DƯỢC LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

CHUYÊN ĐỀ DƯỢC 5
TÁC NHÂN ĐIỀU BIẾN SINH HỌC VÀ LIỆU PHÁP NHẮM
TRÚNG ĐÍCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ


Hạn chế của hóa trị liệu:
khoảng điều trị hẹp, độc
tính cao

Thành tựu sinh học phân tử
nghiên cứu sinh lý bệnh
ung thư: oncogen, đích tác
dụng trên q trình phát triển
khối u

Phát triển các tác nhân điều biến sinh học +
liệu pháp nhắm trúng đích


THUỐC SINH HỌC PHÁT TRIỂN TRÊN CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ
TRÚNG ĐÍCH: VÍ DỤ THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

3


TAMOXIFEN: TÁC NHÂN ĐIỀU BIẾN SINH HỌC ĐẦU TIÊN
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
 Điều biến chọn lọc receptor
estrogen
 Điều trị ung thư vú di căn
thụ thể hormon dương tính ở

phụ nữ mãn kinh


ĐIỀU BIẾN SINH HỌC VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH:
KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG VÀ ỨC CHẾ TYROSIN KINASE


HÓA TRỊ LIỆU CHỐNG TÂN TẠO MẠCH: KHÁNG YẾU TỐ TĂNG
TRƯỞNG MẠCH MÁU - VEGF - BEVACIZUMAB


KHÁI NIỆM
 Nhắm trúng đích - nhiều cách khác nhau:
 Hướng tới các bất thường phân tử là nguyên nhân trực tiếp chịu
trách nhiệm chuyển dạng ác tính
 Protein Bcr-Abl trong bạch cầu tủy mạn (CML)
 C-Kit trong u đệm tiêu hóa (GIST)
 Hướng tới các bất thường phân tử tham gia vào phát triển khối u
nhưng khơng có vai trị trong giai đoạn chuyển dạng ác tính đầu tiên
 HER2 trong ung thư vú

 Tân tạo mạch
 Hướng tới các đích phân tử khơng tham gia trực tiếp vào q trình
chuyển dạng ác tính

 Kháng ngun CD20 trong u lympho


KHÁI NIỆM
 Nhắm trúng đích và điều biến sinh học: phân loại

 Bản chất hóa học: Các thuốc phân tử lượng nhỏ vs kháng thế đơn
dịng/vaccin:
 Khác biệt về đích tác dụng (enzym vs receptor), PK (t1/2, con
đường thải trừ, chế độ liều), loại ung thư chịu tác dụng
 Đích tác dụng:
 Hướng đích trên q trình truyền tin tế bào: EGFR (EGFR1,
HER-neu), VEGF, ức chế receptor tyrosin kinase (RTKIs), ức

chế các protein truyền tin nội bào và protein kinase
 Hướng tới ức chế tân tạo mạch
 Hướng tới quá trình giáng hóa protein

 Hướng tới điều biến miễn dịch
 Kháng thể đơn dòng hướng tới kháng nguyên đặc hiệu trên tế
bào ung thư


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY

Cấu tạo và chức năng receptor của các yếu tố tăng trưởng. Receptor của
yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF, VEGF) khi hoạt hóa có hoạt tính tyrosin
kinase (A) trong khi receptor của cytokine (như erythropoietin, EPO khơng
có hoạt tính tyrosin kinase) (B)


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY

Cơ chế hoạt hóa receptor và tyrosin kinase của các yếu tố tăng trưởng

NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ
TĂNG TRƯỞNG VÀ RECEPTOR
CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY

Các receptor tyrosin kinase liên
quan đến ung thư


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY

Hệ quả của việc ức chế hoạt hóa receptor và tyrosin kinase


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY

Chiến lược ức chế receptor tyrosin kinase bằng thuốc


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Chiến lược ức chế receptor tyrosin
kinase bằng thuốc
4) Ức chế dimer hóa receptor bằng
kháng thể đơn dịng (pertuzumab)

NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Chiến lược ức chế receptor tyrosin kinase: 2 nhóm thuốc
 Kháng thể đơn dịng (mAb):
 Dùng đường tĩnh mạch (liều nạp  liều duy trì
 T1/2 dài: dùng theo chu kỳ 1 tuần/lần hoặc mỗi 21 ngày
 Đích tác dụng ngoại bào

 Ức chế tyrosin kinase (ITK)
 Dùng đường uống
 Dùng hàng ngày
 Thân nước, đích tác dụng nội bào

 rất khác biệt về PK


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế HER2


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc HER2


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế HER2
20%-30% ung thư vú có HER2+ (biểu hiện quá mức HER2)  tiên lượng

xấu ( sống sót + tăng đề kháng hóa trị liệu)

Sàng lọc phát hiện HER2
 Hóa mơ miễn dịch  phát hiện sự có mặt
protein
 FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) 
phát hiện gen


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế HER2: trastuzumab (Herceptin)


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế HER2: trastuzumab (Herceptin)
 Cơ chế tác dụng
 Liên kết với tiểu vùng IV ngoại bào của HER2  ức chế hoạt
hóa con đường truyền tin HER2 không phụ thuộc vào ligand
 Ức chế tăng sinh tế bào u biểu hiện HER2
 Nhận chìm và giáng hóa receptor

 Chất trung gian mạnh q trình gây độc tế bào phụ thuốc kháng
thể (ADCC)


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế HER2: trastuzumab (Herceptin)

NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế HER2


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế receptor EGF

Biểu hiện trong
nhiều ung thư biểu
mô khác nhau: như
ung thu phổi không
tế bào nhỏ (NSCLC)


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế receptor EGF
Cetuximab
 Ức chế liên kết ligand nội sinh
với receptor EGF
 Ức chế hoạt động của receptor
 Nhận chìm receptor
 ADCC


NHẮM TRÚNG ĐÍCH YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ

RECEPTOR CỦA CÁC YẾU TỐ NÀY
Các thuốc ức chế receptor EGF: vai trò của đột biến K-ras