ĐỀ TÀI THẠC SĨ đề KHÁNG KHÁNG SINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ

DƯƠNG TRƯƠNG PHÚ

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
CỦA KLEBSIELLA PNEUMONIAE, HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
CỦA CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
TRUNG ƯƠNG CẦN THƠ NĂM 2019 - 2020

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CẦN THƠ, 2020


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ

DƯƠNG TRƯƠNG PHÚ

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
CỦA KLEBSIELLA PNEUMONIAE, HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
CỦA CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG
ƯƠNG CẦN THƠ NĂM 2019 – 2020

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
Mã ngành: 8720205

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. LÊ NGỌC CỦA

CẦN THƠ, 2020


3

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình nghiên cứu, học tập và hoàn thành lu ận văn h ọc viên đã
nhận được sự động viên, giúp đỡ tận tình, tạo điều kiện thu ận l ợi c ủa các c ấp
lãnh đạo, thầy cơ giáo, các bạn đồng nghiệp và gia đình .
Trước tiên tôi chân thành xin cám ơn Lãnh đạo Bệnh viện đa khoa Trung
ương Cần Thơ đã tạo mọi điều kiện và giúp đỡ nhiệt tình trong su ốt quá trình
thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu tại địa phương .
Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin bày tỏ lịng kính tr ọng đ ến TS. Lê Ngọc
Của đã trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt, giúp đỡ tôi với những ch ỉ dẫn khoa học
quý giá trong suốt q trình triển khai nghiên cứu và hồn thành lu ận văn .
Tôi xin gửi lời cám ơn đến Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đ ại h ọc
cùng quý thầy cô giáo trường Đại học Tây Đô đã trang b ị ki ến th ức và kỹ năng
cần thiết cho tơi trong q trình học tập, nghiên cứu và th ực hi ện lu ận văn .
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đặc bi ệt là
những người thân trong gia đình đã quan tâm, chia s ẻ, giúp đ ỡ đ ể tơi hồn
thành luận văn tốt nghiệp.
Xin chân thành cảm ơn!
Học viên

Dương Trương Phú

4

TÓM TẮT NGHIÊN CỨU
Đặt vấn đề: Vi khuẩn Klebsiella pneumoniae (KP) là một trong các vi
khuẩn gây các bệnh nhiễm trùng bệnh viện nghiêm trọng . Nhiễm trùng do KP
rất khó điều trị vì KP kháng nhiều loại kháng sinh, bao gồm carbapenem và
colistin là thuốc điều trị cuối cùng được sử dụng trong thực hành lâm sàng.
Mục tiêu nghiên cứu: Mơ tả tình trạng kháng kháng sinh, hiệu quả điều
trị của phác đồ chứa carbapenem và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân
nhiễm KP tại khoa Hồi sức tích cực và Hơ hấp tại bệnh viện Đa khoa Trung
ương Cần Thơ.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu : Hồ sơ bệnh án của bệnh
nhân nội trú tại khoa Hồi sức tích cực và Hơ hấp với thiết kế nghiên cứu mô
tả cắt ngang hồi cứu HSBA . Trong nghiên cứu cỡ mẫu được tính theo cơng
thức trong nghiên cứu mơ tả cắt ngang n=256.
Kết quả: Tình trạng kháng thuốc của nhóm Beta - lactam có tỷ lệ cao
nhất là >75% ở tất cả các họ và thế hệ của Betalactam. Ngồi ra, một số
nhóm khác sinh được sử dụng như có mức độ đề kháng khá cao như nhóm
fluoroquinolon và nitrofurantoin có mức độ đề kháng >70%. Nhóm kháng
sinh carbapenem đề kháng tương đối cao: imipenem (54,5%) có tỷ lệ đề
kháng >50%, 2 loại KS khác thuộc carbapenem có mức độ độ kháng thấp
meropenem (38,9%), ertapenem (23,8%). Bệnh nhân bình phục xuất viện
chiếm tỷ lệ 38,7%. Chiếm tỷ lệ cao nhất là bệnh nhân có bệnh nặng xin về
chiếm 54,3 và chuyển tuyến 7,0%. Một số yếu tố liên quan đến hiệu quả
điều trị của nhóm KS carbapenem trên bệnh nhân nhiễm KS: nhóm tuổi
(OR=2,98; CI95%: 1,4 - 6,6), thời gian nằm viện điều trị kéo dài (OR=5,4;
CI95%: 2,3 - 12,7), sử dụng thở máy (OR=15,9; CI95%: 1,2 - 193,04), thời gian
sử dụng KS kéo dài (OR=2,5; CI95%: 1,03 - 6,1), liều dùng KS nhóm
carbapenem (OR=1,9; CI95%: 1,0 - 3,7), chuyển phác đồ điều trị (OR=3,5;
CI95%: 1,6 - 7,7).

5

Kết luận: Việc sử dụng kháng sinh phải dựa trên quy định của phác đồ
điều trị và kết quả của bằng chứng vi sinh từ đó đưa ra hướng đi ều trị, sử
dụng kháng sinh thích nâng cao hiệu quả trong điều trị.
Từ khóa: Kháng sinh đồ, Klebsiella pneumoniae, đề kháng kháng sinh.
ABSTRACT
ANALYSIS OF THE SITUATION OF ANTIBIOTIC RESISTANCE OF KLEBSIELLA
PNEUMONIAE, THE EFFECTIVENESS OF CARBAPENEM TREATMENT AT
CENTRAL CAN THO GENERAL HOSPITAL
IN 2019 - 2020
Background: Klebsiella pneumoniae (KP) is one of the bacteria causing
serious hospital infections. KP infections are difficult to treat because KP is
resistant to many antibiotics, including carbapenem and colistin, which are the
last medications used in clinical practice.
Objectives of the study: Describe antibiotic resistance, treatment efficacy
of carbapenem-containing regimen and some related factors in patients with
KP infection in the Department of Positive and Respiratory Recovery at Central
General Hospital Can Tho.
Subjects and research methods: Medical records of inpatients in the
Department of Active Resuscitation and Respiratory with research design
depicting cross-section retrospective review of HSBA. In the study, the sample
size is calculated by the formula in the descriptive study n=256.
Results: The resistance of Beta - lactams has the highest rate of >75% in
all families and generations of Beta - lactams. In addition, some other biotic
groups used as having a relatively high level of resistance such as
fluoroquinolones and nitrofurantoin with the resistance levels of over 70%.
Carbapenem antibiotic group is rather highly resistant: imipenem (54.5%)

with a resistant rate of over 50%, other two antibiotic types of this group with
a low resistant level against meropenem (38.9%), ertapenem (23, 8%).
Recovered and discharged patients were responsible for 38.7%. The highest


6

proportion is the patients with serious illness who asked for home, accounting
for 54.3% and referrals accounting for 7.0%. Some factors related to the
treatment efficacy of carbapenem KS group in KS infected patients: age group
(OR = 2.98; CI95%: 1.4 - 6.6), prolonged hospital stay for treatment (OR = 5.4;
CI95%: 2,3 - 12,7), use mechanical ventilation (OR = 15.9; CI95%: 1,2 - 193,04),
prolonged use of antibiotics ( OR = 2.5; CI95%: 1.03 - 6.1). KS dose of
carbapenem group (OR = 1.9; CI95%: 1,0 - 3,7), switch treatment regimen (OR
= 3,5; CI95%: 1,6 - 7,7).
Conclusion: The use of antibiotics must be based on the provisions of the
treatment regimen and the results of microbiological evidence from which the
direction of treatment and use of antibiotics prefer to improve the effectiveness
of treatment.
Key words: Antibiogram, Klebsiella pneumoniae, antibiotic resistance.


7

LỜI CAM KẾT
Tôi xin cam kết luận văn này được hoàn thành dựa trên các k ết qu ả
nghiên cứu của tôi và các kết quả này chưa được công b ố trong b ất c ứ m ột
cơng trình khoa học nào khác.
Ngày 18 tháng 9 năm 2020

Dương Trương Phú


8

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ HÌNH ẢNH VÀ BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH ẢNH


9

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ Viết
BYT
BVĐK
CDC
CI
CRKP
DNA
DHP-1
ĐKTU
ĐKKS
ĐKKS
HSBA
KP
KPC

Tiếng Anh
Centers for Disease Control
Confidence Intervals
carbapenem-resistant

Tiếng Việt
Bộ Y tế
Bệnh viện đa khoa
Trung tâm kiểm soát và
phòng ngừa dịch bệnh

Klebsiella pneumoniae
Deoxyribonucleic acid

Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae

Đa khoa Trung ương
Đề kháng kháng sinh
Đề kháng kháng sinh
Hồ sơ bệnh án

carbapenemase
KS
KSĐ
OR
VK
WHO

Kháng sinh
Kháng sinh đồ
Odds ratio
World Health Organization

Vi khuẩn
Tổ chức Y tế Thế giới


10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những thập kỷ gần đây, đề kháng kháng sinh (ĐKKS) của vi khuẩn
gây bệnh đã trở thành mối lo ngại hàng đầu trong lĩnh v ực y t ế của nhi ều
quốc gia. Tình trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng là mối đe dọa
nghiêm trọng đến sức khỏe con người và là gánh n ặng về chi phí đi ều tr ị,
đồng thời cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho bệnh nhân . Theo báo
cáo toàn cầu về kháng thuốc năm 2014 của WHO được tổng h ợp từ 114 qu ốc
gia trên khắp các khu vực cho thấy: người bệnh phải nằm viện lâu hơn và tỷ
lệ tử vong tăng lên ở tất cả các nhóm tuổi . Tại châu Âu, số ngày nằm viện tăng
2,5 triệu ngày, tỷ lệ tử vong 25.000 người/năm. Tại Thái Lan, tăng hơn 3,2
triệu ngày nằm viện và tử vong 38 .000 người/năm, ở Mỹ khoảng 2 triệu
người mắc bệnh nhiễm khuẩn và tử vong 23.000 người/năm [48].
Trên Thế giới, kháng kháng sinh đang tăng lên mức cao nguy hi ểm ở tất
cả các nơi trên thế giới. Các cơ chế kháng thuốc mới đang xuất hiện và lan
rộng trên toàn cầu, đe dọa khả năng điều trị các bệnh truy ền nhi ễm thông
thường [54]. Trong đó, tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn Klebsiella
pneumoniae (KP) là một trong các vi khuẩn gây các bệnh nhiễm trùng b ệnh
viện nghiêm trọng [23]. Nhiễm trùng do KP rất khó điều trị vì KP kháng nhiều

loại kháng sinh, bao gồm carbapenem và colistin là thuốc điều trị cuối cùng
được sử dụng trong thực hành lâm sàng [20], [42].
Ở Việt Nam, đã xuất hiện vi khuẩn kháng đa thuốc, mức độ kháng ngày
càng gia tăng đặc biệt ở nhóm vi khuẩn gram âm, th ường xuất hi ện trong các
bệnh viện đã có vi khuẩn biến đổi gen đa kháng với carbapenem th ế hệ m ới .
WHO xếp Việt Nam vào danh sách các nước có tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh
cao trên thế giới [1]. Kháng kháng sinh ngày càng tăng nhanh theo từng ch ủng
loại vi khuẩn, trong đó KP là mối nguy hiểm cho nhân loại vì b ản thân loại vi
khuẩn này đồng thời sinh được 2 loại enzym β lactamase phổ rộng và


11

carbapenemase. Đặc biêt là enzym carbapenemase phân giải carbapenem như
imipenem và mepropenem…, trong khi đó carbapenem được xem như kháng
sinh cuối cùng trong lựa chọn điều trị nhiễm khuẩn [40]. Do đó, nhằm để
đánh giá tình trạng đề kháng kháng sinh của KP và hi ệu qu ả điều tr ị của
carbapenem trên bệnh nhiễm khuẩn KP tại bệnh viên Đa khoa Trung ương
Cần Thơ.
Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ, là BVĐK hạng I, tuyến điều trị
cao nhất tại Thành phố Cần Thơ có nhiệm vụ chăm sóc sức kh ỏe cho nhân
dân Thành phố Cần Thơ và nhân dân các tỉnh lân cận, là b ệnh vi ện ti ếp nh ận
nhiều trường hợp bệnh nặng và phức tạp . Trong đó tại bệnh viện chưa có
nghiên cứu thực hiện đánh giá tình trạng kháng kháng sinh KP và tác d ụng
điều trị của kháng sinh nhóm carbapenem là KS mạnh nhất c ủa b ệnh vi ện
tính đến hiện tại. Câu hỏi đặt ra: Tình trạng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Klebsiella pneumoniae hiện nay như thế nào? Hiệu qu ả điều tr ị c ủa
carbapenem như thế nào? Yếu tố nào liên quan đến hiệu qu ả đi ều tr ị c ủa
kháng sinh nhóm carbapenem? Chính lý do trên, chúng tơi tiến hành đề tài
“Phân tích thực trạng đề kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae,

hiệu quả điều trị của carbapenem tại Bệnh viện đa khoa Trung ương
Cần Thơ năm 2019 – 2020”


12

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mơ tả tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn Klebsiella
pneumoniae tại bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ năm 2019 - 2020.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ chứa KS nhóm carbapenem
trên bệnh nhân nhiễm Klebsiella pneumoniae tại khoa Hồi sức tích cực và Hơ
hấp tại bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ năm 2019 – 2020.
3. Xác định một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị của KS nhóm
carbapenem trên bệnh nhân nhiễm Klebsiella pneumoniae tại khoa Hồi sức
tích cực và Hơ hấp tại bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Th ơ năm 2019 2020.


13

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Một số khái niệm trong nghiên cứu
1.1.1 Kháng sinh là gì
Kháng sinh (KS) là những chất được chiết xuất từ các vi sinh vật, n ấm,
được tổng hợp hoặc bán tổng hợp, có khả năng tiêu di ệt vi khuẩn hay kìm
hãm sự phát triển của vi khuẩn một cách đặc hi ệu . Nó có tác dụng lên vi
khuẩn ở cấp độ phân tử, thường là một vị trí quan trọng của vi khuẩn hay
một phản ứng trong quá trình phát triển của vi khuẩn [2], [10], [34].
1.1.2 Đề kháng kháng sinh là gì
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO): Kháng kháng sinh xảy

ra khi các vi sinh vật như vi khuẩn, virus, nấm và ký sinh trùng thay đ ổi theo
cách làm cho các loại thuốc được sử dụng để chữa các bệnh nhi ễm trùng mà
chúng gây ra không hiệu quả. Khi các vi sinh vật trở nên kháng với hầu hết các
loại thuốc chống vi khuẩn chúng thường được gọi là siêu vi khuẩn . Đây là một
mối quan tâm lớn vì nhiễm trùng kháng thuốc có th ể gi ết ch ết, có th ể lây lan
sang người khác và gây ra chi phí rất lớn cho các cá nhân và xã h ội [54] .
Kháng kháng sinh là thuật ngữ rộng hơn cho tính kháng ở các lo ại vi sinh
vật khác nhau và bao gồm khả năng kháng thuốc, kháng virus và thu ốc ch ống


14

nấm. Sinh vật đề kháng (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng ) có thể chịu được sự
tấn cơng của các thuốc chống vi khuẩn (như thuốc kháng sinh, thuốc kháng
virus, thuốc chống sốt rét) dẫn đến việc áp dụng các phương pháp, thuốc
điều trị đặc hiệu sẽ trở nên không hiệu quả, nhiễm khuẩn kéo dài (thậm chí
gây tử vong) và có thể lây lan cho người khác [54].
Kháng kháng sinh xảy ra một cách tự nhiên nhưng được tạo đi ều ki ện
thuận lợi bằng việc sử dụng thuốc khơng phù hợp, ví dụ sử dụng kháng sinh
cho các bệnh nhiễm trùng do virus như cảm l ạnh hoặc cúm ho ặc dùng chung
thuốc kháng sinh. Thuốc chất lượng thấp, đơn thuốc sai và phịng ngừa và
kiểm sốt nhiễm trùng kém cũng khuyến khích s ự phát tri ển và lan truy ền
của kháng thuốc [54].
1.1.3 Kháng sinh đồ
Kháng sinh đồ (KSĐ) là phương pháp thực hi ện nhằm xác đ ịnh m ức đ ộ
nhạy cảm của kháng sinh thử nghiệm đối với vi khuẩn gây bệnh, cũng có
nghĩa là phát hiện sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thử nghiệm.
Kháng sinh có tác dụng ức chế hoặc tiêu di ệt vi khuẩn một cách đ ặc
hiệu. Mặc dù có rất nhiều loại kháng sinh được ra đời nhằm ki ểm soát s ự
nhân lên và vi khuẩn nhưng vi khuẩn cũng không ngừng biến đổi tạo ra kh ả

năng đề kháng kháng sinh với tốc độ rất nhanh, thậm chí cịn nhanh h ơn r ất
nhiều so với sự ra đời của một kháng sinh mới .
Trong cuộc chiến giữa con người và vi khuẩn, rất cần việc sử dụng kháng
sinh hợp lý để không những đảm bảo an toàn và hiệu quả trong đi ều trị mà
còn hạn chế sự gia tăng các vi khuẩn đề kháng kháng sinh . Xét nghiệm kháng
sinh đồ thực hiện tại các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng nh ằm xác đ ịnh
khả năng ức chế in vitro của kháng sinh với vi khuẩn nhằm hai mục đích :
- Định hướng cho bác sĩ lâm sàng lựa chọn kháng sinh phù h ợp cho từng
đối tượng bệnh nhân.


15

- Cung cấp các bằng chứng dịch tễ học về xu hướng đề kháng kháng sinh
của các vi khuẩn trong từng giai đoạn, ở từng khu vực, là cơ s ở đ ể xây dựng
các hướng dẫn điều trị kháng sinh [3].
1.2 Vi khuẩn Klebsiella pneumoniae
Klebsiella là một trong những chi quan trọng của vi khuẩn đường ruột
được đặt tên theo tên nhà vi khuẩn học người Đức, Edwin Klebs ( 1834-1913).
Klebsiella là một trong bốn chi thuộc tộc Klebsiellae (ba chi khác là Enterbacter,
Seratia và Hafnia). Loài quan trọng nhất và cũng là đại diện của chi này là
Klebsiella pneumoniae [9].
Klebsiella là một giống trực khuẩn không di động, Gram âm, oxidase âm
tính, có vỏ polysaccharide [47]. Đây là một mầm bệnh thường trực với con
người, các chủng Klebsiella gây ra nhiều chứng bệnh đặc biệt là viêm
phổi, nhiễm trùng đường tiểu, nhiễm trùng huyết, viêm cột sống dính khớp,
và viêm mô mềm [44].
Năm 1882, Fridlander C.Uber đầu tiên phát hiện ra Klebsiella là tác nhân
gây bệnh viêm phổi [26].
Vào năm 1884, nhà khoa học người Đan Mạch Hans Christian Gram phát

triển kỹ thuật nhuộm Gram để phân biệt các loài Pneumococcus với Klebsiella
pneumoniae [9].
1.2.1 Đặc điểm cấu tạo của vi khuẩn Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae là thành viên quan trọng nhất của chi Klebsiella
trong họ Enterobacteriaceae. Klebsiella pneumoniae là một loại trực khuẩn
Gram âm, bắt màu đậm ở hai cực, kích thước 0,5 - 2 µm, hình que, khơng có
lơng, khơng di động, có vỏ, khơng sinh nha bào.
Mặc dù được tìm thấy trong hệ thực vật bình thường của miệng, da và
ruột, nó có thể gây ra những thay đổi hủy diệt đối với phổi của người và đ ộng
vật nếu được hút, đặc biệt là phế nang dẫn đến đờm có máu. Trong mơi
trường lâm sàng, Klebsiella pneumoniae (KP) là thành viên quan trọng nhất


16

của

chi

Klebsiella

họ Enterobacteriaceae. K.oxytoca và K.rhoscleromatis cũng

thuộc
đã

được

chứng

minh trên các mẫu bệnh phẩm ở người . Trong những năm gần
đây, loài Klebsiella đã

trở

thành

mầm

bệnh

quan

trọng

trong nhiễm trùng bệnh viện .
1.2.2 Đặc điểm sinh lý
KP có thể hình thành màng sinh học, nghĩa là tập hợp trong đó các t ế bào
nằm trong màng sinh học tự sản xuất của chất đa bào ngoại bào bám vào
nhau hoặc trên bề mặt [30]. Chất đa bào ngoại bào là một cấu trúc phức tạp
bao gồm các polysacarit, protein và DNA . Các màng sinh học KP có ý nghĩa lâm
sàng nhất là những màng được hình thành trên bề mặt bên trong của ống
thông và các thiết bị bên trong khác . KP biofilms cũng có thể góp phần vào sự
xâm lấn của đường tiêu hóa, đường hô hấp và đường tiết niệu và sự phát
triển của nhiễm trùng xâm lấn đặc biệt ở bệnh nhân suy gi ảm mi ễn dịch .
Sự phát triển của màng sinh học KP trên bề mặt rắn bắt nguồn từ sự kết
dính của tế bào, đến sự hình thành các vi khuẩn, sự trưởng thành và cu ối cùng
là phân tán các tế bào sống tự do . Các cấu trúc bề mặt quan trọng nhất liên
quan đến quá trình hình thành là loại 3 fimbriae và CP [27] . Fimbriae trung
gian tuân thủ ổn định, trong khi CP cuối cùng ảnh hưởng đến giao ti ếp gi ữa

các tế bào và kiến trúc màng sinh học. Đưa ra quá trình năng động của màng
sinh học sản xuất và sự thay đổi của các kích thích mơi trường, các tế bào
trong nhân phải có khả năng thay đổi nhanh chóng và rộng rãi trong bi ểu hi ện
gen. Điều hịa phiên mã được kiểm sốt bởi cảm biến trung tâm, nghĩa là m ột
hệ thống các tín hiệu và phản ứng phối hợp biểu hiện gen trong một c ộng
đồng vi sinh vật. [19], nhưng dữ liệu có sẵn vẫn chưa đầy đủ.
Các tế bào KP có màng sinh học được bảo vệ một phần khỏi sự bảo vệ
miễn dịch. Cấu trúc đa dạng của màng tế bào sinh học ngăn ch ặn s ự ti ếp c ận


17

của kháng thể và peptide kháng khuẩn và làm giảm hiệu quả của bổ sung và
thực bào. Sự tồn tại của các cơ chế chủ động làm giảm khả năng mi ễn d ịch
đối với các phản ứng viêm giảm và thiết lập nhi ễm trùng mãn tính cũng có
thể [27].
Vai trò nổi tiếng nhất của màng sinh học là kháng kháng sinh ở mức độ
cao. Yếu tố quan trọng nhất quyết định tình trạng kháng thuốc là tình trạng
tăng trưởng của vi khuẩn . Lõi bên trong của bộ phận sinh học vi khuẩn có
cấu tạo đặc biệt thích nghi với tình trạng đói và thi ếu oxy dẫn đến vi ệc kìm
hãm sự phát triển, làm giảm hiệu quả tác dụng của kháng sinh nh ắm vào các
tế bào đang hoạt động và phân chia [33].
1.2.3 Khả năng gây bệnh của Klesiella
Klebsiella có trong hệ vi khuẩn bình thường ở ruột người trưởng thành
với số lượng tương đối nhỏ (dưới 109 vi khuẩn/g phân), nó cũng có thể gặp ở
trên đường hô hấp trong một số người . Klesiella cũng là thành viên của hệ vi
khuẩn bình thường ở nhiều loài động vật và phân bố rộng rãi ngồi mơi
trường [9].
Klebsiella chủ yếu gây bệnh cơ hội, ở cộng đồng hoặc bệnh viện,
Klebsiella là một trong các nguyên nhân gây nhiễm trùng bệnh viện thường

gặp [9].
Klebsiella có thể gây bệnh ở tất cả các cơ quan trong cơ th ể. Trong đó
KP là nguyên nhân gây viêm phổi đã biết từ rất lâu, b ệnh th ường g ặp ở tr ẻ s ơ
sinh, tỷ lệ tử vong rất cao nếu không được điều trị kịp thời . Ngồi ra KP cịn có
khả năng gây nhiễm trùng huyết, viêm màng não, viêm xoang, nhi ễm khu ẩn
đường tiết niệu, áp xe gan…[9].
Nguồn gây bệnh từ Klebsiella chủ yếu từ đường ruột, ngồi ra cũng có
thể từ họng, da (da càng gần vùng đáy chậu mật độ vi khuẩn càng cao ). Nhờ
có vỏ giữ nước nên Klebsiella có thể sống trên da lâu hơn một số vi khuẩn
đường ruột khác. Vi khuẩn có thể xâm nhập vào cơ thể bằng nhiều đường


18

khác nhau như qua dụng cụ phẩu thuật, ống dẫn lưu, ống thông ti ểu, qua thức
ăn…[9].
Klebsiella bám vào niêm mạc đường hô hấp và tiết niệu nhờ fimbriae và
một yếu tố kết dính có khả năng ức chế mannose (mannose-inhibitable
adhesin). Để có thể xâm nhập vào mơ hoặc tuần hồn, vi khuẩn phải vượt qua
hệ thống phịng ngự khơng đặc hiệu của cơ thể. Vỏ vi khuẩn có tác dụng
chống lại thực bào do có khả năng ức chế sự opsonin hoá bởi các kháng thể
đặc hiệu và bổ thể. Vi khuẩn có vỏ dày hơn thì có độc lực cao hơn . Các chuỗi
O-polysaccarit trên lipopolysaccarit cũng góp phần chống lại các y ếu tố di ệt
khuẩn trong huyết thanh. Khi vi khuẩn đã vào tuần hồn thì có thể đi tới bất
kỳ cơ quan nào trong cơ thể. Một yếu tố quan trọng giúp Klebsiella nhân lên
tại các mô là khả năng thu nhận sắt nhờ enterochelin (phenolte siderophore)
và aerobactin (hydroxamate siderophore). Sự đề kháng kháng sinh giúp vi
khuẩn tồn tại và nhân lên ở những bệnh nhân sử dụng kháng sinh không phù
hợp [9].
Các độc tố gây ra sự huỷ hoại mô . Yếu tố độc lực chính của Klebsiella là

nội độc tố LPS, nó có thể được giải phóng riêng lẻ hoặc dạng ph ức h ợp v ới
polysaccarit. Đặc biệt vỏ của KP còn có khả năng sinh ra hai loại độc tố ru ột
(chịu nhiệt và không chịu nhiệt ) và bacteriocin (microcin E492) có tác dụng ức
chế một số vi khuẩn khác và gây ra quá trình ch ết theo s ự ch ết t ế bào
(apoptosis) của các tế bào chủ [9].
Sự hủy hoại của mô trong nhiễm trùng Klebsiella do cả độc tố của vi
khuẩn và hệ quả không mong muốn của sự đáp ứng của cơ thể, như các gốc
oxy có tính độc do đại thực bào hoạt hố bị chết giải phóng ra [9].
1.2.4 Ni cấy và phân lập
Klebsiella có thể mọc trên nhiều loại mơ trường. Nhiễm trùng cơ hội do
Klebsiella thường khơng có triệu chứng đặc trưng nên tuỳ loại bệnh ph ẩm mà
chọn môi trường ni cấy thích hợp để có th ể phân lập được cả vi khu ẩn


19

khác thường gặp trong cùng loại bệnh phẩm đó . Chọn khuẩn lạc nghi ngờ, xác
định Klebsiella theo tính chất của nó [9].
1.2.5 Ngun tắc điều trị và phịng bệnh
a. Điều trị
Klebsiella đã kháng nhiều loại kháng sinh thông thường . Cùng với việc
sử dụng các cephalosporin thế hệ thứ hai, thế hệ thứ ba đã nhanh chóng xu ất
hiện các chủng KP kháng cefuroxim, ceftizidim và cefotaxim . KP kháng thuốc
xuất hiện trong các khoa phòng trong bệnh viện đặc bi ệt là khoa h ồi s ức tích
cực. Các gen khác thuốc của vi khuẩn KP nằm trên cả nhiễm sắc thể plasmid .
Việc chọn kháng sinh để điều trị nhiễm trùng do Klebsiella cần phải
được cập nhật thơng tin tính kháng thuốc, trong đi ều ki ện cho phép thì nên
dựa vào kết quả của kháng sinh đồ.
Trong một số trường hợp có thể sử dụng kháng th ể kháng polysaccarit
vỏ để điều trị và điều trị dự phòng trong nhiễm trùng Klebsiella trên những

bệnh nhân bị bỏng [9].
b. Phòng bệnh
Nguyên tác chung trong phòng nhiễm trùng do Klebsiella là thực hiện
các biện pháp ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh viện nói riêng và nhi ễm trùng c ơ
hội nói chung [9].
1.3 Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Klebsiella pneumoniae
Klebsiella thường kháng nhiều loại kháng sinh. Bằng chứng hiện tại cho
thấy

plasmid

là

nguồn

chính

của

các

gen

kháng

thuốc

[32]. Các lồi Klebsiella có khả năng sản xuất beta-lactamase phổ mở rộng có
khả năng kháng hầu như tất cả các kháng sinh beta -lactam, ngoại trừ
carbapenem.

Một trong những loài Klebsiella kháng carbapenem quan trọng
là KP kháng carbapenem. Trong 10 năm qua, KP đã tăng lên trên toàn thế
giới; tuy nhiên, mầm bệnh bệnh viện mới nổi này có lẽ được biết đến nhi ều


20

nhất cho một ổ dịch ở Israel bắt đầu vào khoảng năm 2006 trong h ệ th ống
chăm sóc sức khỏe ở đó [16] . KP kháng với hầu hết tất cả các chất chống vi
trùng có sẵn, và nhiễm trùng KP đã gây ra tỷ l ệ m ắc b ệnh và t ử vong cao, đ ặc
biệt là ở những người nhập viện kéo dài và những người nguy kịch và ti ếp xúc
với các thiết bị xâm lấn. Mối quan tâm là carbapenem thường được sử dụng
như một loại thuốc cuối cùng khi chiến đấu với các chủng vi khuẩn kháng
thuốc. Các đột biến nhỏ mới có thể dẫn đến nhiễm trùng mà các chuyên gia
chăm sóc sức khỏe có thể làm rất ít, nếu có, để đi ều tr ị cho b ệnh nhân b ị các
sinh vật kháng thuốc.

Hình 1.1: Cơ chế chống kháng sinh của vi khuẩn [32]
Một số cơ chế gây kháng carbapenem trong Enterobacteriaceae. Chúng
bao gồm sự tăng sản của ampC beta-lactamase với đột biến porin màng ngoài,
beta-lactamase phổ mở rộng CTX-M với đột biến porin hoặc efflux thuốc và
sản xuất carbapenemase. Cơ chế kháng thuốc quan trọng nhất của KP là sản
xuất enzyme carbapenemase. Gen mã hóa enzyme được mang trên một mảnh
vật liệu di động, làm tăng nguy cơ phổ biến . CRE có thể khó phát hiện vì một
số chủng chứa blaKPC có nồng độ ức chế tối thiểu được nâng lên, nhưng vẫn
nằm trong phạm vi nhạy cảm đối với carbapenem . Bởi vì các chủng này nhạy
cảm với carbapenem, chúng không được xác định là nguy cơ ki ểm soát nhi ễm
trùng hoặc lâm sàng tiềm tàng bằng cách sử dụng các hướng d ẫn ki ểm tra đ ộ

21

nhạy cảm tiêu chuẩn. Bệnh nhân bị nhiễm khuẩn KP không được nhận dạng
đã được lưu trữ để truyền trong các đợt bùng phát bệnh viện .
1.4 Kháng sinh nhóm carbapenem
1.4.1 Cấu tạo carbapenem
Carbapenem thuộc kháng sinh nhóm beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc
phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho
nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vịng thiazollidin và có liên k ết đơi gi ữa C 2 và C-3. Ngồi ra, cấu trúc của carbapenem còn khác với các cephalosporin và
penicillin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydoroxyl liên kết với vòng betalactam, còn ở kháng sinh cephalosporin và penicillin là nhóm acylamin .

Hình 1.2. Cơng thức hóa học của các kháng sinh nhóm carbapenem
Nghiên cứu biến đổi cấu trúc hóa học của penicilin và cephalosporin
đã tạo thành một nhóm KS beta-lactam mới, có phổ kháng khuẩn rộng, đặc
biệt có hoạt tính rất mạnh trên vi khuẩn Gram âm đó là KS nhóm
carbapenem.


22

Bảng 1.1. Kháng sinh nhóm carbapenem và phổ tác dụng
Tên kháng sinh

Phổ tác dụng
Thuốc có phổ tác dụng rất rộng trên cả vi khu ẩn hi ếu khí và k ỵ
khí. Các chủng vi khuẩn nhạy cảm bao gồm streptococci (kể cả
phế cầu kháng penicilin), enterococci (nhưng không bao gồm E.
faecium và các chủng kháng penicilin không do sinh enzym beta -

Imipenem

lactamase), Listeria. Một vài chủng tụ cầu kháng methicilin có
thể nhạy cảm với thuốc, nhưng phần lớn các chủng này đã
kháng. Hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae (trừ các
chủng tiết carbapenemase KPC). Tác dụng được trên phần lớn
các chủng Pseudomonas và Acinetobacter. Tác động trên nhiều
chủng kỵ khí, bao gồm cả B. fragilis. Không bền vững đối với
men DHP-1 tại thận nên cần phối hợp cilastatin.
Phổ tác dụng tương tự imipenem, có tác dụng trên một số

Meropenem

chủng Gram (-) như P. aeruginosa, kể cả đã kháng imipenem.
Phổ tác dụng tương tự imipenem và meropenem.
Doripenem

Tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương tương tự imipenem, tốt

Ertapenem

hơn so với meropenem và ertapenem.
Phổ tác dụng tương tự các carbapenem nhưng tác dụng trên các
chủng Pseudomonas và Acinetobacter yếu hơn so với các thuốc
cùng nhóm.

Bảng 1.2: Tóm tắt đặc điểm của các kháng sinh nhóm carbapenem
Imipenem

Meropenem

Ertapenem

Doripenem

1985

1996

2001

2007

FDA chấp
thuận

Tienam 500mg
Biệt dược

(imipenem +

Meronem 500mg/1g

cilastatin)
Liều dùng cho - Trẻ dưới 7 ngày Nhiễm khuẩn Gram âm
trẻ sơ sinh

tuổi:

và Gram dương hiếu khí,

20 mg/kg mỗi 12 kị khí; nhiễm khuẩn
giờ

huyết bệnh viện:

Invanz 1g

Doribax 500mg


23

- Trẻ từ 7 - 21

- Trẻ dưới 7 ngày tuổi:

ngày tuổi: 20

20 mg/kg mỗi 12 giờ,

mg/kg mỗi 8 giờ liều gấp đôi trong trường
- Trẻ từ 21 - 28

hợp nhiễm khuẩn nặng

ngày tuổi: 20

- Trẻ từ 7 - 28 ngày tuổi:

mg/kg mỗi 6 giờ 20 mg/kg mỗi 8 giờ, liều

gấp đôi trong trường hợp
nhiễm khuẩn nặng
Viêm màng não:
- Trẻ dưới 7 ngày tuổi:
40 mg/kg mỗi 12 giờ
- Trẻ từ 7 - 28 ngày tuổi:
40 mg/kg mỗi 8 giờ
Liều dùng cho
người lớn
Đường dùng
Thời gian tiêm
truyền (phút)
Thời gian bán
thải (giờ)
Tỷ lệ thuốc
gắn kết

250 - 1000 mg
mỗi 6 - 8 giờ
Tiêm truyền tĩnh
mạch

500 - 2000 mg mỗi 8 giờ

Tiêm truyền tĩnh mạch

1000 mg mỗi 500 mg mỗi 8
12-24 giờ
Tiêm truyền
tĩnh mạch /

Tiêm bắp

giờ
Tiêm truyền
tĩnh mạch

20-60

15-30

30

60

~1

~1

~4

~1

13-20%

2-10%

85-95%

9%

với protein
60-75%
Thải trừ qua
thận

70%

70%

80%

(38% ở dạng
khơng chuyển

hóa)
Tác động trên cầu Tác động trên trực khuẩn Tác động kém Tương tự như
Phổ kháng
khuẩn

khuẩn Gram

Gram âm tốt hơn so với

trên

dương tốt hơn so

imipenem

P.aeruginosa,

với meropenem

Acinetobacter

meropenem


24

Khả năng đề
kháng của vi

Cao

Thấp

Cao

Thấp

khuẩn

1.4.2 Cơ chế đề kháng nhóm carbapenem
Vi khuẩn có thể đề kháng carbapenem theo 1 trong 4 c ơ chế sau : (1) sinh
enzym phá hủy kháng sinh; (2) giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn
Gram âm; (3) bơm tống thuốc khỏi màng tế bào; (4) thay đổi cấu trúc của đích
tác dụng [15], [28].
Sinh enzym thủy phân kháng sinh
Vi khuẩn Gram âm có thể tiết carbapenemase làm bất hoạt kháng sinh

carbapenem cùng với các beta -lactam khác [46]. Đây là cơ chế đề kháng quan
trọng nhất trên về mặt lâm sàng do enzym thủy phân tất cả ho ặc g ần nh ư tất
cả các kháng sinh trong họ beta-lactam, gây ra đề kháng ở mức độ cao (MIC
tăng rất cao) và có thể lan truyền qua trung gian plasmid [39].
. KPC (Klebsiella penumoniae carbapenemase) là một loại beta - lactamase
thuộc phân lớp A có khả năng làm bất hoạt tất cả kháng sinh beta -lactam và
chỉ bị ức chế một phần bởi chất ức chế beta -lactamase như acid clavulanic,
tazobactam hay acid boronic [31], [39]. Gen mã hóa KPC là blaKPC thường nằm
trên plasmid, có khả năng lây lan dễ dàng giữa các vi khu ẩn trong h ọ tr ực
khuẩn đường ruột. Hiện đã có khoảng 22 biến thể KPC được báo cáo, trong đó
KPC-2 là loại phổ biến nhất và phân bố rộng nhất [31].
Ngăn cản kháng sinh vào tế bào
Vi khuẩn Gram âm có thêm một cấu trúc bên ngoài vách t ế bào là l ớp áo
ngoài. Kháng sinh muốn tác động được lên vi khuẩn cần phải vượt qua được
các kênh porin trên màng ngoài này [15]. P.aeruginosa và A.baumannii có kênh
porin khó cho các kháng sinh đi qua nhất, do đó, các vi khuẩn này có đặc điểm
đề kháng nhiều kháng sinh. Carbapenem có cấu trúc cân bằng về điện tích


25

nên có thể dễ dàng đi qua được kênh porin, tạo ra tác dụng vượt trội hơn các
kháng sinh beta- lactam khác trên các vi khuẩn này và các trực khuẩn Gram
âm khác. Tuy nhiên, P.aeruginosa và A.baumannii cũng đã sớm hình thành đột
biến mất kênh porin trên màng ngồi để đề kháng imipenem và meropenem
[15].
Bơm tống thuốc khỏi màng tế bào
Vi khuẩn Gram âm có thể đề kháng carbapenem thông qua b ơm đ ẩy
kháng sinh. Các gen mã hóa hình thành bơm đẩy carbapenem bao gồm MexA,
MexB và OprM. Bơm đẩy này có tính chất bơm đẩy đa năng, với cơ chất khơng

chỉ là carbapenem mà cịn đẩy được nhiều loại kháng sinh khác nh ư
fluoroquinolon, các kháng sinh khác trong nhóm cũng bị tác động tương tự
như: beta - lactam, tetracyclin, chloramphenicol và cotrimoxazol, đồng thời tạo
ra sự kháng chéo giữa các kháng sinh khác nhau [15].
Thay đổi đích tác dụng của thuốc
Vi khuẩn có thể đề kháng carbapenem bằng cách thay đổi đích tác d ụng
của kháng sinh. Cụ thể, A.baumannii và P.aeruginosa kháng imipenem khi
chúng thay đổi vị trí gắn protein của kháng sinh [15], [43] .
1.4.3 Nguyên nhân gia tăng đề kháng KS nhóm carbapenem
Nguyên nhân gia tăng đề kháng rất cần được quan tâm . Một số yếu tố
liên quan đến con người đóng vai trị quan tr ọng bao gồm : (a) việc kê đơn
kháng sinh quá mức kết hợp với việc kiểm sốt kháng sinh khơng ch ặt chẽ
trong cộng đồng (b) thiếu biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn tại các cơ sở y tế
khi vi khuẩn kháng carbapenem xuất hiện [39].
Trong số các nguyên nhân nói trên, mối tương quan giữa việc sử dụng
kháng sinh và mức độ đề kháng kháng sinh của vi khu ẩn gây b ệnh đã được
khảo sát trong nhiều nghiên cứu . Phân tích dữ liệu tiêu thụ kháng sinh tại
Italia trong giai đoạn 2008-2014 đã chỉ ra việc tăng sử dụng kháng sinh
carbapenem có mối tương quan với tỷ lệ A.baumannii phân lập được từ bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết kháng thuốc, với tỷ lệ đề kháng tăng từ 0 % lên