XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT CỐM PHA HỖN DỊCH LORATADIN 5MG

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA Y

XÂY DỰNG CƠNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO
CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT
CỐM PHA HỖN DỊCH LORATADIN 5 MG

BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ SẢN XUẤT THUỐC 1

NHÓM THỰC HIỆN : NHÓM 4.2
LỚP
: D2017
NĂM HỌC
: 2020 - 2021

TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 07 NĂM 2021


ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA Y

XÂY DỰNG CƠNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO
CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT
CỐM PHA HỖN DỊCH LORATADIN 5 MG

BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ SẢN XUẤT THUỐC 1

GVHD: THS.DS. NGUYỄN VĂN HÀ

TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 07 NĂM 2021

LỜI CẢM ƠN
Cho phép em gửi đến thầy ThS. DS. Nguyễn Văn Hà sự biết ơn chân thành và sâu sắc
nhất. Dưới sự giúp đỡ của thầy đã cho em có điều kiện được làm quen với báo cáo
chuyên đề. Bởi đây là cơ hội giúp em tích lũy thêm nhiều vốn kiến thức và kinh nghiệm
cho bài khóa luận tốt nghiệp sắp tới.
Trong quá trình nghiên cứu, tìm kiếm thơng tin em đã gặp khơng ít những khó khăn và áp
lực khi có những thơng tin cịn hạn chế. Nhưng nhờ có sự góp ý, hướng dẫn của thầy, bài
báo cáo của em đã được hoàn chỉnh hơn. Song, phần báo cáo của em khó tránh khỏi sai
sót và hạn chế, kính mong nhận được thêm sự góp ý, chỉ dạy từ thầy để em khắc phục và
hoàn thiện bài báo cáo tốt hơn trong những lần sắp tới.
Cuối cùng, em kính chúc thầy ln dồi dào sức khỏe và thành cơng trong sự nghiệp trồng
người.

Nhóm thực hiện


i

MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH........................................................................................................... ii
DANH MỤC BẢNG......................................................................................................... iii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT............................................................................................ iv
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................................................................. 2
1.1. Hoạt chất Loratadin............................................................................................... 2
1.2. Dạng bào chế cốm pha hỗn dịch........................................................................... 4
1.3. Một số nghiên cứu cải thiện độ tan của Loratadin:................................................ 5
1.4. Các khó khăn và các điểm mấu chốt khi xây dựng và bào chế công thức.............6
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................7

2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................... 7
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................... 8
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................................................... 13
3.1. Xây dựng công thức............................................................................................ 13
3.2. Xây dựng quy trình............................................................................................. 15
3.3. Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật.............................................................................. 16
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN................................................................................................ 22
4.1. Vai trò của hệ phân tán rắn trong quá trình phân tán hoạt chất............................ 22
4.2. Kết luận............................................................................................................... 24
4.3. Đề nghị................................................................................................................ 24
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của Loratadin........................................................................ 2
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin....................................... 10
Hình 4.1. Độ hịa tan của Loratadin được đo trong các môi trường pH khác nhau trong
phạm vi tồn bộ đường tiêu hóa (GI)................................................................ 22


DANH MỤC BẢNG
Y
Bảng 1.1. Các tá dược sử dụng trong điều chế cốm pha hỗn dịch....................................... 5
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất.....................................................................................7
Bảng 2.2. Dụng cụ và thiết bị............................................................................................. 8
Bảng 2.3. Cơng thức bào chế dự kiến................................................................................. 8
Bảng 2.4. Tính chất của các tá dược................................................................................... 9
Bảng 2.5. Các thông số trọng yếu cần kiểm sốt của quy trình......................................... 12
Bảng 3.1. Khảo sát nồng độ Loratadin, PEG 4000 (Theo tỉ lệ % khối lượng)..................13
Bảng 3.2. Khảo sát tá dược độn và dính HPC trên hệ phân tán rắn Loratadin và PEG 4000

(1:5) (Theo % khối lượng)................................................................................ 14
Bảng 3.3. Khảo sát % khối lượng tá dược trơn chảy Aerosil trong 1000 mg chế phẩm....14
Bảng 3.4. Công thức cốm pha hỗn dịch Loratadin hồn chỉnh......................................... 15
Bảng 3.5. Tóm tắt các tiêu chuẩn chất lượng của cốm pha hỗn dịch Loratadin 5mg........16
Bảng 3.6. Yêu cầu thử thơi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PE................................... 21
Bảng 3.7. Yêu cầu thử thôi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PET................................ 21


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Viết tắt
BCS

Tiếng Việt

Tiếng Anh

Hệ thống phân loại sinh
dược
học

Biopharmaceutical Classification System

API

Hoạt chất

Active Pharma Ingredient

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

High-performance liquid

chromatography USP 42

Dược điển Mỹ 42

United States

Pharmacopoeia 42
DĐVN V

Dược điển Việt Nam V

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

Vietnamese Pharmacopoeia V

PEG 4000

Polyethylen glycols 4000

HPC

Hydroxypropyl cellulose

PET

Polyethylen terephthalat

PE

Polyethylen


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, là khá phổ biến.
Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn
24 giờ), khơng gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được
sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên. Phần lớn chế phẩm Loratadin hiện có
là thuốc dạng viên nén và viên nang, không thuận lợi cho việc nuốt, làm cho bệnh nhân
tuân thủ điều trị kém. Hiện nay, trên thị trường có dạng bào chế thuốc bột, tuy nhiên
thuốc bột có nhược điểm dễ bay bụi, độ trơn chảy thấp, dễ hút ẩm. Ngoài ra, dạng bào chế
hỗn dịch cũng đã có trên thị trường nhưng dạng này khó phân liều chính xác, chi phí lớn,
khơng ổn định, khó vận chuyển và bảo quản. Do đó, cốm pha hỗn dịch là dạng bào chế có
thể khắc phục những nhược điểm của các dạng bào chế khác giúp bảo quản dược chất lâu
dài hơn vì được tồn trữ, phân phối ở dạng rắn.
Vấn đề đặt ra là Loratadin có độ tan thấp làm ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc, do
đó cần tăng độ tan của Loratadin để tăng sinh khả dụng. Trên thế giới cũng như trong
nước đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về các dạng dạng bào chế thuốc Loratadin. Tuy
nhiên, chưa thấy các nghiên cứu về dạng cốm pha hỗn dịch. Nhằm đa dạng hóa các sản
phẩm cũng như tăng thêm sự lựa chọn trong điều trị cho các chuyên gia y tế và bệnh
nhân, việc nghiên cứu chủ đề cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính khả thi và ý nghĩa thực
tiễn. Bài nghiên cứu cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg gồm các mục tiêu:
1. Mục tiêu chính

Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính tan tốt.
2. Mục tiêu cụ thể
Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu cốm pha hỗn dịch Loratadin.
Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin.
Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch Loratadin.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Hoạt chất Loratadin
1.1.1. Đặc điểm hóa học [13]
Tên khoa học: Ethyl 4-(8-cloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- B] pyridin11-yliden)-1-piperidine carboxylat.
Công thức phân tử: C22H23ClN2O2
Khối lượng phân tử: 382,9 g/mol
Công thức cấu tạo:
Cl
N

N
O

O

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của Loratadin
1.1.2. Tính chất lý hóa
Loratadin là chất rắn ở dạng bột màu trắng đến trắng ngà, không tan trong nước, tan trong
alcol (1:10), rất tan trong aceton và chloroform [13].
Điểm chảy từ 134 – 136oC [13].
Hằng số pKa là 5,0 [13].
Hệ số phân bố logP là 5,20 [13].
Theo phân loại BCS, Loratadin thuộc nhóm II (khó tan, dễ thấm) [6].

1.1.3. Tính chất dược lý
1.1.3.1. Dược lực học [19]
Loratadin dùng để điều trị triệu chứng viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mày đay.
Loratadin là thuốc kháng histamin thế hệ thứ 2, đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại
biên. Loratadin ít qua hàng rào máu não và có ái lực thấp lên thụ thể H1 của hệ thần kinh
trung ương, do đó khơng gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên hệ thần kinh trung
ương.
1.1.3.2. Dược động học [19]
Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất hiện trong
vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ và kéo dài hơn 24 giờ. Nồng độ của Loratadin và
Descarboethoxyloratadin (Desloratadin) đạt trạng thái ổn định ở phần lớn người bệnh vào
khoảng ngày thứ năm dùng thuốc. Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của
Loratadin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (Desloratadin) tương ứng là 1,5 và 3,7
giờ. Sinh khả dụng của thuốc tăng và thời gian đạt nồng độ đỉnh bị kéo dài bởi thức ăn.
Loratadin và Desloratadin vào sữa mẹ và đạt nồng độ đỉnh tương đương với nồng độ
thuốc trong huyết tương. Không qua hàng rào máu - não ở liều thông thường.
98% Loratadin liên kết với protein huyết tương. Thời gian bán thải của Loratadin là 8,4
giờ và của Desloratadin là 28 giờ. Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá thể,
không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng lên ở người cao tuổi và người xơ gan. Độ thanh
thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg và không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở
người bệnh xơ gan. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg.
Loratadin chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450
chủ yếu thành Desloratadin, là chất chuyển hóa có tác dụng dược lý.
Khoảng 80% tổng liều của Loratadin bài tiết ngang nhau ra nước tiểu và phân dưới dạng
chất chuyển hóa, trong vịng 10 ngày.
1.1.4. Một số chế phẩm trên thị trường Việt Nam
Loratadin được chấp thuận lưu hành ở Mỹ vào năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn
vào năm 2002. Các chế phẩm chứa Loratadin trên thị trường rất đa dạng về dạng bào chế

(viên nén, viên nang, siro, hỗn dịch, dung dịch, …) và hàm lượng (10 mg, 60mg, 1
mg/ml, 5mg/ml) [3-5]. Ở thị trường Việt Nam, các sản phẩm Loratadin đa phần là viên
nén, siro. Hiện nay, chế phẩm về dạng cốm pha hỗn dịch trên thị trường chưa có.


1.2. Dạng bào chế cốm pha hỗn dịch
1.2.1. Hỗn dịch [22]
Là dạng thuốc lỏng để uổng, tiêm hoặc dùng ngoài, chứa ít nhất một dược chất rắn khơng
hịa tan được phân tán đều dưới dạng tiểu phân mịn hoặc cực mịn trong chất dẫn là nước
hoặc dầu. Hỗn dịch có thể lắng xuống đáy và khi lắc phải phân tán đều thành dạng huyền
phù ổn định trong một khoảng thời gian đủ để lấy ra liều đúng theo quy định.
Hỗn dịch có thể chứa chất hoạt động bề mặt, chất tăng độ nhớt nhằm duy trì trạng thái
phân tán đều và ngăn cản hiện tượng các chất lắng xuống bị đóng bánh và trở nên rắn
chắc. Hỗn dịch uống có thể chứa chất bảo quản kháng khuẩn, chất chống oxy hóa và các
tá dược thích hợp khác như chất phân tán, chất tạo hương, chất tạo màu, chất làm ngọt,
chất ổn định. Các chất trong thành phần bào chế của hỗn dịch phải đạt tiêu chuẩn Dược
điển hoặc tuân thủ các quy định hiện hành của cơ quan có thẩm quyền.
Yêu cầu chất lượng chung: Hỗn dịch khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể tách
riêng nhưng phải trở lại thành trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ
trong 1 – 2 phút và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút.
1.2.2. Cốm pha hỗn dịch [24]
Là hỗn hợp khô, chỉ thành hỗn dịch khi thêm nước vào, thường là dạng bào chế của các
dược chất không bền vững trong môi trường nước. Dạng cốm pha hỗn dịch giúp bảo quản
dược chất lâu dài hơn vì được tồn trữ, phân phối ở dạng rắn. Sau khi pha nước vào, chế
phẩm có tuổi thọ rất ngắn, nhưng vẫn phù hợp với một đợt trị liệu nếu được bảo quản
trong tủ lạnh.
Thuốc cốm pha hỗn dịch hạn chế tối đa các hiện tượng biến đổi vật lý như sự thay đổi pH
dẫn đến thay đổi độ tan của dược chất, sự tương kỵ của các thành phần có trong chế
phẩm, thay đổi độ nhớt, sự chuyển dạng kết tinh của dược chất, sự đóng bánh,…
1.2.2.1. Các tính chất cần thiết của cốm pha hỗn dịch

Là dạng thích hợp và thường sử dụng nhất cho trẻ em nên chế phẩm cần có mùi vị, màu
sắc thích với đối tượng dùng thuốc,…
Nhà sản xuất phải ứng dụng kĩ thuật bào chế và bảo quản thuốc cốm (dạng rắn), người sử
dụng sẽ tự chế và bảo quản dạng hỗn dịch.
Ở giai đoạn bào chế cốm phải đảm bảo sự trộn đồng nhất, khơng có sự phân lớp giữa các
thành phần có trong thuốc. Đối với cốm pha hỗn dịch đa liều thi sau khi pha nước vào,
hỗn dịch cần có độ nhớt nhất định để tránh lắng nhanh. Tuy nhiên độ nhớt phải không


được tăng khi chế phẩm được bảo quản trong tủ lạnh làm sự rót thuốc ra khỏi chai sẽ khó
khăn và bệnh nhân khó nuốt hơn.
1.2.2.2. Thành phần của cốm pha hỗn dịch [22]
Dược chất: Hầu như các dược chất trong chế phẩm thường là các kháng sinh và đối tượng
sử dụng là trẻ em.
Các tá dược: Khi chọn tá dược cần có 2 u cầu quan trọng:
Phải có tính chất của thuốc cốm là khô, tơi, đồng nhất và có độ chảy tốt để dễ phân liều
khi đóng gói
Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi lắc (không dùng lực phân tán mạnh)
Bảng 1.1. Các tá dược sử dụng trong điều chế cốm pha hỗn dịch
Các tá dược thường sử dụng
Các tá dược ít sử dụng
Chất gây treo

Tá dược chống đóng bánh

Chất gây thấm

Tá dược tạo sự kết bơng

Chất làm ngọt

Chất phá bọt

Mùi thơm

Tá dược dính

Chất màu

Tá dược rã

Các chất điều chỉnh pH

Tá dược trơn

Chất bảo quản

Tá dược độn
Chất chống oxy hóa

1.3. Một số nghiên cứu cải thiện độ tan của Loratadin:
Đào Hồng Loan và Nguyễn Văn Bạch đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn
Loratadin bằng phương pháp đun chảy để làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của
dược chất. Kết quả cho thấy hỗn hợp có Loratdin và chất mang PEG 4000 bằng phương
pháp đun chảy, độ tan của Loratadin tăng gấp 2 -3 lần so với Loratadin nguyên liệu [21].
Areen Alshweiat và các cộng sự đã nghiên cứu thành công hạt nano Loratadin bằng
phương pháp đơng khơ. Mục đích nghiên cứu là tạo ra các hạt nano rắn như là chất trung
gian để thiết kế các dạng bào chế khác. Trong nghiên cứu, với sự hỗ trợ của siêu âm
phương pháp giúp kiểm sốt kích thước hạt và nâng cao khả năng hịa tan của Loratadin.
Các hạt nano đơng khơ được chọn có khoảng kích thước hạt trung bình từ 353 – 441nm,

chỉ số đa phân tán trong khoảng từ 0,167 đến 0,229 và điện thế zeta từ -25,7 đến -20,7
mV [1].


Theo Patent CN105030691A đã nghiên cứu và đưa ra tỷ lệ tối ưu các thành phần
Loratadin, PEG 4000, HPC trong tạo cốm Loratadin là 1:5:20. Sáng chế đã tạo cốm bằng
cách sử dụng phương pháp đun nóng chảy hỗn hợp Loratadin và PEG 4000 kết hợp với
dung dịch tá dược dính HPC. Cốm này giúp tăng độ hịa tan của Loratadin [12].
Bằng phương pháp sủi bọt, Dandan Yang và các cộng sự đã điều chế thành công hỗn dịch
nano Loratadin sử dụng Soluplus làm chất ổn định để cải thiện sinh khả dụng của
Loratadin trong in vivo. Kích thước hạt trung bình là khoảng 100 nm. Ưu điểm của cơng
nghệ này là đơn giản, tiêu tốn năng lượng thấp [11].

1.4. Các khó khăn và các điểm mấu chốt khi xây dựng và bào chế công thức
Độ tan của Loratadin.
Giai đoạn tạo hạt cốm: kiểm sốt kích thước hạt cốm, tốc độ chảy, độ ẩm và tính dính.
Giai đoạn tạo hỗn dịch: kiểm sốt kích thước tiểu phân Loratadin để đảm bảo một số đặc
điểm:
- Kích thước của các tiểu phân rắn càng nhỏ thì tốc độ lắng càng chậm [8].
- Các tiểu phân phải có kích thước đồng đều để tránh các hạt to tách ra nhanh làm kéo
theo các hạt nhỏ tách ra. Tuy nhiên, nếu chia hạt quá mịn trong trường hợp khi đã lắng
xuống đáy chai các hạt có khuynh hướng kết hợp lại với nhau thành bánh, khi lắc lên khối
bánh sẽ vỡ ra và tạo thành những khối lớn hơn các tiểu phân ban đầu [8].
- Trong hỗn dịch lý tưởng, các chất dạng hạt hoặc thuốc khơng hịa tan lơ lửng đồng nhất
theo ba chiều trong toàn bộ nền tá dược và vẫn giữ nguyên sau một thời gian dài. Tuy
nhiên, điều này trên thực tế là không thể thực hiện được [8].


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu

Cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg được chỉ định để điều trị các triệu chứng phát ban, nổi
mề đay, chảy nước mũi, nước mắt và làm giảm các triệu chứng dị ứng khác.
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất
Các ngun phụ liệu, hóa chất sử dụng trong q trình bào chế và kiểm nghiệm cốm pha
hỗn dịch Loratadin được liệt kê trong bảng dưới đây.
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất
STT
Tên nguyên liệu

Tiêu chuẩn

Nguồn gốc

1

Loratadin

TCNSX

Mỹ

2

Lactose monohydrat

USP 42

Đức

3

Aerosil

USP 42

Đức

4

Polyethylen glycol 4000

USP 42

Đức

5

Hydroxypropyl cellulose

USP 42

Đức

6

Crospovidon

TCNSX

Trung Quốc

7

Aspartam

TCNSX

Trung Quốc

8

Natri benzoat

TCNSX

Trung Quốc

9

Màu cam

TCNSX

Việt Nam

10

Hương cam

TCNSX

Việt Nam

11

Ethanol 90%

TCNSX

Việt Nam

2.1.2. Trang thiết bị
Các loại dụng cụ, thiết bị được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn
dịch Loratadin được trình bày trong bảng sau.

Bảng 2.2. Dụng cụ và thiết bị
ST
Tên dụng cụ, thiết bị
T
1

Cân kỹ thuật Sartorius

Xuất xứ
Đức


2

Tủ sấy Memmert

Đức

3

Sàng rây

Trung Quốc

4

Hệ thống HPLC Waters Alliance

Mỹ

5

Máy đo quang phổ Shimadzu

Nhật Bản

6

Bếp cách thủy Memmert

Đức

7

Máy đo độ trơn chảy cốm BEP2 Copley

Anh

8

Bình hút ẩm

Đức

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Giai đoạn 1: Xây dựng công thức
2.2.1.1. Công thức đề xuất
Dựa vào những khó khăn và yếu tố ảnh hưởng đến dạng bào chế cốm pha hỗn dịch, lựa
chọn các loại tá dược với vai trị của nó như sau:
Bảng 2.3. Công thức bào chế dự kiến
Thành phần
Hoạt chất

Tá dược

Vai trị

Hàm lượng
(mg)

Tỉ lệ
(%)

5,0

0,5

Loratadin

Hoạt chất

Lactose
monohydrat

Tá dược độn

700,0

70,0

HPC

Tá dược dính

100,0

10,0

PEG 4000

Tá dược tạo hỗn dịch, tá
dược gây treo

25,0

2,5

Crospovidon

Tá dược rã

40,0

4,0

Aerosil

Tá dược trơn chảy

10,0

1,0

Hương cam

Tá dược mùi

10,0

1,0

Aspartam

Tá dược điều vị

100,0

10,0

Màu cam

Tá dược màu

5,0

0,5

Natri benzoat

Chất bảo quản

5,0

0,5

Ethanol 90%

Dung mơi pha tá dược dính

vđ

vđ

1000,0

100,0

Tổng


2.2.1.2. Tính chất của các tá dược [9]:
Bảng 2.4. Tính chất của các tá dược
Tá dược

Tính chất
- Hạt tinh thể màu trắng hoặc trắng nhạt hoặc dạng bột, có vị
hơi ngọt, ngọt bằng 20% - 40% của Sucrose.

Lactose monohydrat

- Tan trong nước, thường được sử dụng trong phương pháp xát
hạt ướt. Khi xát hạt ướt Lactose dễ tạo hạt và hạt dễ sấy khơ
đồng thời ít ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất.
Lactose monohydrat thường được sử dụng làm tá dược độn
- Tan tự do trong nước dưới 38oC, tạo thành dung dịch keo mịn,
trong suốt, tan 1 trong 2,5 phần ethanol (95%)

HPC

- Có dạng bột màu trắng đến hơi vàng, không mùi, không vị.
Thường được sử dụng như tá dược dính, dùng trong phương
pháp xát hạt ướt. Hàm lượng sử dụng chiếm khoảng 2% -6%.
- PEG 4000 là chất rắn ở nhiệt độ thường, không hút ẩm
- Nhiệt độ nóng chảy 53 – 59oC

PEG 4000

- Tất cả các loại PEG đều có thể hịa tan trong nước và trộn lẫn
theo mọi tỷ lệ với PEG khác (sau khi đun chảy, nếu cần) thuận
lợi khi bào chế hệ phân tán rắn bằng các phương pháp đun chảy.
- PEG được dùng phổ biến làm chất mang trong hệ phân tán rắn
với dược chất ít tan. PEG có nhiều ưu điểm như bền về mặt lý
hóa, có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất.
- PEG khơng làm phát triển của vi sinh vật, và không bị ôi thiu.

Crospovidon

Silicon dioxid
(Aerosil)

- Là bột hút ẩm có màu trắng đến trắng kem, mịn, chảy tự do,
thực tế không vị, gần như không mùi. Độ ẩm khoảng 60%
- Không tan trong nước, được sử dụng như một chất tăng cường
độ hòa tan của các dược chất ít tan.
- Tên thương mại là Colloidal silicon dioxid
- Là chất hút ẩm nhưng hấp thụ một lượng lớn của nước mà
khơng hóa lỏng. Khi được sử dụng trong nước ở độ pH 0 – 7,5,
Silicon dioxide dạng keo có hiệu quả trong việc tăng độ nhớt.
- Sự phân bố kích thước hạt sơ cấp là 7 – 16 nm.


- Điểm nóng chảy 1600oC
2.2.2. Giai đoạn 2: Xây dựng quy trình
2.2.2.1. Quy trình bào chế
Sử dụng phương pháp đun chảy tạo hệ phân tán rắn để bào chế cốm pha hỗn dịch

Loratadin [21]. Sơ đồ quy trình được mơ tả trong hình 2.1.

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin

Mơ tả quy trình:
Bước 1: Chuẩn bị nguyên liệu
Cân hoạt chất và tá dược.
Nghiền riêng các thành phần tá dược (trừ Loratadin, HPC và PEG 4000) trong cối sứ.
Rây Lactose monohydrat, HPC và Crospovidon qua rây 0,5mm và Aerosil qua rây
0,25mm
Pha dịch tá dược dính: hòa tan HPC vào lượng ethanol vừa
đủ Chuẩn bị PEG 4000 và Loratadin:


- Phân tán Loratadin vào PEG 4000 đun chảy trên bếp cách thủy ở nhiệt độ 70oC, vừa đun
vừa khuấy cho đến khi tan hoàn toàn thu được dung dịch trong suốt.
- Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng nước đá. Đồng thời, khuấy liên tục cho tới khi thu
được hỗn hợp đông đặc.
- Để sản phẩm ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ. Sau đó, nghiền nhỏ và rây sản
phẩm qua rây có kích thướt 0,35 mm thu được (1).
Bước 2: Trộn khô
Trộn đều (1) với Lactose monohydrat, Crospovidon, Aspartam, Natri benzoat và orange
flavor trong cối sứ.
Lưu ý: Kiểm sốt sự đồng nhất của q trình trộn khô.
Bước 3: Trộn ướt
Làm ẩm khối bột khô bằng dịch tá dược dính.
Lưu ý: Kiểm sốt thời gian trộn ướt vì ethanol dễ bay hơi nên làm khơ khối bột.
Bước 4: Tạo hạt
Xát hạt qua rây 1 mm
Lưu ý:

- Kiểm soát thời gian xát hạt qua rây do ethanol dễ bay hơi nên làm khô khối bột, ảnh
hưởng đến chất lượng cốm.
- Giữ nguyên tình trạng cốm sau khi tạo hạt, không được dịch chuyển
Bước 5: Sấy
Sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ 45oC trong 24 giờ
Lưu ý: Kiểm soát hàm ẩm không quá 5%
Bước 6: Sửa hạt qua rây 0.63 mm
Bước 7: Trộn hoàn tất
Trộn đều cốm với tá dược màu và Aerosil
Bước 8: Đóng gói, dán nhãn
Lưu ý dòng chữ: “Để pha hỗn dịch uống”


2.2.2.2. Các thơng số trọng yếu cần kiểm sốt của quy trình
Bảng 2.5. Các thơng số trọng yếu cần kiểm sốt của quy trình
Giai đoạn
Nung chảy PEG 4000 và Loratadin
Trộn khơ
Trộn ướt
Tạo hạt

Thơng số cần kiểm sốt
Nhiệt độ: 70oC
- Thời gian trộn
- Sự đồng nhất của khối bột
- Thời gian trộn
- Sự đồng nhất của khối bột
Thời gian tạo hạt
- Nhiệt độ sấy: 45oC

Sấy

Trộn hoàn tất

- Thời gian sấy: 24 giờ
- Kiểm soát hàm ẩm ≤ 5%
- Thời gian trộn
- Sự đồng nhất của cốm

2.2.3. Giai đoạn 3: Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng chung trong chuyên luận “Thuốc cốm” và
“Hỗn dịch thuốc” theo Dược điển Việt Nam V.


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Xây dựng công thức
3.1.1. Khảo sát tương kỵ hoạt chất – tá dược
Mục đích: để lựa chọn tá dược có thể dùng trong cơng thức hay không.
Phương pháp:
- Dược chất và tá dược được trộn theo tỷ lệ trong công thức
- Môi trường lão hóa cấp tốc 40oC/độ ẩm 75%
- Thời gian quan sát: 4 tuần
- So sánh với mẫu chứng (dược chất) được bảo quản ở cùng điều kiện
Kết quả: kiểm định về tính chất so với mẫu chứng khơng có sự thay đổi đáng kể.
Kết luận: khơng có tương kỵ giữa dược chất và tá dược
3.1.2. Khảo sát công thức
3.1.2.1. Khảo sát nồng độ Loratadin, PEG 4000 [12]
Phương pháp đánh giá độ hòa tan
Đánh giá độ hòa tan của Loratadin trong hệ phân tán rắn bằng máy thử độ hịa tan có cánh
khuấy. Phép thử độ hòa tan thực hiện theo phụ lục 11.4 DĐVN V với các thông số sau:

- Thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 100 ± 2 vòng/phút.
- Nhiệt độ mơi trường thử: 37ºC ± 0,5ºC.
- Mơi trường hịa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
- Khối lượng mẫu thử: cân một lượng mẫu hệ phân tán rắn tương ứng với 10 mg
Loratadin.
Bảng 3.1. Khảo sát nồng độ Loratadin, PEG 4000 (Theo tỉ lệ % khối lượng)
Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Công thức 5
Loratadin

1

1

1

1

1

PEG 4000

3

4

5

6

7

Tiến hành: Vận hành máy, cho mơi trường hịa tan vào cốc và đợi nhiệt độ môi trường đạt
37ºC ± 0,5ºC. Cho mẫu thử vào cốc. Sau các khoảng thời gian 5, 10, 15, 30, 60 phút hút
mẫu đem định lượng. Mỗi lần hút 10 ml dung dịch thử sau đó bổ sung ngay 10 ml dung


dịch đệm phosphat pH 6,8 vào cốc thử độ hòa tan; dung dịch thử vừa hút ra được lọc qua
màng cellulose acetat 0,45 µm rồi đem định lượng bằng phương pháp đo quang.
Kết luận: Công thức 3 với tỉ lệ giữa Loratadin và PEG 4000 là 1 : 5 cho thấy độ hòa tan
của Loratadin tăng đáng kể so với Loratadin nguyên liệu và ở công thức 4 và 5 thì độ hịa
tan của Loratadin cũng tăng khơng đáng kể so với công thức 3.
3.1.2.2. Khảo sát tá dược độn và dính [12]
Theo tính tốn, tổng khối lượng của tá dược độn và dính so với 1000 mg chế phẩm là
khoảng 80%
Bảng 3.2. Khảo sát tá dược độn và dính HPC trên hệ phân tán rắn Loratadin và PEG
4000 (1:5) (Theo % khối lượng)
Công thức 1

Công thức 2

Công thức 3 Công thức 4

Công thức 5

Lactose

75

72

71

70

69

HPC

5

8

9

10

11

Kết luận: Công thức 4 tạo cốm đều, sợi cốm ngắn, tơi, xốp, ít vỡ vụn hơn so với các cơng
thức cịn lại.
3.1.2.3. Khảo sát tá dược trơn chảy Aerosil
Chỉ tiêu: xác định độ chảy của hạt cốm dựa vào góc nghỉ α. Góc nghỉ α càng nhỏ thì hạt
càng có lưu tính tốt và chảy càng tốt, lưc ma sát nhỏ. Và tốc độ chảy phụ thuộc vào tính
chất hoạt chất, tá dược, độ ẩm của cốm,...
α = 20 – 25o: độ trơn chảy rất
tốt α = 25 – 30o: độ trơn chảy
tốt
Bảng 3.3. Khảo sát % khối lượng tá dược trơn chảy Aerosil trong 1000 mg chế phẩm
Cơng thức 1

Cơng thức 2

Cơng thức 3

Aerosil

0,5%

0,75%

1%

Góc chảy α

29,3

27,1

24,4

Kết luận: Cơng thức 3 hỗn hợp cốm có độ trơn chảy tốt.
3.1.3. Cơng thức hồn chỉnh
Bảng 3.4. Cơng thức cốm pha hỗn dịch Loratadin hoàn chỉnh
Thành phần
Hàm lượng 1 gói (mg)
Hàm lượng 100 gói (g)
Loratadin
5,0
0,5

Lactose monohydrat
HPC
PEG 4000
Crospovidon
Aerosil
Hương cam
Aspartam
Màu cam
Natri benzoat
Tổng

700,0
100,0
25,0
40,0
10,0
10,0
100,0
5,0
5,0
1000,0

70,0
10,0
2,5
4,0
1,0
1,0
10,0

0,5
0,5
100,0

3.2. Xây dựng quy trình
Bước 1: Chuẩn bị nguyên
liệu Cân hoạt chất và tá dược.
Nghiền riêng các thành phần tá dược (trừ Loratadin, HPC và PEG 4000) trong cối sứ.
Rây Lactose monohydrat, HPC và Crospovidon qua rây 0,5mm và Aerosil qua rây
0,25mm
Pha dịch tá dược dính: hịa tan HPC vào lượng ethanol vừa
đủ Chuẩn bị PEG 4000 và Loratadin:
- Phân tán Loratadin vào PEG 4000 đun chảy trên bếp cách thủy ở nhiệt độ 70oC, vừa đun
vừa khuấy cho đến khi tan hoàn toàn thu được dung dịch trong suốt.
- Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng nước đá. Đồng thời, khuấy liên tục cho tới khi thu
được hỗn hợp đông đặc.
- Để sản phẩm ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ. Sau đó, nghiền nhỏ và rây sản
phẩm qua rây có kích thướt 0,35 mm thu được (1).
Bước 2: Trộn khô
Trộn đều (1) với Lactose monohydrat, Crospovidon, Aspartam, Natri benzoat và orange
flavor trong cối sứ.
Lưu ý: Kiểm soát sự đồng nhất của q trình trộn khơ.
Bước 3: Trộn ướt
Làm ẩm khối bột khơ bằng dịch tá dược dính.
Lưu ý: Kiểm sốt thời gian trộn ướt vì ethanol dễ bay hơi nên làm khô khối bột.


Bước 4: Tạo hạt
Xát hạt qua rây 1 mm
Lưu ý:

- Kiểm soát thời gian xát hạt qua rây do ethanol dễ bay hơi nên làm khô khối bột, ảnh
hưởng đến chất lượng cốm.
- Giữ nguyên tình trạng cốm sau khi tạo hạt, không được dịch chuyển
Bước 5: Sấy
Sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ 45oC trong 24 giờ
Lưu ý: Kiểm sốt hàm ẩm khơng q 5%
Bước 6: Sửa hạt qua rây 0.63 mm
Bước 7: Trộn hoàn tất
Trộn đều cốm với tá dược màu và Aerosil
Bước 8: Đóng gói, dán nhãn
Lưu ý dòng chữ: “Để pha hỗn dịch uống”
3.3. Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật
3.3.1. Tiêu chuẩn chất lượng
Bảng 3.5. Tóm tắt các tiêu chuẩn chất lượng của cốm pha hỗn dịch Loratadin 5mg
Tiêu chuẩn
STT Chỉ tiêu
Yêu cầu
tham khảo
- Thuốc màu cam, cốm phải khơ, đồng đều về kích
thước hạt, khơng có hiện tượng hút ẩm, mềm và
1
Tính chất
DĐVN V
biến màu.
2
3

Độ ẩm
Định tính

DĐVN V
DĐVN V

4

Định lượng

DĐVN V

5

Tạp chất

DĐVN V

- Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi pha với nước.
≤ 5,0%
Chế phẩm phải cho kết quả định tính của Loratadin
C22H23ClN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi
trên nhãn
- 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]
cyclohepta
[1,2-b]
pyridin-11-yl)-1-piperidin
carboxylat ethyl: ≤ 0,2 %


- Từng tạp chất khác: ≤ 0,1 %
- Tổng các tạp chất trừ 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11dihydro-5H benzo[5,6] cyclohepta[ 1,2-b]pyridin11-yl)-1-piperidin-carboxylat ethyl: ≤ 0,1%.
6

Bảo quản

DĐVN V

Bao bì kín, nơi khơ ráo thống mát và tránh ánh
sáng.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng chung trong chuyên luận “Thuốc cốm” và
“Hỗn dịch thuốc” bao gồm:
3.3.1.1. Tính chất
Thuốc màu cam, cốm phải khơ, đồng đều về kích thước hạt, khơng có hiện tượng hút ẩm,
không bị mềm và biến màu [14].
Khi pha cốm dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi được pha với nước.
Hỗn dịch khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể tách riêng nhưng phải trở lại trạng
thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1 phút đến 2 phút và giữ nguyên
trạng thái đó trong vài phút [16].
3.3.1.2. Độ ẩm
Xác định nước trong thuốc cốm pha hỗn dịch theo phương pháp xác định mất khối lượng
do làm khơ. Thuốc có độ ẩm khơng quá 5,0 %.
Phương pháp xác định mất khối lượng do làm khô [17]
Dùng dụng cụ dùng để sấy bằng thủy tinh rộng miệng đáy bằng có nắp mài làm bì đựng
mẫu thử; làm khơ bì trong thời gian 30 phút theo phương pháp và điều kiện quy định
trong chuyên luận rồi cân để xác định khối lượng bì. Cân ngay vào bì một lượng chính
xác mẫu thử bằng khối lượng quy định trong chuyên luận với sai số ± 10%. Nếu khơng có
chỉ dẫn gì đặc biệt thì lượng mẫu thử được dàn mỏng thành lớp có dộ dày khơng q 5
mm. Nếu mẫu thử có kích thước lớn thì phải nghiền nhanh tới kích thước dưới 2 mm
trước khi cân. Tiến hành làm khô trong điều kiện quy định của chuyên luận. Nếu dùng
phương pháp sấy thì nhiệt độ thực cho phép chênh lệch ± 2 oC so với nhiệt độ quy định.
Sau khi sấy phải làm nguội tới nhiệt độ phịng cân trong bình hút ẩm có silica gel rồi cân

ngay.
Nếu chuyên luận không quy định thời gian làm khơ có nghĩa là phải làm khơ đến khối
lượng không đổi, tức là sự chênh lệch khối lượng sau khi sấy thêm 1 giờ trong tủ sấy hoặc
6 giờ trong bình hút ẩm so với lần sấy trước đó không quá 0,5 mg.


Nếu mẫu thử bị chảy ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ sấy quy định thì trước khi đưa lên nhiệt
độ đó, cần duy trì từ 1 giờ đến 2 giờ ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của mẫu thử
từ 5°C đến 10°C.
3.3.1.3. Độ đồng đều hàm lượng [18]
Phép thử độ đồng đều hàm lượng được tiến hành trên 10 đơn vị riêng lẻ lấy ngẫu nhiên.
Chế phẩm đạt u cầu phép thử, nếu có khơng q một đơn vị có hàm lượng nằm ngồi
giới hạn từ 85% đến 115% và khơng có đơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ
75% đến 125% của hàm lượng trung bình. Chế phẩm khơng đạt u cầu phép thử, nếu có
quá ba đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115%, hoặc có một hay nhiều
đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 75% đến 125% của hàm lượng trung bình.
Nếu hai hoặc ba đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115%, nhưng ở
trong giới hạn từ 75% đến 125% của hàm lượng trung bình, thử lại trên 20 đơn vị khác
lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm đạt u cầu phép thử, nếu có khơng q ba trong tổng số 30
đơn vị đem thử có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115% và khơng có đơn vị
nào có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 75% đến 125% của hàm lượng trung bình.
Hàm lượng Loratadin C22H23ClN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi trên nhãn
3.3.1.4. Định tính [15]
Phương pháp sắc ký lớp mỏng
- Bản móng: Silica gel GF254
- Dung mơi khai triển: Ether - diethylamin (40:1).
- Dung dịch thử: Lắc kỹ một lượng bột cốm đã nghiền mịn tương ứng với khoảng 20mg
Loratadin với 5ml hỗn hợp cloroform - methanol (1:1) trong 30 phút và ly tâm.
- Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20mg Loratadin chuẩn trong 5ml hỗn hợp cloroform
-methanol (1 : 1).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5µl mỗi dung dịch trên và để khô vết.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi di chuyển được khoảng 3/4 chiều dài bản mỏng
(khoảng 15cm). Sau khi triển khai sắc ký, để bản mỏng khơ ngồi khơng khí và quan sát
bản mỏng dưới tia UV ở bước sóng 254nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử
phải tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch
đối chiếu.
Trong mục Định lượng: pic chính trên sắc ký đổ của dung dịch thử phải có thời gian lưu
tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.