KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH AMIKACIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGƠ NGUN NHẬT ANH

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH AMIKACIN
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGƠ NGUN NHẬT ANH

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH AMIKACIN
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Giảng viên hướng dẫn: PGS. TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020


XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN
Giảng viên hướng dẫn: PGS. TS. ĐẶNG NGUYỄN ĐOAN TRANG
Đơn vị: Khoa Dược – Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Tên đề tài hướng dẫn: Khảo sát việc sử dụng kháng sinh amikacin tại khoa Hồi
sức tích cực Bệnh viện Đại học Y dược Thành Phố Hồ Chí Minh
Họ và tên sinh viên thực hiện đề tài: NGÔ NGUYÊN NHẬT ANH
Lớp: Dược chính quy 2015
Mã số sinh viên: 511156003
Tơi xin xác nhận sinh viên Ngơ Ngun Nhật Anh đã hồn thành đề tài và đồng ý
nộp khóa luận tốt nghiệp cho khoa Dược.

Giảng viên hướng dẫn


ĐẠI HỌC Y DƯỢC

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

KHOA DƯỢC

TP. Hồ Chí Minh, ngày

tháng

năm

GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA KHÓA LUẬN THEO Ý
KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG
Tên đề tài khóa luận: Khảo sát việc sử dụng kháng sinh amikacin tại khoa Hồi
sức tích cực Bệnh viện Đại học Y dược Thành Phố Hồ Chí Minh
Họ và tên sinh viên: Ngô Nguyên Nhật Anh
Giảng viên hướng dẫn: PGS. TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang
Khóa luận đã được bổ sung, sửa chữa các nội dung sau:
1. Thay đổi tên đề tài
2. Các lỗi chính tả
3. Các lỗi định dạng văn bản theo quy định
Giảng viên hướng dẫn

Giảng viên phản biện

PGS. TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang

PGS. TS. Nguyễn Tuấn Dũng

Chủ tịch hội đồng

PGS. TS. Nguyễn Ngọc Khôi


KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH AMIKACIN

TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Ngơ Ngun Nhật Anh
Giảng viên hướng dẫn: PGS. TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang
TĨM TẮT
Mở đầu
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh được sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn
gram âm nặng, đặc biệt tại khoa Hồi sức tích cực (HSTC). Tại Việt Nam vẫn chưa có
hướng dẫn chung về việc sử dụng aminoglycosid. Mục tiêu của nghiên cứu là khảo
sát tình hình đề kháng kháng sinh của chủng vi khuẩn lưu hành, việc sử dụng thuốc,
theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) và biến cố bất lợi của amikacin tại khoa
HSTC bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả được tiến hành tại khoa HSTC bệnh viện Đại học Y
Dược TP.HCM. Dữ liệu được thu thập và phân tích từ hồ sơ bệnh án (HSBA) của
bệnh nhân (BN) sử dụng amikacin từ tháng 5/2019 đến tháng 5/2020.
Kết quả
Mẫu nghiên cứu bao gồm 74 BN có tuổi trung vị là 74; nữ giới chiếm 54%; viêm phổi
và nhiễm khuẩn huyết là bệnh nhiễm chủ yếu; trung vị chỉ số bệnh kèm Charlson là
2,0 (1,0 – 3,0); 97,3% BN sử dụng amikacin phối hợp với các kháng sinh khác. Chủng
vi khuẩn phân lập được chủ yếu là Klebsiella pneumoniae (n = 61), Acinetobacter
baumannii (n = 27), Escherichia coli (n = 19) và Pseudomonas aeruginosa (n = 13)
với tỷ lệ đa đề kháng chung là 77,2%. Có 59 BN dùng chế độ liều 1 lần/ngày (ODD)
và 15 BN dùng chế độ liều nhiều lần/ngày (MDD) với liều trung bình lần lượt là 16,5
± 3,4 mg/kg và 7,7 ± 1,4 mg/kg. Trong 51 BN có thực hiện TDM, trung vị giá trị
nồng độ đỉnh ở nhóm ODD là 46,5 (40,0 - 54,3) mcg/ml, cao hơn so với nhóm MDD,
32,2 (30,6 - 40,2) mcg/ml. Ở BN dùng liều ODD, BN CrCl nền < 50 ml/phút có giá
trị nồng độ đáy cao hơn BN có CrCl nền ≥ 50 ml/phút (trung vị 7,3 (3,2 – 16,6)
mcg/ml so với 0,5 (0,1 – 2,7) mcg/ml). Có 21 BN xuất hiện độc tính trên thận và độc
tính có liên quan đến việc sử dụng đồng thời furosemid (OR = 2,609; Khoảng tin cậy

95%: 1,096 - 7,511; p = 0,046) hoặc thuốc cản quang (OR = 5,974; Khoảng tin cậy
95%: 1,857 - 19,222; p = 0,003).
Kết luận
Các kết quả nghiên cứu cho thấy những lợi ích của việc thực hiện TDM và sử dụng
chế độ liều ODD trên BN sử dụng amikacin tại khoa HSTC bệnh viện ĐH Y Dược
TPHCM. Furosemid và thuốc cản quang có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ độc
tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng amikacin trên mẫu nghiên cứu.


INVESTIGATION ON AMIKACIN USE IN
INTENSIVE CARE UNIT AT UNIVERSITY MEDICAL CENTER
HO CHI MINH CITY
Ngo Nguyen Nhat Anh
Supervisor: Assoc. Prof. Dang Nguyen Doan Trang, PhD
ABSTRACT
Introduction
Aminoglycosides are an important therapeutic option for the treatment of lifethreatening gram-negative bacteria infections. However, there hasn’t been an official
guideline for aminoglycoside use in Vietnam so far. The aim of this study was to
investigate resistance rates of bacterial pathogens, amikacin therapy including
therapeutic drug monitoring (TDM) and the adverse drug events at ICU University
Medical Center Hochiminh City (UMC HCMC).
Materials and method
A cross-sectional retrospective study was conducted on patients admitted to ICU and
administered amikacin at UMC HCMC between May 2019 and May 2020. Data was
collected from patients’ medical profiles.
Results
Seventy-four patients were included into the study. The median age was 74 and 40
(54%) patients were female. The predominant infections were pneumonia and sepsis.
The median Charlson comorbidity index was 2.0 (1.0 - 3.0). Amikacin was combined
with at least one antibiotic in 97.3% patients. The most prevalent isolated bacteria

were Klebsiella pneumoniae (n = 61), Acinetobacter baumannii (n = 27), Escherichia
coli (n = 19), and Pseudomonas aeruginosa (n = 130), the overall rate of multidrug
resistance was 77.2%. Fifty-nine patients received once-daily dosing (ODD) and
fifteen patients received multiple-daily dosing (MDD) with the mean loading dose of
s16.5 ± 3.4 mg/kg and 7.7 ± 1.4 mg/kg, respectively. Among 51 patients administered
TDM, the median peak concentration in the ODD group was 46.5 (40.0 - 54.3)
mcg/mL, higher than the median peak concentration in the MDD group (32.2 (30.6 40.2) mcg/mL). In patients received ODD regimen, the trough concentration was
higher in the CrCl < 50 mL/min sub-group compared to the CrCl ≥ 50 mL/min subgroup (7.3 (3.2 - 16.6) mcg/mL versus 0.5 (0.1 - 2.7) mcg/mL). Twenty-one (28.4%)
patients developed amikacin-associated nephrotoxicity. Iodinated contrast (OR =
5.974, p = 0.003, 95% CI: 1.857 - 19.222) and furosemide (OR = 2.609, p = 0.046,
95% CI: 1.096 - 7.51) were associated with the risk of nephrotoxicity.
Conclusion
Results from the study revealed the benefits of once-daily amikacin dosing regimen
and applying TDM amikacin at ICU UMC HCMC. Furosemide and iodinated
contrast were found to be significantly associated with nephrotoxicity among
amikacin users in the study population.


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tơi muốn bày tỏ lịng biết ơn đối với PGS. TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang
đã trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện đề tài này. Cô ln sát sao, động viên, chỉ bảo
tận tình và giúp đỡ tơi trong suốt q trình thực hiện đề tài từ lúc xây dựng đề cương
nghiên cứu đến khi có báo cáo kết quả hồn thiện.
Tơi xin trân trọng cảm ơn các quý thầy cô Bộ môn Dược lâm sàng Khoa Dược Đại
học Y Dược TP.HCM đã giúp đỡ và cho tơi những ý kiến đóng góp q báu cho đề
tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn DS. Nguyễn Tử Thiện Tâm và tập thể dược sĩ lâm sàng tại
Khoa Dược Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM đã chia sẻ những kinh nghiệm thực
tế liên quan đến việc sử dụng aminoglycosid cũng như ủng hộ và tạo điều kiện thuận
lợi giúp tơi hồn thành nghiên cứu.

Tơi xin chân thành cảm ơn bạn Nguyễn Thị Huỳnh, Trần Thị Mai, Nguyễn Thị Kim
Anh, Võ Thị Diễm, Trần Thị Hồng Diệp đã tận tình hỗ trợ, động viên và giúp đỡ tơi
trong q trình thu thập dữ liệu nghiên cứu.
Cuối cùng, tơi xin dành lời cảm ơn tới gia đình và những người thân thương đã luôn
là nguồn động lực, tiếp sức cho tơi trong q trình học tập và thực hiện nghiên cứu.
TP.HCM, ngày 6 tháng 8 năm 2020
Sinh viên

Ngô Nguyên Nhật Anh


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ..................................iii
DANH MỤC BẢNG ....................................................................... iv
DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ................................... vi
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................... 2
1.1.
ĐẠI CƯƠNG VỀ AMINOGLYCOSID........................................................ 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học......................................................................................... 2
1.1.2. Đặc điểm dược động học............................................................................. 2
1.1.3. Đặc điểm dược lực học ............................................................................... 6
1.1.4. Đặc điểm PK/PD của aminoglycosid ........................................................... 7
1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định.......................................................................... 7
1.1.6. Độc tính đáng chú ý .................................................................................... 8
1.2.
TDM VÀ SỬ DỤNG AMINOGLYCOSID TRÊN LÂM SÀNG................... 9
1.2.1. Liều dùng và chế độ liều ............................................................................. 9
1.2.2. Sử dụng và TDM aminoglycosid với chế độ liều MDD .............................. 10
1.2.3. Sử dụng và TDM aminoglycosid với chế độ liều ODD............................... 11

1.2.4. Nồng độ mục tiêu trong điểu trị................................................................. 15
1.3.
MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC ............................. 16

CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 22
2.1.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..................................................................... 22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.................................................................................. 22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................... 22
2.2.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................... 22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 22
2.2.2. Cỡ mẫu .................................................................................................... 22
2.2.3. Các bước tiến hành ................................................................................... 22
2.2.4. Các nội dung nghiên cứu........................................................................... 22
2.3.
PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ VÀ TRÌNH BÀY SỐ LIỆU ............................... 27

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 29
3.1.
KẾT QUẢ ................................................................................................... 30
3.1.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu ......................................................................... 30
3.1.2. Đặc điểm vi khuẩn học của mẫu nghiên cứu .............................................. 37
3.1.3. Đặc điểm việc sử dụng và TDM amikacin ................................................. 43
3.1.4. Biến cố bất lợi trên thận và các yếu tố liên quan......................................... 50
3.2.
BÀN LUẬN................................................................................................. 52
3.2.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu................................................................... 52
3.2.2. Đặc điểm vi khuẩn học của mẫu nghiên cứu .............................................. 55

i


3.2.3. Đặc điểm sử dụng và TDM amikacin......................................................... 57
3.2.4. Biến cố bất lợi trên thận và các yếu tố liên quan......................................... 61

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ................................. 63
4.1.
KẾT LUẬN................................................................................................. 63
4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu................................................................... 63
4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn học của mẫu cứu.......................................................... 63
4.1.3. Đặc điểm sử dụng và thực hiện TDM amikacin.......................................... 64
4.1.4. Biến cố bất lợi trên thận và các yếu cố liên quan ........................................ 64
4.2.
ĐỀ NGHỊ .................................................................................................... 65
4.2.1. Đề nghị .................................................................................................... 65
4.2.2. Hạn chế của đề tài..................................................................................... 65
4.2.3. Hướng phát triển của đề tài ....................................................................... 66

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................ 67
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 1. PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU....................................................... PL.1
PHỤ LỤC 2. CHỈ SỐ BỆNH KÈM CHARLSON .............................................. PL.3

ii


DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Tiếng Anhs

Tiếng Việt

AUC0-24

Area under the curve during 24 hours

BV ĐHYD
TP.HCM
Cđỉnh

Diện tích dưới đường cong
trong 24 giờ
Bệnh viện Đại học Y dược
Thành phố Hồ Chí Minh
Nồng độ đỉnh

Cđáy

Nồng độ đáy

CrCl

Clearance Creatinine

Độ thanh thải creatnin

GFR

Glomerular Filtration Rate

Độ lọc cầu thận

HSTC

Hồi sức tích cực

SCr

Serum Creatinine

TDM

Therapeutic Drug Monitoring

MIC

Minimum Inhibitory Concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

MDD

Multiple-daily Dosing

Chế độ liều nhiều lần/ngày

ODD

Once-daily Dosing

Chế độ liều 1 lần/ngày

PK/PD

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

Dược động học/dược lực học

Vd

Volume of distribution

Thể tích phân bố

iii

Creatinin huyết thanh
Theo dõi nồng độ thuốc
trong điều trị


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Sinh khả dụng của aminoglycosid theo dạng dùng..................................... 3
Bảng 1.2. Thể tích phân bố theo tuổi ........................................................................... 4
Bảng 1.3. Liều khởi đầu aminoglycosid khi dụng liều MDD ................................... 10
Bảng 1.4. Liều khởi đầu aminoglycosid theo các toán đồ khi dùng liều ODD......... 12
Bảng 1.5. Nồng độ mục tiêu trong điều trị với các aminoglycosid ........................... 15
Bảng 1.6. Một số nghiên cứu về việc sử dụng và TDM aminoglycosid ................... 16

Bảng 2.1. Nội dung khảo sát trong nghiên cứu và cách trình bày số liệu ................. 23
Bảng 2.2. Nồng độ mục tiêu trong điều trị ................................................................ 27
Bảng 2.3. Phân loại mức độ độc tính trên thận theo tiêu chuẩn RIFLE.................... 27
Bảng 3.1. Thông số cân nặng và BMI của mẫu nghiên cứu ...................................... 31
Bảng 3.2. Sự phân mẫu nghiên cứu theo loại bệnh mắc kèm.................................... 31
Bảng 3.3. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo số bệnh mắc kèm ................................. 32
Bảng 3.4. Chức năng thận nền của bệnh nhân ........................................................... 33
Bảng 3.5. Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng amikacin................. 33
Bảng 3.6. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo loại và số bệnh nhiễm khuẩn............... 34
Bảng 3.7. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo số lượng kháng sinh sử dụng trước khi
amikacin được chỉ định .............................................................................................. 35
Bảng 3.8. Kháng sinh sử dụng trước khi chỉ định amikacin ..................................... 35
Bảng 3.9. Sự phân bố các loại kháng sinh sử dụng đồng thời với amikacin ............ 36
Bảng 3.10. Sự phân bố số lượng kháng sinh dùng đồng thời với amikacin.............. 37
Bảng 3.11. MIC amikacin trên các vi khuẩn phổ biến trong mẫu nghiên cứu.......... 40
Bảng 3.12. Tình hình đề kháng các vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu đối với
gentamicin, tobramycin và netilmicin........................................................................ 41
Bảng 3.13. Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn phân lập được.................. 41
Bảng 3.14. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo đường sử dụng amikacin ................... 43
Bảng 3.15. Sự phân bố liều và thời gian sử dụng amikacin theo chế độ liều ........... 44
Bảng 3.16. Kết quả TDM amikacin ghi nhận được ở lần đo đầu tiên....................... 44
iv


Bảng 3.17. Kết quả TDM amikacin theo liều khởi đầu ở nhóm dùng liều ODD ..... 45
Bảng 3.18. Kết quả TDM amikacin theo chức năng thận nền................................... 46
Bảng 3.19. Kết quả theo dõi Cđỉnh ở bệnh nhân sử dụng chế độ liều ODD ............ 46
Bảng 3.20. Kết quả điều trị dựa trên ghi nhận từ HSBA ........................................... 47
Bảng 3.21. Kết quả đáp ứng lâm sàng và cận lâm sàng ............................................ 48
Bảng 3.22. Kết quả hồi quy đơn biến về mối liên hệ giữa hiệu quả điều trị và các yếu

tố khảo sát trên toàn bộ mẫu nghiên cứu ................................................................... 49
Bảng 3.23. Kết quả hồi quy đơn biến về mối liên hệ giữa hiệu quả điều trị và các yếu
tố khảo sát trên nhóm bệnh nhân có thực hiện TDM................................................. 50
Bảng 3.24. Sự thay đổi chức năng thận trước và sau điều trị với amikacin.............. 50
Bảng 3.25. Độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng amikacin .............................. 51
Bảng 3.26. Chức năng thận và độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng chế độ liều
ODD............................................................................................................................ 51
Bảng 3.27. Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến về mối liên hệ giữa độc tính
trên thận và các yếu tố khảo sát.................................................................................. 52

v


DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của amikacin, gentamicin và tobramycin........................ 2
Hình 1.2. Mơ hình dược động học ba ngăn của aminoglycosid .................................. 5
Hình 1.3. Tốn đồ Hartford cho gentamicin/tobramycin 7 mg/kg ............................ 12
Hình 1.4. Tốn đồ Rochester cho gentamicin/tobramycin 5 mg/kg.......................... 13
Hình 1.5. Tốn đồ Barnes-Jewish cho gentamicin/tobramycin 5 mg/kg .................. 13
Hình 1.6. Tốn đồ Barnes-Jewish cho amikacin 15 mg/kg ....................................... 14
Hình 3.1. Lược đồ mơ tả q trình chọn mẫu nghiên cứu ......................................... 29
Hình 3.2. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi ............................................. 30
Hình 3.3. Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo CCI ....................................................... 32
Hình 3.4. Sự phân bố mẫu bệnh phẩm thực hiện xét nghiệm vi sinh........................ 38
Hình 3.5. Sự phân bố các chủng vi khuẩn phân lập được ......................................... 38
Hình 3.6. Tình hình đề kháng amikacin của các vi khuẩn phân lập được ................ 40

vi

ĐẶT VẤN ĐỀ
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến trong các trường hợp
nhiễm khuẩn hoặc nghi ngờ nhiễm khuẩn gram âm nặng. Ðây là nhóm kháng sinh có
đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và nồng độ thuốc trong máu liên quan chặt chẽ
với hiệu quả và tính an tồn.
Trước tình hình đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng đối với kháng sinh nhóm
beta-lactam và cephalosporin, vai trò của aminoglycosid trong điều trị nhiễm khuẩn
gram âm đa kháng và việc thực theo dõi nồng độ trong trị liệu ngày càng được quan
tâm. Tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM, báo cáo việc giám sát tác nhân gây
bệnh và tính đề kháng kháng sinh của tác nhân gây bệnh trong năm 2019 ghi nhận
các mẫu phân lập vi khuẩn gram âm đề kháng cao với hầu hết các kháng sinh nhóm
beta-lactam, cephalosporin thế hệ 3 và fluoroquinolon nhưng vẫn còn nhạy với các
kháng sinh trong nhóm aminoglycosid, đặc biệt là amikacin [1]. Bên cạnh đó, tại Việt
Nam vẫn chưa có hướng dẫn chung về việc sử dụng aminoglycosid và việc thiếu dữ
liệu theo dõi đánh giá hiệu quả, an tồn khi sử dụng aminoglycosid thơng qua việc
theo dõi nồng độ đã gây khó khăn trong sử dụng trên lâm sàng. Chính vì vậy, điều
cấp thiết hiện nay là cần có dữ liệu về việc sử dụng aminoglycosid trên người bệnh
tại cơ sở điều trị để từ đó xây dựng hướng dẫn sử dụng nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều
trị, giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh. Điều này
đặc biệt cần thiết đối với việc điều trị nhiễm khuẩn tại khoa Hồi sức tích cực với các
đối tượng bệnh nhân điều trị bệnh nặng và tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh
diễn ra phức tạp.
Xuất phát từ thực tế trên, đề tài “Khảo sát việc sử dụng kháng sinh nhóm
aminoglycosid tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM” được
thực hiện với các mục tiêu:
1. Khảo sát dịch tễ các chủng vi khuẩn lưu hành và tình hình đề kháng kháng
sinh tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM
2. Khảo sát việc việc sử dụng aminoglycosid và thực hiện theo dõi nồng độ thuốc
trong điều trị tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM
3. Khảo sát biến cố bất lợi và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân sử dụng

aminoglycosid tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM

1


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ AMINOGLYCOSID

1.1.1. Cấu trúc hóa học
Aminoglycosid có thành phần chính là một genin có cấu trúc aminocyclitol (streptidin
hoặc deoxystretamin) liên kết với nhiều phân tử đường amino (aminosugar) thông
qua các liên kết glycosid [2,3]. Các aminoglycosid có thể có nguồn gốc tự nhiên (từ
Streptomyces spp., Micromonospora spp.) hoặc tổng hợp và hầu hết các
aminoglycosid được sử dụng trên lâm sàng ở dạng muối sulfat. Trong thực hành lâm
sàng, các aminoglycosid thường được sử dụng bao gồm gentamicin, tobramycin và
amikacin [4]. Hình 1.1 trình bày cấu trúc hóa học của một số kháng sinh trong nhóm
aminoglycosid.

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của amikacin, gentamicin và tobramycin [3]

1.1.2. Đặc điểm dược động học
1.1.2.1. Hấp thu

Aminoglycosid là các cation phân cực, không qua được niêm mạc ruột nên kém hấp
thu qua đường tiêu hóa [2]. Khi sử dụng đường uống, aminoglycosid chỉ hấp thu dưới
1% [2,5]. Tuy nhiên, các bệnh về đường tiêu hóa như loét và bệnh viêm ruột có thể

làm tăng hấp thu [5,6]. Tất cả các aminoglycosid đều hấp thu nhanh chóng và xem
như hồn toàn khi sử dụng đường tiêm bắp, đạt nồng độ đỉnh (Cđỉnh) trong máu sau
khi tiêm 30-90 phút [7,8]. Amikacin thường được sử dụng theo đường tiêm bắp, tiêm
tĩnh mạch chậm và tiêm truyền tĩnh mạch [8]. Bảng 1.1 trình bày sinh khả dụng của
aminoglycosid theo dạng dùng.

2


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Bảng 1.1. Sinh khả dụng của aminoglycosid theo dạng dùng [5]

Dạng dùng
Tiêm tĩnh mạch
Tiêm bắp

Uống
Tiêm phúc mạc
Xơng hít hoặc khí dung

Sinh khả dụng
100%
Gần như hoàn toàn, phụ thuộc vào khối lượng cơ
và khả năng tưới máu; nồng độ đạt đỉnh sau khi
tiêm 30-90 phút
≤ 5% (thông thường sinh khả dụng ≤ 1%); các bệnh
đường ruột như loét, viêm ruột có thể làm tăng hấp

thu
50%, thời gian và tình trạng viêm phúc mạc có thể
ảnh hưởng đến hấp thu
Thường không đáng kể nhưng cũng có thể hấp thu
lên đến 30% (nồng độ trung bình 1 mg/L)

1.1.2.2. Phân bố
Aminoglycosid có tính phân cực mạnh nên phân bố chủ yếu trong dịch ngoại bào,
không phân bố được vào hầu hết các tế bào, hệ thần kinh trung ương và mắt. Dịch
mật có nồng độ khoảng 30% nồng độ aminoglycosid trong huyết tương. Khi sử dụng
kéo dài, nồng độ aminoglycosid trong dịch màng phổi và bao hoạt dịch có thể đạt 5090% so với huyết tương [2,6].
Nồng độ aminoglycosid thấp trong dịch tiết và mô và cao ở phần vỏ thận, nội dịch và
ngoại dịch ở tai trong [9]. Điều này giải thích cho độc tính trên thận và tai của các
aminoglycosid [2]. Ngoại trừ streptomycin, các aminoglycosid khác gắn kết rất ít với
albumin (< 10%) nên không cần điều chỉnh liều amikacin, gentamicin và tobramycin
ở những bệnh nhân có thay đổi protetin huyết tương [2,5,7].
Thể tích phân bố (Vd) tương đương thể tích dịch ngoại bào. Cân bằng dịch trong cơ
thể là một yếu tố quan trọng khi ước tính Vd của aminoglycosid. Vd trung bình ở
người trưởng thành là 0,3 L/kg. Trẻ sơ sinh và nhũ nhi có tổng lượng nước trong cơ
thể lớn nên có Vd lớn hơn so với người trưởng thành [5,7]. Trẻ từ 12-14 tuổi có Vd
tương đương người trưởng thành [10]. Một số tình trạng, bệnh lý của bệnh nhân có
thể thể ảnh hưởng đáng kể đến Vd như mất nước, cổ trướng, bệnh gan, bỏng nặng.
Thể tích phân bố theo tuổi được trình bày trong bảng 1.2.

3


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Bảng 1.2. Thể tích phân bố theo tuổi [5]

Tuổi

Thể tích phân bố (TB ± ĐLC)

Sơ sinh

0,45 ± 0,1 L/kg

Nhũ nhi

0,4 ± 0,1 L/kg

Trẻ em

0,35 ± 0,15 L/kg

Thanh thiếu nhiên

0,3 ± 0,1 L/kg

Người trưởng thành
và người cao tuổi

0,3 ± 0,13 L/kg

Đặc biệt, aminoglycosid khó đạt nồng độ cao tại vị trí nhiễm khuẩn đường hơ hấp
dưới khi sử dụng đường tồn thân do những hạn chế về mặc dược động học. Khi sử

dụng aminoglycosid đường toàn thân (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp), thuốc cần phải
vượt qua hàng rào mao mạch phế nang, sau đó phân bố đến vị trí nhiễm khuẩn (thường
là lớp biểu mơ). Các kháng sinh thân nước như aminoglycosid khó có thể qua hàng
rào mao mạch phế nang để tiếp cận đến vị trí nhiễm khuẩn. Do đó, mặc dù nồng độ
aminoglycosid trong máu đạt nồng độ cao nhưng nồng độ thuốc tại biểu mơ phổi có
thể chưa đủ để đạt hiệu quả diệt khuẩn, đặc biệt trên những vi khuẩn kém nhạy cảm.
Chính vì vậy, khi sử dụng aminoglycosid trên bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới
cần liều cao hơn để đạt hiệu quả điều trị [11-13].
1.1.2.3. Chuyển hóa và thải trừ
Aminoglycosid gần như khơng chuyển hóa qua gan và thải trừ hồn tồn qua q
trình lọc cầu thận. Thời gian bán thải (T1/2) của các aminoglycosid là 2-3 giờ ở những
bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân suy giảm
chức năng thận mức độ trung bình ghi nhận mối quan hệ tuyến tính giữa T1/2 và nồng
độ creatinin huyết thanh. Bệnh nhân bỏng cũng ghi nhận độ thanh thải cao hơn do
lượng thuốc mất qua các mơ bỏng. Aminoglycosid có thể được đào thải khỏi cơ thể
trong quá trình thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc nên cần thận trọng khi sử
dụng aminoglycosid trên các đối tượng này [2,6,14].
1.1.2.4. Mơ hình dược động học
Khi được tiêm truyền tĩnh mạch dưới 1 giờ, aminoglycosid thể hiện mơ hình dược
động học ba ngăn. Sau khi kết thúc truyền, nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm
nhanh chóng vì aminoglycosid phân phối từ máu vào các mô (pha α – pha phân bố).
Tuy nhiên, nếu thời gian truyền aminoglycosid trên 1 giờ, pha phân bố thường sẽ
không quan sát được. Khoảng 1 giờ sau khi bắt đầu truyền, nồng độ thuốc giảm chậm
hơn. Pha β (pha thải trừ) bắt đầu khi nồng độ thuốc trong huyết tương và trong các

4


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

mơ đạt trạng thái cân bằng và lúc này quá trình thải trừ thuốc khỏi cơ thể chiếm ưu
thế. Cuối cùng, pha γ (pha ly giải từ mô) bắt đầu khi aminoglycosid trong máu đạt
nồng độ rất thấp (≤ 0,5 mcg/ml), thuốc giải phóng từ các vị trí liên kết ở mơ trở về
máu và tiếp tục được thải trừ ra khỏi cơ thể. Mặc dù mơ hình dược động học ba ngăn
giúp tính tốn chính xác tích lũy aminoglycosid ở mơ và độc tính trên thận nhưng vì
những phức tạp về mặt tốn học nên mơ hình này khơng phù hợp cho việc sử dụng
trên lâm sàng. Chính vì vậy, mơ hình dược động học một ngăn đơn giản hơn được sử
dụng rộng rãi và vẫn cho phép tính tốn liều một cách chính xác [7]. Hình 1.2 trình
bày mơ hình dược động học ba ngăn của các kháng sinh nhóm aminoglycoside.

Hình 1.2. Mơ hình dược động học ba ngăn của aminoglycosid [7]

1.1.2.5. Dược động học trên bệnh nhân điều trị tại các đơn vị HSTC

Bệnh nhân điều trị tại các đơn vị chăm sóc tích cực có nhiều khác biệt so với các khoa
phòng khác trong bệnh viện và tỷ lệ điều trị thất bại, tử vong cũng cao hơn đáng kể.
Những bệnh nhân này thường mắc bệnh nặng, nhiều bệnh nền, rối loạn chức năng
của một hoặc nhiều cơ quan dẫn đến những thay đổi đáng kể về chức năng sinh lý
cũng như dược động học của thuốc (đặc biệt là kháng sinh) sử dụng ở những bệnh
nhân này [12,15,16].
Vd của các kháng sinh thân nước như aminoglycosid có thể tăng gấp 2 lần ở những
bệnh nhân điều trị tại các đơn vị HSTC so với những bệnh nhân khác. Việc Vd tăng
có thể làm giảm nồng độ đỉnh của thuốc trong máu dẫn đến giảm hiệu quả điều trị
của aminoglycosid. Bên cạnh đó, việc tăng thanh thải thận ở những bệnh nhân điều
trị tại đơn vị HSTC cũng là vẫn đề cần chú ý. Các bệnh nhiễm và các can thiệp điều
trị (bao gồm hồi sức truyền dịch, sử dụng thuốc vận mạch) trên những bệnh nhân này
làm tăng tưới máu đến các cơ quan quan trọng, trong đó có thận. Việc tăng tưới máu

5


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

đến thận dẫn đến sự gia tăng phân bố aminoglycosid đến và đào thải khỏi thận. Điều
này dẫn đến việc bệnh nhân không đạt nồng độ thuốc mục triêu trong điều trị khi sử
dụng liều tiêu chuẩn. Sự tăng thanh thải thận thường thấy ở những bệnh nhân có nồng
độ creatinine huyết thanh bình thường và thường xảy ra hơn ở bệnh nhân nam dưới
55 tuổi bị chấn thương, nhiễm trùng huyết, bỏng, bệnh máu ác tính hoặc viêm tụy.
Trên những bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC với tình trạng bệnh nặng và nhiều yếu
tố làm thay đổi đáng kể dược động học của thuốc đã đặt ra vấn đề cần thực hiện theo
dõi nồng độ aminoglycosid trong điều trị để giảm thiểu độc tính và tối ưu hóa hiệu
quả điều trị [12,15,16].
1.1.3. Đặc điểm dược lực học
1.1.3.1. Cơ chế tác dụng

Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn nhanh. Cơ chế tác động chính
của aminoglycosid thể hiện thơng qua việc liên kết không thuận nghịch với ribosom,
dẫn đến ức chế tổng hợp protein. Aminoglycosid vào tế bào vi khuẩn gram âm bằng
cách phá vỡ cầu nối magie (Mg2+) giữa các phân tử lipopolysaccharid và
aminoglycosid vận chuyển qua màng tế bào chất bị phụ thuộc vào quá trình chuyển
điện tử của tế bào. Vì vậy, aminoglycosid thể hiện hiệu lực kém trên các vi khuẩn
chuyển hóa yếm khí. Sự gắn kết với tiểu đơn vị 30S của ribosom diễn ra ở bào tương
được cho là có liên quan đến hoạt động diệt khuẩn của aminoglycosid. Tác dụng diệt
khuẩn của aminoglycosid nhờ vào việc thay thế các acid amin trong quá trình tổng
hợp protein dẫn đến việc đọc sai mã di truyền [2,6,14].
1.1.3.2. Phổ kháng khuẩn

Hoạt tính kháng khuẩn của gentamicin, tobramycin và amikacin thể hiện chủ yếu trên
trực khuẩn gram âm hiếu khí. Phổ kháng khuẩn bao gồm: Serratia spp., Proteus spp.,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia Coli,
Acinetobacter spp., Providencia spp., Flavobacter spp.. So với các thuốc trong nhóm,
amikacin có phổ tác dụng rộng hơn vì thuốc ít bị tác động bởi các enzym của vi khuẩn
có khả năng làm mất hoạt tính kháng sinh. Ngồi ra, amikacin cịn có tác dụng trên
chủng vi khuẩn lao M. tuberculosis bao gồm cả vi khuẩn đề kháng streptomycin
[2,17].
1.1.3.3. Cơ chế đề kháng

Nhiều cơ chế đề kháng aminoglycosid đã được làm rõ, trong đó có cả các cơ chế đề
kháng nội tại của vi khuẩn. Vi khuẩn đề kháng thuốc nguyên phát chủ yếu bằng cách
ngăn cản quá trình vận chuyển thuốc vào tế bào. Các chủng vi khuẩn kị khí có khả
năng kháng thuốc tự nhiên do khơng có kênh vận chuyển phụ thuộc oxy. Tương tự,

6


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Enterococci, Streptococci cũng có khả năng kháng thuốc tự nhiên do có thành tế bào
là các hàng rào ngăn cản sự vận chuyển thuốc. Trong khi đó, đề kháng mắc phải
thường xảy ra theo 3 cơ chế: thay đổi tính thấm màng tế bào, biến đổi cấu trúc thuốc
bởi các enzym chuyển hóa hoặc thay đổi đích tác dụng của thuốc. Trên lâm sàng, cơ
chế đề kháng mắc phải thường gặp nhất là vi khuẩn sử dụng các enzym chuyển hóa.
Tuy nhiên, amikacin có cấu trúc hóa học chỉ là cơ chất của một số ít các enzym chuyển
hóa thuốc nên nhiều chủng đa kháng với các thuốc khác trong nhóm vẫn cịn nhạy
cảm với amikacin [2,6].

1.1.4. Đặc điểm PK/PD của aminoglycosid
Aminoglycosid là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và có khoảng trị liệu hẹp.
Khi nồng độ thuốc tăng cao, aminoglycosid thể hiện khả năng diệt khuẩn tốt hơn và
thời gian tiếp xúc với vi khuẩn khơng cịn là một yếu tố quan trọng. Hai thơng số có
khả năng dự đốn lực diệt khuẩn của thuốc đã được xác định là AUC0-24/MIC và
Cđỉnh/MIC. Thơng số AUC0-24/MIC có độ nhạy cao hơn do AUC liên quan trực
tiếp đến cả Vd và độ thanh thải thuốc. Trong những trường hợp thải trừ thuốc nhanh,
AUC giảm đáng kể trong khi nồng độ đỉnh hầu như không thay đổi. Tuy nhiên, trong
các nghiên cứu lâm sàng với chế độ liều 1 lần/ngày, hai thông số AUC0-24/MIC và
Cđỉnh/MIC ít khi bị tách rời và thường có quan hệ tuyến tính với nhau. Ngồi ra, việc
xác định Cđỉnh đơn giản hơn nên Cđỉnh/MIC thường được lựa chọn để đánh giá hiệu
quả kháng sinh. Tỷ lệ Cđỉnh/MIC đạt từ 8-10 có hiệu quả diệt khuẩn cao hơn so với
tỷ lệ Cđỉnh/MIC thấp [5,14,18].
Hai yếu tố chính ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của aminoglycosid là sự thay đổi
các thông số dược động học trên bệnh nhân và sự thay đổi độ nhạy cảm của vi khuẩn
gây bệnh đối với aminoglycosid. Hai yếu tố này thay đổi khác nhau trên từng bệnh
nhân và từng tác nhân gây bệnh dẫn đến những thay đổi về PK/PD nên việc thực hiện
TDM để tối ưu hóa chế độ liều khi điều trị cho bệnh nhân [5,19].
1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định
1.1.5.1. Chỉ định
Aminoglycosid thường được sử dụng phối hợp với các kháng sinh khác để mở rộng
phổ tác dụng và làm tăng hiệu lực trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng toàn thân
gây ra bởi các vi khuẩn gram âm và các vi khuẩn khác còn nhạy cảm [20].
Aminoglycosid được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn đường mật (viêm túi mật và
viêm đường mật cấp), viêm màng trong tim (điều trị và dự phòng viêm màng trong
tim do Streptococci, Enterococci, Staphylococci), viêm màng trong d ạ con, nhiễm
khuẩn huyết, viêm màng não, viêm phổi, viêm tai ngoài, viêm tai giữa, nhiễm khuẩn

7

Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

ngồi da như bỏng, loét, nhiễm khuẩn xương, khớp, nhiễm khuẩn trong ổ bụng (bao
gồm viêm phúc mạc), các nhiễm khuẩn trên đường tiết niệu (viêm thận bể thận cấp)
cũng như trong việc dự phòng nhiễm khuẩn khi phẫu thuật và trong điều trị bệnh nhân
suy giảm miễn dịch và bệnh nhân đang được chăm sóc tích cực [17,21-23].
Gentamicin là thuốc hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm, đặc biệt ở trẻ em.
Amikacin được dùng trong các truờng hợp vi khuẩn có thể có đề kháng với
gentamicin hoặc tobramycin. Netilmicin được chỉ định thay thế cho amikacin trong
điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm đã kháng gentamicin và
tobramycin. Netilmicin chỉ được sử dụng đơn trị trong trường hợp điều trị một số
nhiễm trùng đường tiết niệu (viêm thận - bể thận cấp ở nguời lớn và trẻ em, đặc biệt
với bệnh nhân dị ứng với kháng sinh beta-lactam hoặc đã kháng cephalosporin thế hệ
3). Tobramycin có thể dùng dưới dạng thuốc nước hay mỡ tra mắt 0,3% cho những
bệnh nhiễm khuẩn ở mắt và dạng dung dịch phun sương, bột hít. Liệu pháp hít
tobramycin được dùng cho bệnh nhân trưởng thành và trẻ em trên 6 tuổi mắc xơ nang
tuyến tụy nhiễm Pseudomonas aeruginosa [17,21].
1.1.5.2. Chống chỉ định

Bệnh nhân dị ứng với aminoglycosid hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Tránh
dùng cho người bị bệnh nhược cơ, hội chứng Parkinson hoặc có triệu chứng yếu cơ
và dùng đồng thời các aminoglycosid [17,21].
1.1.6. Độc tính đáng chú ý
1.1.6.1. Độc tính trên thận

Aminoglycosid tập trung chủ yếu trong các tế bào vỏ thận và gây ra tổn hại cả về
chức năng và cấu trúc của ống lượn gần. Nồng độ aminoglycosid cao dẫn đến hoại tử

ống thận cấp tính. Suy thận do aminoglycosid hầu như có thể hồi phục vì tế bào ống
lượn gần có khả năng tự tái tạo. Độc tính tỷ lệ thuận với tổng lượng thuốc đưa vào cơ
thể. Nguy cơ độc thận tăng ở những bệnh nhân có Cđáy > 2 mcg/ml, thời gian điều
trị hơn 2 tuần, rối loạn chức năng thận, cao tuổi, sử dụng đồng thời các thuốc gây độc
thận khác (như thuốc lợi tiểu quai, thuốc cản quang và vancomycin) [24,25]. Độc tính
trên thận thường được biểu hiện thông qua việc tăng creatinin huyết thanh (> 0,5
mg/dl), giảm độ lọc cầu thận, protein niệu, giảm phosphat máu, hạ kali và calci máu
[2,26].

8


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.6.2. Độc tính trên tai

Điều trị bằng aminoglycosid có thể dẫn đến mất thính giác vĩnh viễn và thường xảy
ra ở cả hai bên tai. Khoảng 2-10% bệnh nhân sử dụng aminoglycosid báo cáo có xảy
ra độc tính trên tai. Rối loạn chức năng thính giác và tiền đình có thể xảy ra khi sử
dụng aminoglycosid với mọi đường dùng. Nghiên cứu trên người và động vật ghi
nhận thuốc tích lũy ở ngoại và nội dịch tai trong, chủ yếu xảy ra khi nồng độ thuốc
trong huyết tương cao. Sự khuếch tán trở lại máu rất chậm và thời gian bán thải của
aminoglycosid trong dịch tai cao gấp 5-6 lần so với trong huyết tương. Khuếch tán
trở lại máu phụ thuộc vào nồng độ, đặc biệt là nồng độ đáy của thuốc trong huyết
tương [27,28].
Chức năng thính giác thường khơng hồi phục và gây ra bởi sự phá hủy các tế bào thụ
cảm ở ốc tai và tiền đình. Mất thính lực tần số cao thường biểu hiện trước khi mất
thính lực tần số thấp hơn và có thể xảy ra ngay sau 4 giờ đầu điều trị. Rối loạn chức

năng tiền đình như mất cân bằng, buồn nơn, chóng mặt và chứng giật nhãn cầu có thể
xảy ra cùng với mất thính giác. Tuy nhiên, khơng giống như mất thính lực, rối loạn
chức năng tiền đình thường hồi phục. Biểu hiện về rối loạn ốc tai và độc tính trên tiền
đình có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4-6
tuần [7,29,30].
1.1.6.3. Độc tính trên thần kinh cơ
Mặc dù hiếm gặp nhưng các aminoglycosid có thể gây phong tỏa hoặc gây độc trên
thần kinh cơ với biểu hiện có thể bao gồm suy hơ hấp và yếu cơ. Đã có báo cáo về
gentamicin làm trầm trọng thêm hoặc gây biểu hiện chứng nhược cơ [24]. Cơ chế gây
độc tính thần kinh có liên quan đến việc ức chế phóng thích canxi và acetylcholine ở
tiền synap đồng thời làm giảm nhạy cảm các receptor ở hậu synap đối với chất dẫn
truyền [2].
1.2. TDM VÀ SỬ DỤNG AMINOGLYCOSID TRÊN LÂM SÀNG
Các aminoglycosid có khoảng trị liệu hẹp và hiệu quả diệt khuẩn liên quan trực tiếp
đến nồng độ đỉnh trong khi độc tính liên quan đến tổng lượng phơi nhiễm thuốc (liên
quan đến nồng độ đáy). Khi sử dụng aminoglycosid cần đảm bảo nồng độ đỉnh cao
để tối ưu hiệu quả và nồng độ đáy thấp để giảm tích lũy thuốc, giảm độc tính [31].
Chính vì vậy, cần thực hiện theo dõi nồng độ đỉnh và nồng độ đáy của animoglycosid
trong điều trị.
1.2.1. Liều dùng và chế độ liều
Hiện nay có hai chế độ liều aminoglycosid được sử dụng trên lâm sàng. Chế độ liều
truyền thống, liều nhỏ với khoảng cách liều ngắn dùng nhiều lần trong ngày (Multiple

9


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

daily dosing-MDD), thường bao gồm liều nạp và liều duy trì với khoảng cách liều
mỗi 8, 12 hoặc 24 giờ. Bên cạnh đó, dựa trên cơ sở về đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc
nồng độ và có hiệu ứng hậu kháng sinh kéo dài, chế độ liều dùng một lần trong ngày,
liều lớn với khoảng cách liều kéo dài (Once daily dosing-ODD) ngày càng được áp
dụng rộng rãi [32].
Đã có nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả và an toàn của hai chế độ liều dùng của
aminoglycosid. Chế độ liều ODD tương đương về hiệu quả điều trị nhưng độc tính
trên tai và tính thận ít hơn hoặc ngang bằng (tùy nghiên cứu) so với chế độ liều MDD.
Ưu điểm của việc dùng liều cao là giúp aminoglycosid đạt tỷ số Cđỉnh/MIC cao hơn
nên khả năng diệt khuẩn tăng lên. Sử dụng chế độ liều ODD ghi nhận độc tính trên
tai tương đương hoặc có xu hướng giảm so với chế độ liều MDD. Độc tính trên thận
thấp hơn và xuất hiện trễ hơn khi sử dụng chế điều liều ODD so với MDD mặc dù tỷ
lệ xuất hiện độc tính trên thận là tương đương nhau khi điều trị kéo dài [29].
Chế độ liều ODD thường được lựa chọn sử dụng cho các nhiễm trùng mức độ trung
bình đến nặng do vi khuẩn gram âm hiếu khí đề kháng cao. Tuy nhiên, chế độ liều
ODD có một số hạn chế và nên tránh dùng ở những đối tượng bệnh nhân [32,33]:
-

Bỏng >20% diện tích da
Cổ trướng
Phụ nữ mang thai
Viêm nội tâm mạc do Enterococci
Độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút hoặc > 120 ml/phút
Bệnh thận giai đoạn cuối bao gồm lọc máu, giảm bạch cầu hạt, tiền sử hoặc
dấu hiệu độc tính trên tai (giảm thích lực hoặc rối loạn tiền đình)

1.2.2. Sử dụng và TDM aminoglycosid với chế độ liều MDD
Liều sử dụng ban đầu được ước tính dựa vào cân nặng của bệnh nhân và sử dụng độ
thanh thảnh creatinin để ước tính khoảng cách liều [32]. Bảng 1.3 trình bày liều ban
đầu ước tính của amikacin, gentamicin và tobramycin khi sử dụng chế độ liều MDD.

Bảng 1.3. Liều khởi đầu aminoglycosid khi dụng liều MDD [32]

Tên thuốc

Liều nạp (mg/kg)

Gentamicin/
Tobramycin
Amikacin

Gentamicin: 2
Tobramycin: 5-7
Không cần

Liều một
lần
(mg/kg)

Khoảng cách liều (giờ)
CrCl (ml/phút)
> 50
10-50
< 10

1,7 – 2

8

12-24

48

7,5

12

24

48

10


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Ngồi phương pháp trên, hiện nay có nhiều đề xuất để tính liều ban đầu của
aminoglycosid nhưng dù sử dụng phương pháp nào thì các con số đều mang tính chất
ước lượng và sau đó phải đo nồng độ thuốc để hiệu chỉnh liều [7,20]. Các tính tốn
chế độ liều ban đầu ở trên đều dựa vào thông số Vd của dân số chung. Do đó, khi sử
dụng aminoglycosid trên những đối tượng bệnh nhân cụ thể khó đạt được Cđỉnh và
Cđáy mục tiêu. Chính vì vậy, việc đo nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh chế độ
liều là cần thiết, ngoại trừ trường hợp sử dụng aminoglycosid trong dự phòng phẫu
thuật hoặc thời gian điều trị không quá 45 giờ [5,32].
Khi nồng độ thuốc trong máu ở trạng thái ổn định, thời điểm đo Cđáy là trong khoảng
30 phút trước khi dùng liều kế tiếp. Thời điểm lấy Cđỉnh thích hợp là 30 phút sau khi
kết thúc tiêm truyền (nếu truyền trong 30 phút) hoặc lấy mẫu ngay khi kết thúc truyền
(nếu truyền trong 60 phút).
Nguyên tắc hiệu chỉnh liều trong trường hợp này là thay đổi về liều dùng mà không

thay đổi về khoảng cách liều. Điều này dẫn đến thay đổi tỉ lệ giữa Cđỉnh và Cđáy.
Khi chức năng thận ổn định, sự tăng hay giảm liều aminoglycosid sẽ đẫn đến việc
tăng hay giảm nồng độ thuốc trong huyết tương [7,32]. Vì vậy, nếu chức năng thận
ổn định có thể dùng phương pháp dược động học tuyến tính để chỉnh liều theo công
thức sau:
Dmới = Dcũ x (Cmới/Ccũ) [32]
Trong đó:
Dmới: Liều dùng sau khi hiệu chỉnh
Dcũ: Liều đang dùng (liều ban đầu)
Ccũ: Cđỉnh hoặc Cđáy đo được ở trạng thái ổn định
Cmới: Cđỉnh hoặc Cđáy mục tiêu ở trạng thái ổn định
1.2.3. Sử dụng và TDM aminoglycosid với chế độ liều ODD
Phương pháp sử dụng các toàn đồ Harford, toán đồ Rochester và toán đồ đồ BarnesJeswish được sử dụng để tính tồn liều khởi đầu và khoảng cách liều đối với những
bệnh nhân trưởng thành và khơng có các tình trạng làm thay đổi Vd của thuốc [32].
Tốn đồ của trường đại học Rochester và bệnh viện Barnes-Jewish về cơ bản cũng
dựa trên nguyên tắc cố định liều và giãn khoảng cách đưa thuốc theo độ thanh thải
creatinin tương tự như toán đồ Hartford. Tuy nhiên hai toán đồ này sử dụng với mức
liều thấp hơn (5 mg/kg, đối với liều khởi đầu gentamicin và tobramycin) và toán đồ
Rochester khơng áp dụng đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30
ml/phút [32,34-36].

11


Khóa luận tốt nghiệp DSĐH

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Nguyên tắc chung của việc sử dụng các toàn đồ là bệnh nhân sẽ được sử dụng liều
khởi đầu được trình bày trong bảng 1.4, sau đó đo nồng đồ thuốc trong máu tại thời

điểm 6-14 giờ (nồng độ khoảng giữa) và sử dụng toán đồ phụ hợp để điều chỉnh
khoảng cách liều theo các vùng trên toán đồ [20,32,33,37]. Các toán đồ Harford, toán
đồ Rochester và toán đồ đồ Barnes-Jeswish cho amikacin, gentamicin và tobramycin
được trình bày trong hình 1.3 – 1.6.
Bảng 1.4. Liều khởi đầu aminoglycosid theo các toán đồ khi dùng liều ODD [32]

Tốn đồ
Hartford
Rochester
Barnes-Jewish

Liều khởi đầu (mg/kg)
Gentamicin/Tobramycin
Amikacin
7
15
5
15
5
15

Hình 1.3. Tốn đồ Hartford cho gentamicin/tobramycin 7 mg/kg [33,35]

12