Bài giảng Liệu pháp TKIs - liệu pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa - PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai

LIỆU PHÁP TKIs - LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ TỐI ƯU CHO
BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN TIẾN XA

PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai
Bệnh viện K


BẢN ĐỒ DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ PHỔI


Các loại ung thư phổ biến ở Việt Nam
Việt Nam, hai giới, các độ tuổi (Globocan 2012)
Ung thư phổi
đứng thứ 1
ở Việt Nam
Nam


Điều trị theo giai đoạn
• Bệnh khu trú:
- Phẫu thuật
- Xạ trị
- Hóa trị tân hỗ trợ hoặc tân hỗ trợ

• Bệnh tiến xa và di căn:
- Hóa trị hoặc
- Liệu pháp trúng đích phân tử - EGFR-TKIs
(erlotinib, gefitinib, afatinib)

MBH của UT phổi
Decreasing Incidence of Squamous Cell Subtype Over Time

20%
40%
10%-15%
25%-30%

Adenocarcinoma
Squamous cell carcinoma
Large cell carcinoma
Other or not otherwise specified

85% of lung cancers are NSCLC.
American Cancer Society database. Available at:
www.cancer.org. Accessed March 24, 2014.

Cancer Incidence, %

Incidence of Histologic Types: Males and Females
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

Yr of Diagnosis (3-Yr Moving Average)
Adenocarcinoma
Squamous cell
Large cell
Wahbah M et al. Ann Diagn Pathol. 2007;11:89-96.


Hóa trị gây nhiều tác dụng phụ

 > 67% BN gặp tác dụng phụ liên quan đến hệ tạo máu
 14% BN gặp tác dụng phụ dẫn đến ngưng thuốc


Hiệu quả của hóa trị
1.0

Cisplatin/Paclitaxel
Cisplatin/Gemcitabine
Cisplatin/Docetaxel
Carboplatin/Paclitaxel

0.8
Stage
IIIB/IV
Patient
Survival,
%

25%-35%

T/gian tới khi
bệnh tiến triển

4-6 tháng

ST trung bình

8-12 tháng

0.6

ST 1 năm

30%-40%

0.4

ST 2 năm

10%-15%

Cơng thức 2
Cơng thức
thuốc cho kết quả phải có
≈ 3 thuốc
Cisplatin
hoặc
Carbo

0.2
0.0
0

5

10

Schiller JH et al. N Engl J Med. 2002
1.

Đáp ứng chung

15
20
Months

25

30

NCCN Non-small Cell Lung Cancer Clinical Practice Guideline, v.2.2008. Available at:
/>2. Frasci et al. J Clin Oncol. 1999;17:2316-2325
3. Kelly et al. Clin Cancer Res. 2000;6:3474-3479.


Cá thể hóa điều trị
HER2

EGFR mutants

ALK

ROS/RET BRAF

KRAS

KRAS

Adeno

LCC-NOS

SqCC

SCLC



Cơ chế tác động của EGFR ( TKIs)

Tăng trưởng

Kháng chết tế bào
theo lập trình
Xâm lấn

Sinh mạch

Di căn

Đột biến EGFR ở mức phân tử
• Đột biến EGFR ghi nhận ở 4 exons : exons 18 đến 21
• Đột biến exon 19 và exon 21 chiếm ~90%
Tyrosine Kinase Domain
Exons 18-24
EGFR Gene

Exon 18
G719C
G719S
G719A
5%

Exon 19
Del E746-A750
Del E746_S752>V
Del E746_T751>A
Del E746_T751
Del L747_A750>P
Del L747_E749
Del L747_P753>Q
Del L747_P753>S
Del L747_S752
Del L747_T751>P
Del L747_T751
Del S752_I759
& additional deletions
~45%

Exon 20

Exon 21

T790M
D770_N771 (ins NPG)
D770_N771 (ins SVQ)
D770_N771 (insG)
S768I

L858R
L861Q
~45%

~5%

Lynch et al., 2004
Paez et al., 2004
Sharma et al., 2007
Hirsch and Bunn, 2009


Vai trò của EGFR TKIs trong điều trị UTPKTBN
tiến xa
UTPKTBN
tiến xa

Hóa trị bộ đơi
có platinum 4-6

chu kỳ hoặc Tki

Điều trị tấn cơng

• Pemetrexed
• Bevacizumab
• TKIs

Điều trị duy trì

Bệnh ổn định
Mục đích điều trị duy trì:
- Trì hỗn thời gian tiến triển bệnh
- Kéo dài thời gian sống còn
- Cải thiện chất lương sống

tiế
n
tri
ển

Hóa trị
bước sau
TV


OPTIMAL: NC pha III
(thiết kế nghiên cứu)

Erlotinib 150mg/ngày

• UTPKTBN IIIB/IV
• EGFR(+):
- 19 del hoặc
- L858R
• Chưa hóa trị
trước đó
• n=
• Tiêu chí chính: PFS
• Tiêu chí phụ:
-

-

Tiến
triển

NN
1:1

OS, ORR,
Thời gian đáp ứng, thời gian đến khi
bệnh tiến triển
An toàn
Chất lượng sống (FacT-L, LCSS, vai trò
dấu hiệu sinh học

Gemcitabine
1000mg/m²/N1,8 +
Carboplatin AUC 5/N1,
mỗi 3 tuần X 4 chu kỳ

Theo
dõi

Tiến
triển

• Phân tầng: loại đột biến, mơ học, tình
trạng hút thuốc lá
• Đánh giá hiệu quả mỗi 6 tuần
Caicun Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735-42


OPTIMAL NC pha III: PFS

Caicun Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735-42


PFS: phân tích theo nhóm

Caicun Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735-42


EURTAC: NC pha III
( Thiết kế nghiên cứu)

( NC pha III nhãn mở có đối chứng)
•
•
•

•
•

UTPKTBN IIIB/IV
Chưa điều trị trước đó
Đột biến hoạt hóa EGFR
ECOG: PS= 0-2
n= 174

• Mục tiêu chính: PFS
• Mục tiêu phụ:
-

ORR
Vị trí tiến triển
Tính an tồn
Chất lượng sống
Phân tích đột biến/huyết thanh

Tiến
triển

Erlotinib 150mg/ngày
• Loại đột biến
• ECOG: PS 0 sv 1 sv 2

NN
1:1

HT bộ đơi có

platinum/3 tuần X 6
chu kỳ

Theo
dõi Tiến
triển

Bộ đơi có platinum:

•
•
•
•

Cisplatin /Docetaxel
Cisplatin/ Gemcitabin
Carboplatin/Docetaxel
Carboplatin/Gemcitabin

Rosell R et al. The Lancet Oncology 2012; 13, 3:239-246


EURTAC: PFS, OS

Del 19

L858R

Rosell R, et al. The Lancet Oncology 2012; 13, 3: 239-246

IPASS NC pha III
(Thiết kế nghiên cứu)

n= 1217
•
•
•
•
•
•
•

UTPKTBN IIIB/IV
≥ 18 tuổi
Dự kiến sống > 12
tuần
Không hút hoặc hút
đã ngưng thuốc lá
ECOG PS: 0-2
Tổn thương bướu đo
được
Carcinơm tuyến

n= 609
Tiến
triển

Gefitinib 250mg/ngày
NN

1:1

• Tiêu chí chính: PFS
• Tiêu chí phụ:
- ORR, OS, chất lượng sống
- An toàn và dung nạp
- TC liên quan đến bệnh

n= 608
Carboplatin AUC 5 hoặc 6
+ Paclitaxel 200mg/m² mỗi
3 tuần X 6 chu kỳ

Theo
dõi

Tiến
triển

Thăm dò các dấu hiệu sinh học:
- Đột biến EGFR
- Số bản sao gen EGFR
- Biểu hiện protein EGFR
Mok, et al. N Engl J Med 2009


IPASS:kết quả
EGFR (-)
xác xuất PFS

xác xuất PFS

EGFR (+)

tháng

Del 19

tháng

L858R

Mok TS et al. New Engl J Med 2009; 361: 947-57


IPASS: kết quả (tt)
Tỉ lệ đáp ứng

Chất lượng sống

Mok TS et al. New Engl J Med 2009; 361: 947-57