Nghiên cứu ứng dụng Test phối hợp (combined test) trong tầm soát trước sinh ba tháng đầu thai kỳ

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TEST PHỐI HỢP (COMBINED TEST)
TRONG TẦM SOÁT TRƯỚC SINH BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ


TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Test phối hợp được gọi là combined test bao gồm siêu âm đo
độ mờ da gáy thai nhi (nuchal translucency-NT), đo nồng độ một loại
protein trong huyết tương thai phụ có liên quan đến thai kỳ PAPP-A
(pregnancy-associated plasma protein A) và free beta hCG trong huyết thanh
thai phụ khi thai từ 11 cho đến 13 tuần 6 ngày tuổi để sàng lọc sớm hội
chứng Down (T21). Trong trường hợp thai nhi bị hội chứng Down, độ mờ
da gáy rộng ra, nồng độ PAPP-A/huyết thanh thai phụ giảm và free beta
hCG tăng. Để có thể thực hiện được các xét nghiệm sàng lọc này, các giá trị
trung vị của các thông số đo NT và sinh hóa phải được xác lập cho dân số
thai phụ có thai nhi bình thường khi thai nhi từ 11 cho đến 13 tuần+6 ngày
tuổi, từ đó mới có thể tính nguy cơ mang thai hội chứng Down cho từng thai
phụ.
Mục tiêu: Xác lập các giá trị trung vị NT của dân số thai nhi bình thường,
PAPP-A và free beta hCG trong huyết thanh mẹ khi thai nhi từ 11 cho đến
13 tuần+6 ngày tuổi tại đơn vị sàng lọc trước sinh, Đại học Y Dược, TP Hồ
Chí Minh. Bước đầu ứng dụng tính nguy cơ mang thai hội chứng Down
(T21) và Edward (T18) cho các thai phụ tham gia sàng lọc.
Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu, khảo sát thông qua các dữ liệu của 303
thai phụ có thai từ 11 cho đến 13 tuần+6 ngày tuổi để tính các giá trị trung vị
của NT, PAPP-A và beta hCG tự do trong huyết thanh thai phụ bằng phần
mềm PRISCA. Ứng dụng sàng lọc cho 2674 thai phụ có tuần tuổi thai từ 11
đến 13 tuần 6 ngày.
Kết quả và bàn luận: Các giá trị trung vị của NT thai nhi, PAPP-A và free
beta hCG trong huyết thanh thai phụ có một thai được tính toán bởi phép
phân tích hồi qui. Giá trị trung vị của PAPP-A = exp(a+bx), trong đó a = -
3,5714(424827753); b = 0,0545(035037121) và x là tuổi thai tính bằng ngày.

Giá trị này còn bị ảnh hưởng về cân nặng của thai phụ nên có phương trình
hiệu chỉnh mối liên quan này, PAPP-A corrected MOM = 1/[(a+b/kg cân
nặng)]xMOM. Giá trị trung vị  hCG tự do = exp(a+bx), trong đó a =
0,0090(717223477); b = 0,0368(598045525) và x là tuổi thai tính bằng ngày
và hiệu chỉnh với cân nặng của thai phụ β hCG tự do corrected MOM =
1/[(a+b/kg cân nặng)]x MOM. Giá trị trung vị của NT =A*B
CRL(mm)
=
0,6731452* 1,01403
CRL(mm)
. Ứng dụng giá trị trung vị của các thông số sàng
lọc, bước đầu tính nguy cơ T21 và T18 cho 2674 thai phụ đơn thai, có tuần
tuổi thai từ 11 đến 13 tuần+6 ngày từ 01/2007 cho đến 07/2008, với ngưỡng
cut-off là 1:400, tỉ lệ sàng lọc dương tính là 12,2% trong dân số mà có tới
30,2% ≥ 35 tuổi, các trường hợp có nguy cơ cao sẽ được tư vấn làm xét
nghiệm chẩn đoán, có 8 trường hợp T21, 1 trường hợp T18 và 3 trường hợp
T13 được phát hiện.
Kết luận: Giá trị trung vị của độ mờ da gáy thai nhi, PAPP-A và free beta
hCG trong huyết thanh mẹ khi thai nhi từ 11 cho đến 13 tuần 6 ngày tuổi
được xác lập, phần mềm Prisca sử dụng các giá trị này để tính bội số trung
vị cho mỗi thông số sàng lọc, và nguy cơ mang thai hội chứng Down cho
từng thai phụ. Bước đầu ứng dụng, chúng tôi thấy việc sàng lọc hội chứng
Down sớm ở ba tháng đầu thai kỳ có triển vọng giúp ích cho việc sàng lọc
phát hiện dị tật T21 và T18 sớm.

ABSTRACT
APPLICATION STUDY OF FIRST-TRIMESTER COMBINED TEST IN
PRENATAL SCREENING FOR DOWN SYNDROME
Do Thi Thanh Thuy, Bui Thi Hong Nga, Ha To Nguyen, Phung Nhu Toan,
Truong Dinh Kiet

* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 190 - 197
Background: First-trimester combined test has been using in screening for
Down syndrome, including measurement of fetal nuchal translucency,
circulating level of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP A) and
free beta subunit of human chorionic gonadotropin at 11 week through 13
weeks 6 days of gestation. In affected pregnancies, they have found the
increased ultrasound nuchal translucency thickness, increased free beta hCG
and decreased PAPP-A concentrations. To screen for Down syndrome,
medians of these values have been established in order to calculate the risk
for each pregnancy attending the first trimester prenatal screening.
Objectives: To establish gestational age-specific first-trimester medians for
prenatal serum markers including pregnancy associated plasma protein A
(PAPP-A), free beta hCG and fetal nuchal translucency (NT) when fetus is
at 11 through 13 weeks 6 days of gestation. Application for first-trimester
combined test to calculate the risks of Down syndrome for each pregnancy.
Method: Data derived from 303 singleton pregnancies at 11 week through
13 weeks 6 days of gestation being screened for Down syndrome were
examined in a retrospective study to calculate the medians of fetal nuchal
translucency NT, PAPP A and free beta hCG. Application first-trimester
combined test to screen for 2674 pregnancies at 11 weeks through 13 weeks
6 days of gestation.
Result: The median values of fetal NT, PAPP-A and free beta hCG in the
303 singleton pregnancies were calculated by regression analysis. The
regression line equations for these markers were as follows: Median PAPP-
A=exp (a+bx), a=-3.5714(424827753); b= 0.0545(035037121) and x is GA
(days). Median corrected PAPP-A MOM=1/[(a+b/kg cân nặng)]xMOM.
Median free  hCG= exp (a+bx); a=0.0090(717223477); b
=0.0368(598045525) and x is GA (day). Median corrected free  hCG
MOM = 1/[(a +b/cân nặng)]x MOM. Median NT =AxB
CRL(mm)

=
0.6731452* x 1.01403
CRL(mm)
. Primary application first-trimester combined
test for 2674 pregnancies at 11 weeks through 13 weeks 6 days of gestation.
The cut-off is 1/400. The high-risk screening pregnancies were consultant
for amniocentesis. There are 8 cases of T21, one case of T18 and 3 cases of
T13 detected by FISH technique.
Conclusion: We have been using these median values established by data
from our population to determine the multiple of median (MOM) for each
marker, likelihood ratios were calculated from multivariate log-Gaussian
distributions of MOM values in unaffected and Down syndrome cases and
risks of Down syndrome were determined for each pregnancy. With primary
results in first-trimester combined test, it will be benefit to pregnancies who
participating in early screening.
TỔNG QUAN
Xét nghiệm sàng lọc trước sinh triple test dành cho hội chứng Down (T21) ở
ba tháng giữa thai kỳ đã trở thành xét nghiệm thường qui ở nhiều nước phát
triển từ những năm cuối thế kỷ 20. Tuy vậy loại xét nghiệm này chỉ có tỉ lệ
phát hiện từ 65 đến 70% với tỉ lệ dương tính giả là 5%. Khi sàng lọc có nguy
cơ cao, thai phụ được tư vấn làm xét nghiệm chẩn đoán chọc dò dịch ối để
làm nhiễm sắc thể đồ phát hiện nhiễm sắc thể bất thường. Nếu chẩn đoán có
bất thường về số lượng nhiễm sắc thể thì đa phần thai phụ sẽ ngưng thai kỳ
khi thai đã lớn. Chính vì vậy, nhiều nước phát triển đã nghiên cứu các
phương pháp sàng lọc ngay trong ba tháng đầu của thai kỳ với hy vọng phát
hiện sớm dị tật, để có thể giải quyết ngưng thai kỳ sớm cho các trường hợp
thai dị tật. Gần đây, một số nước như Anh, Mỹ đã bắt đầu ứng dụng bộ ba
bao gồm siêu âm đo độ mờ da gáy (nuchal translucency- NT), đo nồng độ
một loại protein trong huyết tương thai phụ có liên quan đến thai kỳ PAPP-A
(pregnancy-associated plasma protein) và free beta hCG trong huyết thanh

mẹ khi thai từ 11 cho đến 13 tuần 6 ngày tuổi
(Error! Reference source not found.)
. Các
xét nghiệm này được biết ở những thai nhi bị hội chứng Down, thì độ mờ da
gáy rộng ra, nồng độ PAPP-A/huyết thanh thai phụ giảm và free beta hCG
tăng
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
. Để có thể thực hiện
được các xét nghiệm sàng lọc này, các giá trị trung vị của các thông số đo
NT và sinh hóa phải được xác lập cho dân số thai phụ có thai nhi bình
thường khi thai nhi từ 11 cho đến 13 tuần tuổi, từ đó mới có thể tính nguy cơ
mang thai hội chứng Down cho từng thai phụ.
Mục tiêu
Xác lập các giá trị trung vị của độ mờ da gáy của thai nhi, PAPP-A và free
beta hCG trong huyết thanh mẹ khi thai nhi ở tuần tuổi từ 11 tuần đến 13
tuần 6 ngày. Ứng dụng tính nguy cơ mang thai hội chứng Down (T21) và
Edward (T18) cho các thai phụ tham gia sàng lọc trong 3 tháng đầu thai kỳ.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
Nghiên cứu khảo sát thông qua các dữ liệu của 303 thai phụ ở mọi lứa tuổi,
có một thai từ 11 cho đến 13 tuần 6 ngày tuổi. Loại trừ các thai phụ có tiền
sử xảy thai liên tiếp, đa thai, có con hay thai lần trước bị dị tật, thụ tinh trong
ống nghiệm, bị bệnh tiểu đường phụ thuộc unsulin. Siêu âm đo chiều dài đầu
mông để xác định tuổi thai cho tất cả các thai phụ. Nếu tuần thai của các thai
phụ này phù hợp, các giá trị NT của thai nhi được các bác sĩ siêu âm có
chứng chỉ của hội siêu âm sản phụ khoa FMF thực hiện. Nồng độ PAPP-A
và free beta hCG trong huyết thanh thai phụ được đo bằng hệ thống miễn
dịch tự động Immulite 2000 và các dữ liệu có được sẽ sử dụng phần mềm
Prisca để tính các giá trị trung vị cho các thông số sàng lọc.
Sau khi các giá trị trung vị của độ mờ da gáy thai nhi, PAPP-A và free beta
hCG trong huyết thanh mẹ khi thai nhi từ 11 cho đến 13 tuần 6 ngày tuổi

được xác lập, trong thời gian từ 01/2007 cho đến 07/2008, 2674 thai phụ đã
được thực hiện loại xét nghiệm này để tính nguy cơ mang thai hội chứng
Down cho từng người trong ba tháng đầu thai kỳ.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Giá trị trung vị của các thông số
Độ mờ da gáy
Với phương trình hồi qui tuyến tính trung vị NT= AxB
CRL
, trong đó A=
0,6731452; B= 1,01403; CRL: chiều dài đầu mông (mm), phương trình này
cho thấy giá trị NT thai nhi tăng 19,9% cho mỗi tuần tuổi thai. Giá trị
median của NT tính theo MOM ở nhóm thai phụ mang thai bình thường dao
động xung quanh vị trí 1,0 (SD là 0,017) cho thấy việc đo NT được thực
hiện bởi các bác sĩ siêu âm có trình độ, được huấn luyện kỹ năng trong siêu
âm đo độ mờ da gáy (Error! Reference source not found.).
Bảng 1: Các giá trị trung vị đo được và theo phương trình hồi qui của NT so
với CRL (mm)
Trung vị n Trung vị của NT
CRL
(mm)
Đo
mm
Hồi qui
mm
MOM
47 36 1,300 1,296 1,010
54 91 1,400 1,428 0,976
64 104 1,700 1,642 1,015
72,5 72 1,800 1,848 0,962
Tổng 303 1,000

(SD
0,017)
Giá trị siêu âm đo độ mờ da gáy (NT) rất có giá trị trong sàng lọc hội chứng
Down, người ta cho rằng ở những thai nhi bị bệnh, khoảng sáng sau gáy hay
còn gọi độ mờ da gáy rộng ra là do dịch tích lũy lại, có thể phát hiện trên
siêu âm. Tuy vậy việc đo độ mờ da gáy không phải là dễ dàng, vì độ mờ da
gáy trên thai nhi bình thường từ 11 đến 13 tuần tuổi chỉ khoảng từ 1 đến 1,8
mm, nên đã có những nghiên cứu cho thấy kết quả đo trên cùng một thai phụ
nhưng các giá trị đo giữa 2 chuyên gia khác nhau có thể khác nhau, và càng
khác nhau giữa các trung tâm khác nhau, sự chênh lệch có thể từ 0,5 đến
1mm. Chính vì vậy, ở Anh và Mỹ, để có thể hành nghề đo độ mờ da gáy