca UTTG nhưng gây ra 40% số ca tử vong của UTTG
[30]. Thiếu Iod có thể là một trong những yếu tố nguy cơ gây nên, bệnh thường

hiếm gặp trước độ tuổi 50, độ tuổi trung bình phát hiện bệnh từ trên 70 tuổi.
Trên lâm sàng, gợi ý bướu giáp lớn, phát triển trong thời gian ngắn, to nhanh,
ở một hoặc 2 thùy với tính chất cứng như đá, có thể dính vào tổ chức xung quanh,
không di động theo nhịp nuốt, cùng với các triệu chứng chèn ép (chèn ép thanh quản

gây nói khàn, giọng đơi do chèn ép dây thần kinh quặt ngược, khó thở,

...). Trên xạ hình giáp biểu hiện bằng nhân lạnh. Trên kết quả cận lâm sàng cho
thấy tăng Thyroglobulin, Calcitonin, CEA bình thường. UTBM thể khơng biệt
hóa có tiên lượng tử vong nhanh, tỷ lệ bệnh nhân sống sót sau 1 năm chỉ từ 1020%. 30-40% có di căn xa (phổi, xương, não). Trong xét nghiệm phân tử - di
truyền có thể phát hiện một số gen đột biến: TP53, BRAF, RAS, PIK3CA, PTEN,
ALK, .. [2],[39].
3. Ung thư tủy giáp trạng (Medullary thyroid cancer – MTC)

6


Ung thư tủy giáp trạng là một loại ung thư hiếm gặp, chiếm 2-4% UTTG,
bắt nguồn từ tế bào C – tế bào cận nang giáp [6]. Thể tản phát (đơn lẻ) chiếm
70% số ca với độ tuổi trung bình phát hiện bệnh từ 40-60 tuổi, trong khi đó, thể
gia đình gặp ở độ tuổi trẻ hơn (35 tuổi) [41].
Ung thư biểu mơ tủy giáp trạng ít liên quan đến giới tính. Loại ung thư này
thường kết hợp với ung thư biểu mơ đường ống tiêu hóa, u tụy tạng, u tủy thượng
thận, tuyến cận giáp, bệnh Recklinghausen. Ngoài tiết calcitonin, tế bào C còn tiết
peptide liên quan đến calcitonin, CEA, serotonin, kinin, histamin, Prostaglandin E1
và F2 α. Khoảng 2-4 % người bệnh có hội chứng Cushing, sỏi thận xảy ra ở người
bệnh cường cận giáp và tăng huyết áp thường gặp trong u tủy thượng thận.

Ung thư tủy giáp trạng gia đình có thể biểu hiện các hội chứng riêng biệt
MEN 2A, 2B, ung thư tủy giáp trạng không kèm bệnh nội tiết khác. MEN 2A bao
gồm ung thư tủy giáp trạng, u tủy thượng thận, tăng sản tủy thượng thận và
cường cận giáp. Tăng sản tế bào C có ở hầu hết các trường hợp và thường được
phát hiện trước khi phát triển thành u tủy thượng thận. MEN2B bao gồm ung thư
tủy giáp trạng, u tủy thượng thận hai bên, u hạch thần kinh ảnh hưởng bề mặt
niêm mạc, người bệnh có khn mặt đặc trưng với môi và lưỡi dày, dạng

Marphan, đầu xương ngắn, ngực lõm [8].
1.1.4 Chẩn đoán
1.1.4.1 Lâm sàng
Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa thường tiến triển chậm, chủ yếu phát triển
tại chỗ và di căn hạch cổ. Trong khi đó, u tuyến giáp thể khơng hoặc kém biệt
hóa phát triển rất nhanh, trong vài tuần có thể phá bỏ vỏ giáp để xâm lấn ra tổ
chức xung quanh. Trên lâm sàng, các triệu chứng thường nghèo nàn, ít có giá trị,
bệnh nhân thường không biểu hiện bất kỳ dấu hiệu hay triệu chứng, do đó, UTTG
thể biệt hóa thường được phát hiện một cách tình cờ khi khám sức khỏe. Với
những bệnh nhân có tồn tại nhân giáp, các triệu chứng nghi ngờ bao gồm nhân
giáp kém di động, nổi hạch đặc biệt ở cùng bên với nhân giáp, liệt dây thanh âm.
Thăm khám lâm sàng không đáng tin cậy trong việc phát hiện hạch cổ, vì thế cần
thêm các phương pháp cận lâm sàng như siêu âm để đánh giá đặc biệt vùng rốn
hạch. Với những bệnh nhân có khối u giáp lớn thường có những triệu chứng khó
thở hay khàn giọng, nhưng các triệu chứng này cũng ít biểu hiện trên lâm sàng,
có tới ⅓ bệnh nhân hồn tồn khơng có triệu chứng trên [49].

7


Với ung thư tuyến giáp thể kém biệt hóa, tiến triển thường nhanh, thường
hay gặp ở những bệnh nhân lớn tuổi. Diễn tiến lâm sàng và biểu hiện bệnh đi liền
với sự phát triển của khối u, kích thước tăng nhanh kèm theo các triệu chứng
chèn ép các cơ quan lân cận gây khó thở, khàn tiếng, khó nuốt. Bệnh diễn biến và
nặng lên dẫn đến tử vong chỉ trong 6 tháng, tỷ lệ tử vong lên đến 90% [29].
1.1.4.2 Cận lâm sàng
a. Siêu âm tuyến giáp
Siêu âm tuyến giáp là phương tiện chẩn đốn hình ảnh có giá trị cao để
chẩn đoán bệnh lý tuyến giáp, là một phương pháp an tồn, khơng xâm lấn độc
hại, kinh tế và hiệu quả để đánh giá cấu trúc tuyến giáp. Thời gian gần đây, siêu

âm trở thành phương tiện hữu ích để tầm sốt bệnh lý tuyến giáp. Ngồi ra siêu
âm cịn có thể đánh giá rất hiệu quả cấu trúc tuyến giáp và phát hiện ra các nhân
giáp không sờ thấy trên lâm sàng. Siêu âm ngày càng được sử dụng nhiều, là kim
chỉ nam trong thủ thuật chọc hút tuyến giáp bằng kim nhỏ (FNA) [8].

Hình 1.3 Siêu âm ung thư biểu mô nhú tuyến giáp. (a) nốt giảm âm với nốt
canxi hóa (mũi tên); (b) chủ yếu là nang (đầu mũi tên) với các nốt vơi hóa (mũi
tên) [60]
Ngày nay, ngày càng có nhiều bệnh nhân phát hiện có nhân giáp trên siêu
âm. Với tiến bộ của kỹ thuật, các bác sĩ có thể chẩn đốn các nhân giáp có kích
thước chỉ vài mm. Một số đặc điểm nhân giáp gợi ý ung thư trên siêu âm bao
gồm: nhân giảm âm, vi vơi hóa trong nhân, xâm lấn bao, mô xung quanh với
đường viền mờ, không rõ hoặc có vách ngăn. Trên Doppler mạch máu có thể thấy
tăng lưu lượng máu trong nhân [66].

8


Phân độ TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) là hệ
thống phân loại UTTG hay được sử dụng trên siêu âm, được chia làm 6 loại từ
TIRADS I – TIRADS VI [34]:
+ TIRADS I: tuyến giáp bình thường.
+ TIRADS II: tổn thương lành tính.
+ TIRADS III: có thể tổn thương lành tính.
+ TIRADS IV:

tổn thương
đáng ngờ
(IVa, IVb,
IVc với sự

gia tăng
nguy cơ
ác tính).
+ TIRADS V:

có thể tổn
thương ác
tính (nguy cơ
hơn 80%
bệnh ác
tính).
+

T
IRADS
VI:
bệnh ác
tính đã
được
chứng
minh
làm sinh
thiết. b.
Xạ hình


tuyến giáp với I

131

hoặc Tc-99m

(SPECT).
Xạ hình tuyến giáp ghi lại hình ảnh chức năng
tuyến giáp qua đặc điểm hấp thu Iod của các nhân
131

giáp. Cả I
hoặc Tc-99m đều có thể được sử dụng
để đo độ tập trung tuyến giáp. Iod được hấp thụ bởi
các tế bào nang giáp thông qua bơm Iod và được gắn
với Tyrosine để hình thành hormon tuyến giáp. Bên
cạnh đó, Tc-99m được tuyến giáp hấp thu nhưng
khơng được chuyển hóa.
Trên xạ hình tuyến giáp, các nhân lạnh có khả
năng ác tính nhiều hơn các nhân nóng. Các nốt giảm
chức năng cần làm thêm FNA để chẩn đốn bệnh lý các
tính. Tỷ lệ nhân lạnh đơn độc có tới 10-20% là ung thư.
Với trường hợp bướu giáp nhiều nhân đã thối hóa, cần
phối hợp với các phương pháp khác để chẩn đốn[8]
[31]. Xạ hình phóng xạ cịn giúp xác định mơ giáp

cịn sót lại hoặc vị trí di căn sau cắt bỏ tuyến giáp
và/hoặc nạo vét hạch. SPECT thường được thực hiện
từ 5-7 ngày sau phẫu thuật để tăng độ nhạy của
phương pháp [58].

9

Hình 6.4 Hình ảnh nhân lạnh tuyến giáp xạ hình bằng Tc-99m
ghi bằng máy SPECT. (a) Hình ảnh nhân lạnh ở 1/3 giữa thùy
phải tuyến giáp; (b) Hình ảnh nhân lạnh ở chiếm gần toàn bộ
thùy trái tuyến giáp[2]
c. Cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ tuyến giáp
Với sự gia tăng của các CT-scanner và MRI, nhân tuyến giáp có thể được
phát hiện tình cờ trên phim chụp ngực, mặc dù phần lớn các nhân là lành tính,
nhưng, theo thống kê của Ahmed, 5% trong số các nốt này là ác tính [11].
Cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ là phương tiện để đánh giá sự lan rộng
của ung thư tuyến giáp vào các tổ chức lân cận và di căn hạch. CT - scanner Có
cản quang cho thấy hiệu quả đánh giá tốt hơn với giá thành phải chăng hơn MRI.
Tuy nhiên nó có hạn chế khi làm giảm khả năng hấp thu Iod trên SPECT và có
thể gây độc trong trường hợp bệnh nhân có cường giáp tiềm ẩn [58].

Hình 1.7 Cắt lớp vi tính một trường hợp UTTG. CT – scanner lớp cắt dọc và
ngang của bệnh nhân nam 39 tuổi được chẩn đoán ung thư biểu mơ tuyến giáp
thể nhú di căn. Hình ảnh tuyến giáp không đồng nhất, xâm lấn tổ chức xung
quanh [58].
10


d. Cắt lớp phát xạ Positron (PET/CT)
PET là một phương thức hình ảnh mới được chấp nhận rộng rãi trong ung thư
học, với một số hạt nhân phóng xạ được áp dụng cho ung thư tuyến giáp như 18FDG (18-Fluorodeoxyglucose) với khả năng định vị khối u, tổ chức di căn, lập kế
hoạch xạ trị và đánh gía đáp ứng điều trị của bệnh nhân cũng như tiên lượng bệnh.
Đặc biệt với ung thư tuyến giáp khơng biệt hóa và kém biệt hóa có độ nhạy kém trên
SPECT. Tuy nhiên PET có hạn chế như: độ dày lớp cắt lớn, hay tỷ lệ dương tính giả
trong trường hợp bệnh nhân bị nhiễm trùng kèm theo [30].

Hình 1.6 PET/CT của bệnh nhân UTTG tái phát. Bệnh nhân nữ, 34 tuổi, UTTG

thể nhú đã phẫu thuật và điều trị I-131, hiện tại tái phát di căn hạch cổ [3].
e. Tế bào học
Sinh thiết tế bào bằng kim nhỏ (FNAB: Fine Needle Aspiration Biopsy) là
phương tiện chẩn đốn tế bào học rất có giá trị, cho kết quả nhanh, an toàn, giá trị
cao trong chẩn đốn, độ chính xác vào khoảng 90-95%. Có thể làm tế bào học tại
u hoặc tại hạch. Kết quả được đánh giá theo phân loại của Bethesda năm. FNA là

phương pháp đầu tay được tiến hành khi có nghi ngờ ung thư tuyến giáp trên lâm
sàng, siêu âm hoặc các phương tiện khác. Đây là phương pháp đơn giản, dễ thực
hiện và đang được áp dụng rộng rãi.
f. Mô bệnh học
Mô bệnh học và tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn xác định UTTG, được thực
hiện tức thì khi mổ cho ra kết quả chẩn đoán và định hướng phương pháp điều trị
bổ trợ sau này. Phương pháp này cho ra độ chính xác rất cao, đặc biệt với ung thư
11


tuyến giáp thể nang hoặc tế bào Hurthle, vì những loại ung thư này chẩn đoán dựa
vào xâm lấn mạch máu hoặc vỏ bao mà không dựa vào đặc điểm tế bào học [4].

1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn
Theo hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC- American Joint Committee on Cancer)
2017 [48]
T (tumor): Khối u ngun phát
Tx

Khơng đ

T0

Khơng r

T1

Khối u

T2

U có đư

T3

U lớn, c
hoặc u k

T4a

U kích t
mềm dư
ngược th

T4b

Khối u x
hoặc mạ

Riêng với thể khơng biệt hóa, tất cả khối u đều có thể coi như T4, trong đó
T4a: U có mơ bệnh học là thể khơng biệt hóa với khối u nằm trong giới hạn của
tuyến giáp
T4b: U có mơ bệnh học là thể khơng biệt hóa với khối u kích thước lớn, đã lan

rộng ra ngồi tuyến giáp.
N (Node): Hạch lympho vùng, bao gồm hạch cổ, hạch trên trung thất

NxKhơng đánh giá được hạch vùng
N0Khơng có di căn hạch vùng
N1Có di căn hạch
12


M (Metastasis): Di căn xa
Mx

Khơng

M0

Khơng

M1

Có di c

Với ung thư tuyến giáp, hệ thống phân loại này khác nhau với từng loại, mỗi
phân loại giải phẫu bệnh khác nhau đều có cách phân chia giai đoạn khác nhau.
Với ung thư tuyến giáp thể nhú hoặc thể nang:
Giai đoạn
I
II

III

IV

Với ung thư tuyến giáp thể tủy:
I
II
III
IV

Với ung thư tuyến giáp khơng biệt hóa

13
IVA


IVB

IVC
1.2.6 Điều trị
Điều trị ung thư tuyến giáp cần sự phối hợp của nhiều chuyên khoa như
bác sỹ ung thư học, điện quang học, nội tiết học, phẫu thuật viên, dược sỹ,... Tùy
vào thể bệnh và giai đoạn bệnh mà có những chỉ định điều trị bệnh phù hợp. Hiện
nay, điều trị ung thư tuyến giáp bằng phương thức phối hợp: phẫu thuật cắt tuyến
giáp toàn bộ, sử dụng I-131 để hủy mơ giáp cịn lại, tổ chức ung thư di căn, sau
đó điều trị bằng liệu pháp hormone giáp đã đem lại kết quả tốt, giảm tỷ lệ tử
vong, tỷ lệ tái phát [1] [2][5][34].
a.Phẫu thuật:
Hiện tại là phương pháp cơ bản và hiệu quả để điều trị ung thư tuyến giáp.
Phẫu thuật có thể cắt bỏ một phần hoặc toàn bộ tuyến giáp.
+ Cắt thùy giáp: Phẫu thuật cắt 1 thùy tuyến giáp chứa mơ ung thư, có thể phẫu

thuật cắt hoặc không cắt eo giáp. Phẫu thuật được thực hiện khi gây mê toàn thân,
với một đường mổ nhỏ bên thùy giáp chứa ung thư.
Chỉ định:
-

Ung thư tuyến giáp khu trú ở một thùy, giai đoạn T1,2 N0 M0

-

Khơng có tiền sử xạ trị vùng cổ, khơng có các yếu tố nguy cơ khác.

+ Cắt tồn bộ tuyến giáp : Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp được thực hiện khi

gây mê toàn thân, với một đường mổ phía trước cổ. Nạo vét hạch cổ được thực
hiện trong cùng một thì nếu có chỉ định.
Chỉ định phẫu thuật: khi có một trong các yếu tố nguy cơ sau:
-

Khối u T3,4

-

Có tổn thương ở cả hai thùy, tổn thương nhiều ổ

-

Diện cắt còn tế bào ung thư, xâm lấn mạch máu

14

-

Mơ bệnh học kém biệt hóa

-

Có di căn hạch cổ

-

Có di căn xa

-

Ung thư tuyến giáp tái phát

-

Có tiền sử tia xạ vùng cổ

Chỉ định nạo vét hạch cổ:
-

Nạo vét hạch cổ điều trị : những trường hợp có di căn hạch, có hạch sờ
thấy trên lâm sàng, có hạch nghi ngờ trên siêu âm và/hoặc trên CLVT, có
hạch phát hiện trong khi mổ

-

Nạo vét hạch dự phòng.

Một số biến chứng của phẫu thuật:
Với bất kỳ phẫu thuật nào, đều có thể có những biến chứng cấp tính chung
như nhiễm khuẩn, chảy máu sau mổ, đau vết mổ. Bên cạnh đó, có một số biến
chứng lâu dài có thể xuất hiện sau phẫu thuật bao gồm:
Hạ Canxi máu: phẫu thuật làm tổn thương tuyến cận giáp
- Tổn thương thần kinh thanh quản quặt ngược: gây nói khàn, nuốt nghẹn.
- Suy giáp toàn bộ hoặc một phần
b.Liệu pháp nội tiết:
-

Sau khi phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, điều trị nội khoa bằng hormone
thay thế là biện pháp cần thiết. Điều trị bằng hormon thay thế phải thực hiện suốt
cuộc đời sau khi phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, với bệnh nhân cắt bỏ 1 thùy
giáp, cứ 5 bệnh nhân thì 1 người cần sử dụng hormon thay thế.
Levothyroxine là thuốc duy nhất được lựa chọn. Mục tiêu điều trị là đưa
TSH (thyroid -stimulating hormone) về mức bình thường. Với những bệnh nhân
có nguy cơ tái phát cao, cần giữ mức TSH ở dưới ngưỡng, nó giúp phịng ngừa tế
bào ung thư phát triển hoặc tái phát. Levothyroxine dùng hằng ngày, mỗi ngày 1
viên. Liều tối ưu với các bệnh nhân khác nhau là khác nhau, vì thế cần dị liều,
theo dõi các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng để điều trị tốt nhất cho bệnh
nhân. Tác dụng phụ thường gặp với liều khơng tối ưu gồm có: lo lắng, vã mồ hơi,
khó ngủ. Bên cạnh đó, nếu quá liều levothyroxine, bệnh nhân xuất hiện các triệu
chứng: hồi hộp trống ngực, run tay, kích thích,..

15