NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ

§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
TS. Thiều Văn Đường
Cần Thơ - 2020


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Mô tả được khái niệm và quy trình của NC
thực nghiệm và thử nghiệm lâm sàng (các đặc
trưng trong thiết kế can thiệp).
Phân biệt được các loại NC thực nghiệm và
thử nghiệm lâm sàng

MỤC
TIÊU

Trình bày được các TK thử nghiệm lâm sàng.
Mơ tả được các yếu tố làm ảnh hưởng đến
sức mạnh thống kê trong nghiên cứu can thiệp
Trình bày được cách tiến hành và đánh giá kết
quả NC thực nghiệm và thử nghiệm lâm sàng
Tham khảo một số quy trình thử nghiệm lâm
sàng của các công ty dược nổi tiếng


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

I. KHÁI NIỆM CHUNG
Để chứng minh một giả thuyết, hay kết quả của một NC phân tích
trước đây, bằng NC phân tích bằng thực nghiệm (NC can thiệp).

Thực nghiệm có thể được tiến hành trên động vật, trên người tình
nguyện, qua các bệnh truyền nhiễm cũng như các bệnh khơng
truyền nhiễm. Có thể thực hiện các NC thực nghiệm như sau:
Bệnh truyền nhiễm

Bệnh không truyền nhiễm

Động vật

-Gây dịch trên quần thể
Động vật.
Nghiên cứu vaccin.

-Gây ung thư thực nghiệm
- Gây xơ vữa động mạch thực
nghiệm
- Virus học thực nghiệm


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Bệnh truyền nhiễm

Bệnh khơng truyền nhiễm

NGƯỜI
- Thử vaccin.

-Nghiên cửu trên người
Tình nguyện.
-Gây nhiễm bệnh trên
người.

-Thực nghiệm phơi nhiễm
với các yếu tố căn nguyên
-Nghiên cứu và kiểm sóat
các yếu tố nguy cơ.
- Nghiên cứu việc ngừng
phơi nhiễm với các yếu tố
độc hại.

Vì nhiều lý do như: đạo đức, sức khỏe, chính trị..., khi tiến hành
thực nghiệm trên người gặp nhiều khó khăn.
Tùy theo điều kiện cho phép, cơ hội thuận tiện..., có thể thực hiện
các loại thực nghiệm khác nhau.


1.1. Thực nghiệm trong điều kiện khơng kiểm sốt
Áp dụng một
biện pháp y tế
cho một quần
thể nhất định;
như là một

thực nghiệm.

Ví dụ: tiêm chủng vaccin cho một tập thể để
làm chứng minh hiệu lực của vaccin, kết quả
của chương trình tiêm chủng, sự đáp ứng
miễn dịch của cá thể và của quần thể.
Phân phối lương thực cho một quần thể dân cư
đang bị đói, làm cải thiện tình trạng dinh dưỡng

Trong loại NC này, tất cà những ai cần thiết được chăm sóc đều
tham dự vào; các ĐT NC khơng được lựa chọn của người NC.

1.2. Thực nghiệm trong điều kiện có kiểm sốt
Để chứng minh trực tiếp, khách
quan, chính xác mối quan hệ nhân
quả, chứng minh hiệu lực của một
chương trình can thiệp, khi NC phải
chọn 2 nhóm:

Nhóm nghiên cứu:
Chịu sự can thiệp.
Nhóm chứng: Khơng
chịu sự can thiệp.


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Sau đó so sánh kết quả của hai nhóm đó.
So sánh PP can thiệp mới và PP can thiệp

tốt nhất trước đây;
So sánh PP can thiệp mới và tình trạng
khơng chịu sự can thiệp nào cả.

Thực chất đây
là PP so sánh
thực nghiệm.

1.3. Thực nghiệm trong điều kiện tự nhiên
Có một yếu tố tác động nào đó
xuất hiện một cách tự nhiên
trong quần thể (khơng phải can
thiệp của người NC),
Tiến hành phân tích bằng QS
tác động của yếu tố đó lên
sức khỏe và bệnh tật của
quần thể.

Ví dụ: Vụ dội bom nguyên tử ở
Hiroshima : - NC tác động của
phóng xạ lên con người (theo
mật độ, thời gian P.N, và
khoảng cách,...)
- Sự phân bổ các ĐT P.N với
yếu tố NC cơ hội (hoàn toàn
thụ động).


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

II. KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
Mỗi kế họach NC
thực nghiệm trong
lâm sàng cũng như
trong y tế cơng
cộng đều nhằm
mục đích là giảm tối
đa các sai số. Các
kế hoạch đề ra đều
chịu ảnh hưởng
của nhiều yếu tố:

Một kế họach lý tưởng khơng có sai số;
Ý thức tự nguyện của các đối tượng
tham gia chương trình thực nghiệm;
Sự điều hịa các yếu tố tác động ngồi
ý muốn;
Sự tn thủ đúng chương trình đề ra
Những yêu cầu về đạo lý trong thực
nghiệm trên người

Để thực hiện một NC thực nghiệm trên người, có nhiều
cách so sánh khác nhau:


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

2.1. Phân phối ngẫu nhiên
Nhóm chịu sự can thiệp;

Các ĐT NC vào
các nhóm:

Nhóm chứng: không chịu sự can thiệp.

2.2. Phân phối không ngẫu nhiên
Các ĐT
NC vào
các
nhóm:

So sánh
đồng thời
các dữ kiện:
So
sánh
kế tiếp
nhau:

Giữa các nhóm “Kết đơi”,
Giữa các nhóm khác nhau
sau khi đã chuẩn hóa
Giữa các nhóm được can thiệp
bằng PP mới với các nhóm đã
được can thiệp bằng các PP khác,
Giữa các nhỏm chịu sự can thiệp
chéo nhau.

III. THỰC NGHIỆM NGẪU NHIÊN
Để loại trừ tối đa các sai số, trong quá trình NC, tốt nhất là tiến
CÁC hành
GIAI ĐOẠN
hành thực nghiệm ngẫu nhiên, các bước tiến
như sau: (b9.1)

1. Xác định quần thể

2. Chọn đổi tượng nghiên cứu:
3. Nhận các đổi tượng tham gia:

4. Phân phối làm 2 nhóm:
5. Thực nghiệm:

6. Kết quả thật được bộc
lộ: phân tích kết quả
7. Điều hòa các yếu tố của
những đối tượng khơng chấp
nhận:
8. Kết quả thật được bộc
lộ; phân tích kết quà
bảng 9.1. Quy trình tiến hành một NC thực nghiệm


Kế hoạch trên chi thực hiện được khi các ĐT tham gia đồng ý cho
chọn ngẫu nhiên (điêu này không phải lúc nào cũng đạt được).
Các ĐT có thể thích được ở nhóm này, hay chọn ở nhóm kia

Để khắc phục điều đó, Zelen đã đề nghị chọn ngẫu nhiên
tnrớc khí các ĐT thỏa thuận, và những người từ chối vào nhóm
thực nghiệm sẽ được xếp vào nhóm chứng.

IV. ĐẶC ĐIẺM CỦA THỰC NGHIỆM TRONG QUẦN THẺ
Để đạt được kết quả mong muốn, khi tiến hành thực
nghiệm trên quần thể ngồi bệnh viện, một chương trình y tế nhất
định, cần phải xét tới một số vấn đề sau:

4.1. Điều kiện chung
Sau khi đã đạt được các kết quả mong muốn ở phịng thí
nghiệm (trên súc vật), và trên người tình nguyện, bước tiếp theo
mới thực hiện trên quần thể.


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
1/ Tiến hành thực nghiệm trên quần thể có nguy cơ mắc cao,
trong khoảng thời gian dự đốn sẽ có tỷ lệ mới mắc cao.
2/ Cộng đồng phải chấp nhận hợp tác.

3/ Y tế cơ sở, chính quyền địa phương chấp nhận ủng hộ.
4/ Căn bệnh đã được phân tích chi tiết trước khi chương trình
thực nghiệm được thiết lập, ít nhất từ 5 đến 10 năm.
5/ Những người tham gia chương trình phải được thông báo về
thực nghiệm (tổ chức tiến hành và nguy cơ).
6/ Phải có đầy đủ nhân sự, phương tiện, có sự hợp tác giữa nhà
dịch tễ học và nhà thống kê học ngay từ giai đoạn đầu, lúc lập kế
họach của chương trình.

§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
4.2. Đặc điểm chung
1/ Tiến hành thực nghiệm trên những người có bề ngoài khỏe
mạnh, cho nên họ chưa sẵn sàng hợp tác.

2/ Quần thể ln ln biến động (tăng, giảm) nên có nhiều khó
khăn khi ghi nhận và đánh giá kết quả.
Khơng chỉ đánh giá kết quả về dịch tễ học, mà phải đánh
giá về mặt tổ chức thực hiện chương trình, và về mặt lợi ích kinh
tế tồn diện.

4.3. Tính chất về phương pháp
1/ Khi lập kế họach NC, cần phải dự đoán trước các yếu tố nhiễu,
sự tương tác hợp lực hoặc loại trừ nhau của đồng thời nhiều yếu
tố.


2/ Các chương trình y tế khơng chỉ dựa trên một sự can thiệp duy
nhất, mà phải xét tới nhiều sự phối hợp. Ví dụ: theo dõi vai trị dự
phịng bệnh mạch vành của một loại thuốc, trong các lần kiểm tra
định kỳ phải theo dõi cả những thay đổi của hoạt động thể lực,
chế độ dinh dưỡng, gánh nặng cơng việc...
3/ Khơng phải lúc nào cũng có thể thực hiện được việc chọn ngẫu
nhiên, các ĐT có thể thay đổi thái độ trong quá trình thực hiện
chương trình.
4/ Trong thử vaccin, các kế họach NC khác nhau sẽ dẫn đến đánh

giá khác nhau (miễn dịch tập thể, miễn dịch cá thể).
5/ Điều tra trên thực địa: phải nhận biết được các yếu tố nhiễu, và
biết cách trung hịa nó; phải biết được sự hợp lực, sự lọai trừ
nhau của các yếu tố; phải biết cách ước lượng tỷ lệ quy kết của
sự can thiệp.
6/ Tiến hành thực nghiệm trên quần thể có tỷ ỉệ mắc bệnh cao,
tác nhân gây bệnh đang có mặt, đang lan truyền trong quần thể
và tác nhân đó đang gây nên những biểu hiện rõ ràng,


ví dụ: thử một loại vaccine mới trên quần thể vào thời điểm mà
ngay sau khi tiêm chủng vaccin gây miễn dịch tiếp theo là thời kỳ
được dự đoán là tỷ lệ mới mắc sẽ cao.

V. ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC CỦA MỘT CHƯƠNG TRÌNH
Ước lượng hiệu lực của một chương trình can thiệp được dựa
trên khái niệm đo lường nhân quả, đo lường tỷ lệ quy kết, như
cách tính các số đo trong các NC phân tích bằng quan sát.
Ví dụ: thử một lọai vaccin: Nhóm được tiêm chủng vaccin sẽ có tỷ
lệ mới mắc thấp hơn so với nhóm chứng (nhóm khơng được tiêm
chủng vaccin - nhóm placebo). Hiệu lực bảo vệ của vaccin được
tính theo cơng thức
Tni - Ti
Trong đó:
HLBV =
x 100

Tni là tỷ lệ tấn cơng ở nhóm chứng

Tni

Ti là tỷ lệ tấn cơng ở nhóm được tiêm chủng Vaccin


§10. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
–
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Giả sử, tỷ lệ mới mắc cúm ờ nhóm chứng là 90%; tỷ lệ đó
của nhóm được tiêm chủng vaccin (cúm) là 18%; thì hiệu lực bào
vệ của vaccin cúm là:
90% - 18%
HLBV =
x100 = 80%
Như vậy: Khả năng bảo vệ
90%
của vaccin cúm là 80%.

VI. THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
6.1. Khái niệm
Thử nghiệm lâm sàng là các NC y học mà trong đó người
bệnh và nhà NC cùng nhau tìm ra những PP để cải tiến việc
chăm sóc sức khỏe.

Mỗi một thử nghiệm lâm sàng cố gắng trả lời các câu hỏi KH và
PP tốt hơn nhằm ngăn ngừa, phát hiện hoặc điều trị bệnh tật.


§10. NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS
6.2. Mục đích của thử nghiệm lâm sàng
6.2.1. Điều trị

Thử
nghiệm
lâm
sàng
kiểm
nghiệm
rất
nhiều
cách
thức
điều trị
mới ví
dụ như:

Thuốc mới bao gồm thuốc hóa chất, thuốc nội tiết,
thuốc điều trị đích và liệu pháp miễn dịch
Kỹ thuật mới trong điều trị bằng phóng xạ
Các PP phẫu thuật mới

Các kỹ thuật chăm sóc, hỗ trợ giảm nhẹ mới
Phương thức kết hợp phác đồ điều trị mới
PP điều trị mới như liệu pháp gen, vắc-xin và kháng
thể
Các hỗ trợ về tâm lý và tham vấn
Các điều trị thay thế mới


Tập thể dục
6.2.2. Phòng bệnh
Hành

Những
điều độ,
Các thử
vi
Chưa bao giờ NC
nghiệm
Bỏ thuốc lá...
sống
mắc bệnh
phịng
lâm sàng
bệnh
Để ngăn
Các loại dược
tìm kiếm
này có
Liệu
ngừa bệnh
liệu, vitamin,
cách thức
thể
pháp
tái phát
khống chất,
tốt nhất để
bao
ngăn
Các loại thực
phịng
Ngăn chặn một gồm:

ngừa phẩm chức năng
ngừa bệnh loại bệnh mới
có khả năng hạ
tật ở
xảy ra ở những
thấp nguy cơ
những
người đã từng
một số loại bệnh
người.
mắc bệnh.
nhất định.
6.2.3.
Các thử nghiệm lâm sàng liên
Tầm
Tìm ra bệnh, đặc biệt
quan đến tầm soát, phát hiện
soát
là ở giai đoạn sớm.
sớm bệnh, kiểm nghiệm
bệnh
VD để phát hiện sớm K vú là chụp nhũ ảnh; làm xét nghiệm
pháp smears để tìm K cổ tử cung và kiểm tra da tìm K da.


6.3. Tầm quan trọng của thử nghiệm lâm sàng
Các thử nghiệm lâm sàng là cách thức tốt nhất nhằm cải tiến các
phác đồ điều trị và kiểm soát bệnh ở người bệnh. BN tham gia
vào các thử nghiệm lâm sàng được nhận …
Tuy vậy khơng có sự đảm bảo chắc chắn rằng phác đồ chuẩn

mực và phác đồ mới đang được kiểm nghiệm cái nào kết quả tốt.
Phác đồ mới có thể có những nguy cơ khơng biết trước. Nhưng
cũng có thể chứng tỏ được hiệu quả điều trị hơn thì những người
tham gia thử nghiệm có thể là những người đầu tiên được hưởng
thụ các lợi ích từ PP điều trị mới đó.
Rất nhiều các phác đồ điều trị bệnh chuẩn mực tốt nhất hiện nay
là kết quả của các thử nghiệm lâm sàng trong quá khứ. Các tiến
bộ y khoa được tạo ra thông qua các thử nghiệm lâm sàng và
nhiều người mắc bệnh vì thế có cơ hội được sống lâu dài hơn.


§10. NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS
6.4. Quy trình của cục Khoa học Công nghệ& Đào
tạo Bộ Y tế (Cập nhật )
08/09/2014 | Lúc 2:03:04 tại lam-sang.html

Trong xu thế hội nhập quốc tế và sự phát triển của KH y dược, tại
Việt Nam ngày càng có nhiều các sản phẩm thuốc mới (bao gồm:
thuốc tân dược, …sử dụng cho điều trị) và trang thiết bị y tế mới
được đưa vào NC TNLS do các nhà sản xuất trong nước và các
hãng bào chế nước ngoài NC phát triển.
Bộ Y tế giao cho Vụ KH&ĐT là đầu mối quản lý các TNLS; đã và
đang là cầu nối giữa nhà quản lý, nhà sản xuất và các nhà NC đối
với NC nêu chuẩn kỹ thuật cho việc NC, phát triển, ứng dụng
những sản phẩm mới bảo đảm an toàn, hiệu quả;.


§10. NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS
Bảo vệ quyền lợi và sức khỏe cho người tham gia vào NC, tạo
điều kiện cho người dân được tiếp cận với những thành quả của

sự phát triển KHKT. Thực hiện quản lý các TNLS liên quan đến
việc thực hành NC lâm sàng tốt và các vấn đề ĐĐ trong NC.
TNLS là quá trình NC phức tạp địi hỏi sự đầu tư thích đáng, lâu
dài về thời gian, cơng sức và kinh phí.
Trung bình đối với một NC thuốc/ vắc xin mới, thời gian NC lâm
sàng kéo dài khoảng 5 - 10 năm và trải qua 4 giai đoạn.
6.4.1 Các giai đoạn của TNLS:

Gi/đoạn 1: là giai đoạn lần đầu tiên thử sản phẩm mới trên người.
Giai đoạn này thử nghiệm trên số lượng ít đối tượng. Mục đích
của giai đoạn này là thiết lập sự đánh giá sơ bộ về tính an toàn
của sản phẩm NC trên ĐT là con người.


NC thường được tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh;
địi hỏi phịng thí nghiệm có các trang thiết bị kỹ thuật cao cấp.
Giai đoạn 1 cịn đánh giá thơng tin dược lực học và dược
động học của thuốc và có thể thu thập một số bằng chứng sớm
về tính hiệu quả.
Giai đoạn 2: được tiến hành sau khi đã hồn thành và có kết quả
giai đoạn 1 chấp nhận được về tính an tồn của sản phẩm NC.
Đánh giá tác dụng, hiệu quả và tính
an tồn của thuốc trên các BN có bệnh,
Xác định liều lượng, cách dùng
thích hợp để đưa ra trị liệu tối ưu.
Bổ sung thông tin sâu
hơn về dược lý học của thuốc
Đối với TNLS vắc xin, giai đoạn này thử nghiệm trên ĐT
tình nguyện khỏe mạnh nhằm mục đích đánh giá tính sinh miễn
dịch và tính an tồn của vắc xin NC, đồng thời xác định lịch tiêm

chủng và liều tối ưu.
Gi/đoạn 2 được tiến
hành trên số lượng
ĐT hạn chế, khoảng
vài trăm đối tượng.
Mục đích NC giai
đoạn 2 nhằm


Là giai đoạn TNLS sau khi có kết quả NC giai đoạn
Giai đoạn 3: 2, tiến hành trên số lượng ĐT lớn hơn giai đoạn 2,
(có thể từ vài trăm đến vài ngàn ĐT).
Mục đích
NC giai
đoạn 3
nhằm xác
định
phẩm NC.

Có tính lượng giá tính an tồn, hiệu quả ngắn
hạn và dài hạn của thuốc,

Đánh giá giá trị trị liệu ở mức tổng thể,
NC các phản ứng bất lợi thường xuyên xảy ra,
phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm NC.

Đối với TNLS vắc xin giai đoạn 3 nhằm mục đích khẳng
định về hiệu quả bảo vệ, tính sinh miễn dịch và các phản ứng
bất lợi của vắc xin thử nghiệm.
TNLS giai đoạn 3 cung cấp cơ sở khoa học để cấp phép

cho sản phẩm đưa ra thị trường nếu kết quả TNLS là khả quan.


Giai đoạn 4:
Mục
đích
của
giai
đoạn
này:

Là các NC TNLS được tiến hành sau khi sản
phẩm đã được đưa vào lưu hành.

Lượng giá lại hiệu quả, thu thập thêm thơng tin về tính
an tồn khả năng chấp nhận và sử dụng tiếp sản phẩm,
Đưa ra các chỉ định mới, PP dùng mới hoặc kết hợp mới
Được tiến hành ở đ/kiện gần với thực tế thơng thường
nhưng vẫn địi hỏi các kỹ năng về LS, DT học, thống kê SH

Các gi/đoạn NC TNLS: Đòi hỏi tuân thủ các nguyên tắc của
thực hành NC lâm sàng tốt nhằm đảm bảo tính KH, chính xác và
trung thực của NC…vì ĐT NC là con người.
Là tiêu chuẩn trong việc thiết kế, tiến hành, thực
Thực hành
hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích và
NC lâm
báo cáo các TNLS,
sàng tốt
Để bảo đảm tính chính xác, tin cậy của dữ liệu

(Good
NC và các kết quả báo cáo;
Clinical
Practice Bảo vệ quyền, sức khỏe và tính bảo mật của các
GCP)
NC thử nghiệm.


§10. NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS
Thực hành NC lâm
sàng tốt là một tài
liệu hướng dẫn
mang tính chuẩn
mực quốc tế nhằm:

Hướng dẫn cho nhà NC, nhà tài trợ, các cơ
quan quản lý, các Hội đồng xét duyệt về ĐĐ
và KH trong thiết kế, tiến hành, thực hiện,
theo dõi, giám sát, kiểm định, ghi chép,
phân tích và báo cáo đối với các TNLS.

Nó bảo đảm độ tin cậy, tính chính xác của các dữ liệu được báo
cáo và sự chấp nhận mang tính quốc tế đối với các kết quả TNLS.
Bảo đảm sự an toàn, quyền của các ĐT NC trong các TNLS.
Nhằm quản lý các TNLS tiến hành tại Việt Nam, theo hướng dẫn
quốc tế ICH- GCP, phù hợp với tuyên ngôn Hensinki và các quy
định pháp luật hiện hành, Bộ Y tế đã ban hành QĐ 01/2007/QĐ BYT ngày 11/01/2007 về Hướng dẫn thử thuốc trên lâm sàng
QĐ này đã được chỉnh sửa, bổ sung và thay thế bằng
Thông tư 03/2012/TT-BYT ngày 02/02/2012 Hướng dẫn về
thử thuốc trên lâm sàng.

§10. NC THỰC NGHIỆM – THỬ NGHIỆM LS
Mặt khác, để đảm bảo chất lượng của các NC TNLS, Bộ Y
tế đã ban hành Hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt được ban
hành tại QĐ 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008.
Văn bản này Hướng dẫn về việc chuẩn bị hồ sơ, đề cương NC,
thẩm định, phê duyệt, tổ chức triển khai, theo dõi, giám sát và
kiểm tra các NC TNLS tại Việt Nam phù hợp với Hướng dẫn thực
hành tốt TNLS của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO- World Health
Organization) và Hội nghị Quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật
đối với đăng ký dược phẩm sử dụng cho người (ICHInternational Conference on Hamonization of Technical
Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human use),
tuân thủ các quy định của luật pháp hiện hành của Việt Nam.

6.4.2 Tham khảo ví dụ: TNLS sàng tại Nanogen Pharma
Tại
/>