Tải bản đầy đủ (.doc) (14 trang)

Bài giảng đại cương u não

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (924.51 KB, 14 trang )

U NÃO
Tên bài giảng: U NÃO
Môn học: Ngoại cơ sở
Bộ môn: Ngoại- liên chuyên khoa
Thời gian: 5 tiết
Đối tượng: sinh viên Y3-Y4
MỤC TIÊU BÀI HỌC
• Trình bày được phân loại u não theo WHO
• Trình bày được triệu chứng lâm sàng
• Trình bày được phương tiện cận lâm sàng chẩn đoán u não
• Trình bày ngun tắc điều trị u não hiện nay
ĐẠI CƯƠNG
U não là thuật ngữ dùng để chỉ những tổn thương dạng tăng sinh nội sọ,
bắt nguồn từ nhiều nguồn gốc tế bào khác nhau. U não bao gồm u từ mô não
thực thụ, từ màng não, từ các dây thần kinh, từ mạch máu não, các tuyến và
các u di căn trong sọ. Hậu quả cuối cùng của các loại u não đều dẫn đến tăng
áp lực nội sọ và khiếm khuyết thần kinh khu trú. Nhiều tiến bộ về mặt phương
tiện chẩn đoán như căt lớp vi tính (CT), cộng hưởng từ hạt nhân (MRI), PET,
sinh học phân tử, công nghệ gen giúp u não ngày càng được chẩn đoán sớm
và chính xác hơn. Tiến bộ của phẫu thuật cũng như các phương tiện điều trị
hỗ trợ như hóa trị, xạ trị, xạ phẫu... mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân bị u
não trong thời gian gần đây. Tuy vậy chẩn đoán và điều trị các loại u não vẫn
luôn là thử thách lớn đối với chúng ta.
I.
PHÂN LOẠI VÀ TẦN SUẤT

Phân loại theo WHO 2007: phân loại đại cương WHO chia u
hệ thần kinh thành 7 loại:
 U tế bào thần kinh (neurepithelial tissue)
 U màng não ( meningiomas)
 U dây thần kinh và tủy sống (tumor of cranial and paraspinal


nerves)
 U tế bào mầm (Germ cell tumors)


 U vùng hố yên (Tumors of sellar region)
 U tế bào lympho và u của hệ tạo máu (lymphomas and
hematopoietic neoplasms
 U di căn (Metastatic tumors)
 Phân loại u hệ thần kinh trung ương của WHO 2016 dựa trên
đặc điểm tế bào, thay đổi trên nhiễm sắc thể, gen. Có một số thay đổi về định
danh và số loại u phù hợp với ứng dụng công nghệ gen và sinh học phân tử
trong chẩn đoán và điều trị u não. Bảng tóm tắt:
Số tt U não
1
U sao bào dạng lan tỏa và u tế bào hình sao ít nhánh (Diffuse
astrocytic and oligodendroglial tumors)
2

Các dạng u sao bào khác (Other astrocytic tumors)

3

U tế bào lót ống nội tủy (Ependymal tumors)

4

Các dạng u tế bào thần kinh đệm khác
(Other gliomas)

5


U đám rối mạch mạc (Choroid plexus tumors)

6

U tể bào thần kinh và hổn hợp U TBTK – tế bào thần kinh
đệm (Neuronal and mixed neuronal-glial tumors)

7

U vùng tuyến tùng (Tumors of the pineal region)

8

U nguồn gốc bào thai (Embryonal tumors)

9

U màng não (Meningiomas)

10

U trung bì, khơng có yếu tớ màng não (Mesenchymal, nonmeningothelial tumors)

11

U hắc tố (Melanocytic tumors)

12


U lympho (Lymphomas)

13

U mô bào (Histiocytic tumors)

14

U tế bào mầm (Germ cell tumors)


15

U vùng hố yên (Tumors of the sellar region)

16

U di căn (Metastatic tumors)



Phân loại trên thực hành lâm sàng

I..1.

U nguyên phát- U thứ phát

I..2.

U trong trục – U ngoài trục


I..3.

U trên lều – U dưới lều



Tần suất

Hình 1.1: Tần suất u hệ thần kinh trung ương (từ CBTRUS, 2010)
Tần suất u não ở trẻ em

Loại u
U dưới lều
U sao bào tiểu não
U nguyên bào tủy
U thần kinh đệm thân não
U tế bào lót ống nội tủy
U tế bào hình sao lành tính trên lều
(Dựa trên số liệu 1350 ca u não ở trẻ em)

Tỷ lệ %
54
15
14
12
9
13



II.

TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Tất cả u não đều gây hai nhóm triệu chứng lâm sàng: hội chứng tăng áp

lực nội sọ và dấu thần kinh khu trú.
2.1.

Hội chứng tăng áp lực nợi sọ:
Gờm ba triệu chứng điển hình gờm đau đầu, nôn ói và phù gai thị. Tùy

vào vị trí u các triệu chứng do tăng áp lực nội sọ có thể xuất hiện sớm hoặc
muộn như các u hố sau hay u gây ách tắc đường đi của dịch não tủy gây
hội chứng tăng ALNS nhanh do dãn não thất. Tính chất u cũng ảnh hưởng
đến thời điểm biểu hiện tăng ALNS, đối các u sao bào có độ các tính cao
thường gây phù xung quanh u nhiều dẫn đến triệu chứng xuất hiện sớm
hơn.
2.1.1 Đau đầu:
Đây là triệu chứng thường gặp nhất và xuất hiện sớm nhất. Nhiều tác giả
đã đưa ra cách giải thích triệu chứng đau đầu là do áp lực cao trong sọ làm
cho màng cứng cùng các mạch máu căng ra, các mạch máu và màng cứng do
dây thần kinh Tam thoa chi phối. Bản thân não cũng có khả năng thụ cảm
riêng có thể do hệ thống mạch máu trong não. Trong một số trường hợp như
Meningiome có thể do sự chèn ép của khối u vào xương mà có đau đầu cục
bộ, khi khám gõ búa phản xạ vào vùng đó gây đau.
Đau đầu cũng còn phụ thuộc vào chu kỳ và mức độ tiết dịch não tủy
trong 24 giờ (thông thường vào nửa đêm về sáng). Nhìn chung, triệu chứng
đau đầu trong tăng áp lực nội sọ có những đặc điểm :
- Đau đầu hai bên, tiến triển, không theo kiểu mạch đập.
- Đau tăng nửa đêm về sáng, mỗi khi đau nhiều kèm theo buồn nôn hoặc

nôn.
- Triệu chứng đau đầu kéo dài kèm mắt mờ (do phù gai) bệnh nhân có rối
loạn tâm thần, mạch chậm và dấu thần kinh cục bộ.


- Triệu chứng đau đầu có thể điều trị bằng thuốc giảm đau như Cetamol,
Aspirin... có tác dụng ở giai đoạn đầu; càng về sau triệu chứng đau đầu tăng
lên liên tục, thuốc chống đau ít còn tác dụng nữa. Ở giai đoạn này nếu sử
dụng thuốc lợi tiểu, dung dịch ưu trương làm kích thích bài tiết thận tăng,
bệnh nhân sẽ đỡ đau đầu.
2.1.2. Nôn
Là triệu chứng muộn hơn so với đau đầu, khởi đầu chỉ buồn nôn khi đau
đầu tăng. Về sau nôn thường xuyên hơn và có thể nôn vọt. Nôn thường xảy ra
buổi sáng, khi bụng còn rỗng. Có trường hợp đau bụng rồi mới nôn, nôn khan,
và có thể nôn ra máu nên dễ nhầm với một bệnh ở dạ dày hay thực quản. Đặc
điểm ở triệu chứng nôn trong tăng áp lực nội sọ là thường đi kèm với diễn
tiến nặng lên của đau đầu và khi nôn rồi đau đầu giảm bớt.
2.1.3. Phù gai thị
Khi áp lực nợi sọ tăng thì huyết áp động mạch trung tâm võng mạc tăng
lên rõ rệt, đây là giai đoạn trước phù gai, đến khi đã có phù gai thị giác thì áp
lực đó lại giảm. Phù gai thị trong tăng áp lực nội sọ thường không gây giảm
thị lực cho mãi tới khi teo gai, trái lại khi phù gai thị do viêm thì thị lực đã
giảm một cách nghiêm trọng. Đặc điểm của phù gai thị trong tăng áp lực nội
sọ:
- Nền gai ứ phù, màu hồng.
- Bờ gai xóa mờ.
- Tĩnh mạch cương tụ, động mạch co nhỏ.
Ở giai đoạn nặng có thể thấy những đám xuất huyết quanh tĩnh mạch.
Nếu áp lực nội sọ tăng lên liên tục và kéo dài sẽ thấy hiện tượng teo gai thứ
phát với biểu hiện bờ gai nham nhở, nền gai trắng, động mjach co nhỏ, tĩnh

mạch dãn lớn. Một số tác giả nhận thấy phù gai thị có thể xuất hiện sớm nhất
là 8 đến 10 ngày sau khi áp lực trong sọ tăng thực sự, gai thị giác mới bắt đầu
phù nề. Khi cắt bỏ khới u đã gây tăng áp lực nợi sọ thì chỉ vài ba ngày tiếp
theo phù gai thị đã bắt đầu giảm dần, nhưng phải 4 đến 6 tuần sau mới hết hẳn


2.2.

Các rối loạn về tâm thần
Khả năng hoạt động giảm dần về sau bệnh nhân trở nên lãnh đạm, thờ ơ

với chung quanh, trí nhớ giảm dần và sẽ mất khả năng tổng hợp các thông tin.
Bệnh nhân mất khả năng định hướng không gian và thời gian, dễ nhầm với
bệnh nhân tâm thần phân liệt. Ở giai đoạn nặng bệnh nhân trở nên kém tỉnh
táo, trí giác giảm, cuối cùng có thể đi vào hơn mê.
2.3.

Các dấu hiệu khác
Ngồi các dấu hiệu chính đã nêu ở trên, còn có thể có : Liệt dây TK VI

hai bên, rối loạn tiền đình, dấu màng não ( Kernig, Brudzinski), đợng kinh, rối
loạn nội tiết, mạch chậm...
2.4.

Các hội chứng thần kinh theo vị trí u:

Tùy theo vị trí u não chúng ta có các hội chứng thần kinh như sau :
2.4.2. U não thùy trán: thùy trán gồm hai phần : cực trán và hồi trán lên;
- U não thùy trán trước : gồm vùng F1-F5, triệu chứng lâm sàng chủ yếu
là các rối loạn tâm thần: bệnh nhân bị giảm sút trí nhớ, thay đởi nhân cách, có

thể có tình trạng nhi hóa hoặc trầm cảm. Triệu chứng về vận động rất nghèo
nàn, khi có sự xuất hiện các phản xạ nguyên phát. Các phản xạ nguyên phát là
các phản xạ chỉ có ở trẻ sơ sinh và biến mất vài tháng sau; trong trường hợp
có tởn thương thùy trán thì xuất hiện trở lại; hai phản xạ nguyên phát hay gặp
trong u não thùy trán là :
+ Phản xạ lòng bàn tay-cằm: cơ cằm một bên giật nhẹ khi kích thích lòng
bàn tay cùng bên
+ Phản xạ cầm-nắm: khi đưa mợt vật vào lòng bàn tay thì bệnh nhân nắm
chặt tay lại. Hai phản xạ này có ở phía đối bên bán cầu tổn thương
Bệnh nhân có thể có các cơn xoay mắt đầu về phía đối diện bên tổn
thương


Trong trường hợp u não ở mặt dưới thùy trán thì có thể gây chèn ép các
cấu trúc lân cận gây hội chứng Foster-Kenedy. Hội chứng này có ba triệu
chứng:
Teo gai thị nguyên phát bên có u não
Phù gai thị bên đối diện
Mất mùi bên có u
- U não vùng hồi trán lên: đây là vùng có chức năng vận động nửa người
nên sẽ có triệu chứng sau : Liệt tăng dần ½ người phía đới diện với các đặc
tính liệt không đều. Động kinh cục bộ vận động với sự khởi phát cơn nơi
vùng vỏ não bị tổn thương. Vị trí u não vùng này tương đối dễ chẩn đoán.
2.4.3. U não thùy thái dương :
Vùng thái dương là trung tâm tiếp nhận các cảm giác giác quan nên tổn
thương sẽ gây một số triệu chứng đặc biệt:
+ Các cơn ảo giác khứu giác và vị giác: bệnh nhân có các cảm giác bất
thường về khứu và vị giác như ngửi thấy mùi khó chịu, có vị khó chịu trong
miệng.
+ Có các ảo giác về bản thân như nhìn thấy đồ vật chung quanh to lớn

bất thường hay nhỏ lại.
+ Các ảo giác thị giác phong phú như các hoạt cảnh, có tình tiết rõ có thể
có liên quan tới bệnh nhân:
+ Các cơn động kinh thái dương hay động kinh tâm thần vận động: là
các cơn mà bệnh nhân có các hành vi bất thường do các ảo giác gây ra.
+ Nếu tổn thương lớn và chèn ép vào tia thị giác thì có thể gây góc manh
đờng danh bên trên.
Trên thực tế u não thùy thái dương thường rất khó chẩn đoán.
2.4.4. U não thùy đính:
Thùy đính là vùng cảm giác thân thể nên khi tổn thương sẽ có các triệu
chứng về cảm giác:


+ Mất cảm giác ½ người đới bên tởn thương, chủ yếu là các cảm giác
tinh vi.
+ Các cơn động kinh cục bộ cảm giác
+ Tổn thương lan rộng có thể chèn ép tia thị và gây góa manh đồng danh
phía dưới.
2.4.5. U não thùy chẩm:
Vùng này có các chức năng về thị giác nên triệu chứng chủ yếu là bán
manh đồng danh phía đối bên tổn thương; tuy nhiên vùng thị trường trung
ương không bị ảnh hưởng. Bệnh nhân có thể có các ảo giác thị giác tuy nhiên
thường là thô sơ như ánh sáng chói lọi hay ruồi bay chứ không phong phú
như ảo giác do tổn thương thùy thái dương.
2.4.6. U não tuyến yên:
U não vùng tuyến yên thường gây hội chứng tăng áp lực nội sọ trễ và
gây hai nhóm triệu chứng lâm sàng :
- Bán manh thái dương : bệnh nhân mất thị trường hai thái dương do
giao thoa thị giác bị chèn ép.
- Triệu chứng nội tiết: do tuyến yên còn có chức năng nội tiết nên sẽ gây

một số rối loạn nội tiết:
- Bệnh to đầu chi hoặc trong trường hợp u não ở trẻ em là bệnh khổng lồ
do sự gia tăng quá mức của kích thích tố tăng trưởng, gặp trong trường hợp u
tuyến yên lọai tế bào ưa màu eosine.
Hội chứng Cushing: do u tuyến yên tế bào ưa màu kiềm
Suy tuyến Yên do u tuyến yên loại tế bào không ưa màu.
2.4.7. U sọ hầu
Phát triển từ một di tích bào thai là bọng Rathke, u này thường nằm trên
vùng tuyến yên gây bán manh hai thái dương, xáo trộn nội tiết, giảm thị lực
và trên X quang thường thấy có vôi hóa. Gây dãn não thất trên CT
2.4.8. U não hố sau


Các u não vùng này gây hội chứng tăng áp lực nội sọ sớm và nặng nề, dễ
có biến chứng tụt hạnh nhân tiểu não; các u hố sau thường gặp là:
- U thân não : các u vùng thân não thường ít gây hội chứng tăng áp lực
nội sọ vì thường là dạng thâm nhiễm; tùy theo vị trí u não vùng này có thể
gây các triệu chứng thần kinh sau :
+ U cuống não: gây hội chứng Weber gồm có triệu chứng liệt thần kinh
III bên tổn thương và liệt ½ người bên đới diện, nếu u lan lên trên có thể gây
hội chứng Parinaud gồm mất chức năng nhìn lên, đờng tử khơng đều và mất
chức năng quy tụ nhãn cầu.
+ U cầu não: gây hội chứng Millard-Gubler gồm triệu chứng liệt mặt
ngoại biên bên tổn thương và liệt ½ người đới bên tởn thương.
+ U hành não: Gây liệt ½ người đới bên tởn thương và liệt các dây sọ IX,
X, XI, XII cùng bên tổn thương.
+ U thần kinhVIII: là loại u thường gặp ở hố sau, u phát triển từ dây thần
kinh thính giác và gây các triệu chứng :
Ù tai, giảm thính lực một bên
Liệt VII cùng bên

Giảm phản xạ giác mạc cùng bên
Trong trường hợp chẩn đoán trễ có thể có hội chứng tiểu não và hội
chứng tháp cùng bên có u.
+ U tiểu não: gồm có u thùy giun và u bán cầu tiểu não
U não thùy giun: gây hội chứng tiểu não tĩnh trạng với các rối loạn
trương lực cơ, mất thăng bằng, bệnh nhân có triệu chứng vẹo cổ, hội chứng
tăng áp lực nội sọ thường nặng nề.
U bán cầu tiểu não: triệu chứng lâm sàng là hội chứng tiểu não động
trạng với triệu chứng rối tầm, quá tầm, mất thăng bằng, rối loạn tiếng nói, lay
tròng mắt.
2.4.9. U nền sọ: thường gặp nhất là ung thư vòm họng, u xâm lấn các lỗ nền
sọ gây các hội chứng sau:


Hội chứng đỉnh xương đá: liệt VI, VII.
Hội chứng khe bướm: liệt III, IV, V.
Hội chứng lỗ rách sau: liệt IX, X, XI.
Hội chứng lỗ thiệt hầu: liệt XII.
Hội chứng Garci: liệt 12 dây thần kinh sọ
3.

CẬN LÂM SÀNG

3.1.

X quang hợp sọ
Chụp sọ có thể thấy hình ảnh tăng tăng áp lực nội sọ, các đường khớp

cách xa nhau, dấu ấn ngón tay lưu ý rằng thời gian tăng tăng áp lực nợi sọ từ 6
tháng trở lên thì các dấu hiệu trên mới có giá trị. Ngoài ra có thể thấy hình

ảnh biến đởi ở hớ n như bào mòn hố yên và mất chất vôi do tăng tăng áp
lực nội sọ lâu ngày. Đối với u sọ hầu có thể thấy u bị ngấm vơi tồn bợ. Hình
ảnh tiêu xương có thể gặp trong u dây VIII làm cho lỗ tai trong rộng ra và
thay đổi bờ trên xương đá. Các u màng não cũng có thể ăn khuyết xương sọ.
3.2.

Điện não đồ
Đo điện não có thể phát hiện được những sóng chậm delta, bêta ở một

khu vực nào đó nếu kết hợp với các triệu chứng lâm sàng đúng đắn có thể
giúp ta chẩn đoán định hu của u não.
3.3.

Siêu âm
Siêu âm đường giữa, nếu có sự dịch chuyển của đường giữa từ 1-

1,5cm là có giá trị chẩn đoán. Siêu âm hai chiều hay còn gọi là hiệu quả
Doppler, được áp dụng trong việc chẩn đoán bệnh não ở trẻ sơ sinh thóp còn
hở, phương pháp siêu âm hai chiều thuận lợi và rẻ tiền trong chẩn đoán u não
đối với trẻ em. Đối với người lớn có thể khoang một lỗ sọ để chẩn đoán như
trên.


3.4.

Chụp động mạch não
Đây là phương tiện chẩn đoán u não trong những thập niên 70. Hiện

nay DSA ít dùng để chẩn đoán u não, trừ một số trường hợp u mạch máu hoặc
có kế hoạch tắc mạch trước mổ.

3.5.

Chụp cắt lớp vi tính
Hình ảnh vi tính cho phép xác định được vị trí, kích thước của tổ chức

học u não theo S.Wende thì trong 3750 trường hợp u não vấn đề chẩn đoán tổ
chức học trên phim cắt lớp vi tính đúng đến 80% trường hợp, trong đó loại
meningioma chẩn đoán đúng 84% các trường hợp của các loại u này. CT sọ
não ưu điểm đánh giá được sự biến đởi hình thái thể tích, đợ ngấm cản quang
của u. Sự thay đổi của xương sọ, các đám vôi hóa bất thường. CT sọ não ghi
nhạn các dấu hieuj dán tiếp của tình trạng tăng ALNS: lệch đường giữa, biến
dạng não thất, các rãnh vỏ não bị xóa...Ct mạch máu não còn giúp đánh giá
tương quang các mạch máu lớn với u và các nhánh nuôi u trong một sớ ca.

.
3.6.

Hình 3.1: U não trên CT
Chụp cợng hưởng từ (MRI)

Hiện nay MRI đặc biệt là MRI có thuốc cản từ là phương tiện chẩn đoán
hình ảnh hữu hiệu nhất để chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt các loại u não.Định
vị được vị trí của u não. MRI giúp đánh giá sự tương quan 3 chiều của u với


tổ chức lân cận. Với nhiều kỹ thuật chụp các xung MRI chuyên biệt như T1,
T2, T1 có thuốc cản từ, T2 flaire, DWI, ADC, STIR....MRI phổ, MRI dãi chất
trắng DTI giúp chẩn đoán gần như chính xác bản chất u trong hầu hét các
trường hợp và làm cơ sở để lập kế hoạch điều trị.


Hình 3.2: U màng não


Chất chỉ điểm u: beta hCG, Alpha-fetoprotein, CEA, S-100
protein...

 Hóa mô miễn dịch- sinh học phân tử
3.7.

Giải phẫu bệnh lý u não: chẩn đoán xác định, giúp định hướng điều trị.

4.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
 Áp xe não, lao
 Ký sinh trùng hệ thần kinh trung ương


Máu tụ nội sọ, đột quy

 Dị dạng mạch máu não
 Các bệnh lý chất trắng do thoái hóa, chuyển hóa...
 Các bất thường của não


5.

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ U NÃO

5.1.


Nội khoa: chủ yếu điều trị triệu chứng
o Giảm đau, điều trị giảm nhẹ, tâm lý
o Chống phù não: Steroid (Dexamethasone), Manitol 20%
o Thuốc chống động kinh,

5.2.

Phẫu thuật
Là phương pháp điều trị chủ yếu. Với mục tiêu lấy tồn bợ u và bảo

tờn chức năng thần kinh. Vi phẫu thuật và nội soi được áp dụng rộng rải ngày
nay, kèm với sự hổ trợ của nhiều phương tiện hiện đại như hệ thống định vị,
máy cắt u siêu âm, laser, theo dõi thần kinh trong mổ, Ct-MRI trong mổ... kết
quả phẫu thuật u não ngày càng được cải thiện
5.3.

Xạ trị
- Xạ trị truyền thống : ít được sử dụng
- Xạ phân liều, siêu phân liều
- Xạ phẫu bằng tia Gamma, Proton

5.4.

Hóa trị
Hóa trị đối với u não u chưa thay đổi rõ rệt về tiên lượng. Do đặc điểm

hàng rào máu não và phần lớn các hóa chất đều có trọng lượng phân tử lớn
nên khó có thể vượt qua màng này. Người ta khuyên chỉ nên dùng các hoá
chất trong những trường hợp u ác tính phát triển nhanh, cụ thể đối với các loại

Glioblastoma, Astrocytoma độ III và độ IV. Nhiều tác giả đã cho rằng hoá
chất đã làm cho kết quả điều trị tốt hơn. Các hoá chất được dùng trong điều trị
u não có thể kể một vài loại sau: Cyclophosphamide (Endoxan), 5 FluoroUracyle

(5FU),

Methotrexate

(Aethopterin),

Vincristine

(Oncovin),

Mythramycine (Mithrancin), Doxorabicine (Adriamycine).
5.5.

Điều trị bằng hormon, miễn dịch (vaccin) có nhiều triểm vọng


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Lê Xuân Trung, Bài giảng bệnh học ngoại thần kinh, Nhà xuất
bản y học , 2010, tr 134-199.

2.

Kiều Đình hùng, Dương Đại Hà, Bệnh học ngoại khoa Y4, Đại
học y Hà Nội, 2013, tr: 295-303.


3.

Greenberg.M.S, Handbook of neurosurgery, ninth edition,
Thieme, 2020, pp: 591-603

4.

Vũ Anh Nhị, Thần kinh học lâm sàng và điều trị, Nhà xuất bản
Mũi Cà Mau, 2001, tr 335- 357.

5.

Schmidex & Sweet, OperativeNeurosurgicalTechniques:
indications, methods and results, “Gamma Knife Surgery for
Cerebral Vascular Malformations and Tumors”, Elsevier, Sixth
Edition, 2012, trang 45-79.



×