NGHIÊN cứu ĐỘNG học GIẢI PHÓNG dược CHẤT của VIÊN nén một và HAI lớp

1
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN A

NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG
DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN NÉN MỘT VÀ
HAI LỚP
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


2
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN A

NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG
DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN NÉN MỘT VÀ
HAI LỚP
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:

1. PGS.TS. Đinh Thị Thanh
Hải
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công Nghiệp Dược
2. Trường Đại học Dược Hà
Nội

HÀ NỘI – 2020

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


3
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn, tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn chân
thành nhất tới: cơ giáo PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải - Giảng viên bộ môn
Công nghiệp Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội - người cô đã ln động
viên, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và
nghiên cứu khoa học.
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn tồn thể các thầy, cô giáo và các anh
chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược - những người đã hướng dẫn,
giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm
và nghiên cứu để hồn thành khóa luận này.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và
người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn
luyện tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm
2020

Sinh viên

Nguyễn Văn A

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


4
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN..................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN...............................................................................4
1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài....................................8
1.1.1. Khái niệm...............................................................................................8
1.1.2. Ưu nhược điểm......................................................................................9
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình................................9
1.2. Tổng quan về mơ hình Haguchi cho sự giải phóng từ hệ nén trơ. .12
1.2.1. Mơ hình tốn học giải phóng thuốc...................................................12
1.2.2. Mơ hình Haguchi.................................................................................13
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............14
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị.....................................................................14
2.2. Nội dung nghiên cứu..........................................................................14
2.2.1. Xây dựng mơ hình giải phóng viên hai lớp.......................................14
2.2.2. Bào chế viên nén trơ kiểm chứng mơ hình đã xây dựng..................15
2.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................15
2.3.1. Phương pháp xây dựng mơ hình động học lý thuyết giải phóng
dược chất........................................................................................................15
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén trơ....................................................15
2.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên...........17

2.4.1. Đánh giá độ cứng của viên..................................................................17

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


5
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
2.4.2. Đánh giá độ đồng đều khối lượng......................................................18
2.4.3. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén một lớp và hai
lớp...................................................................................................................18
2.5. Phương pháp xử lý số liệu.................................................................19
2.6. Các phương pháp đánh giá sự tương quan mơ hình giải phóng
dược chất....................................................................................................19
2.7. So sánh đồ thị giải phóng dược chất.................................................19
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT.......................................................20
3.1. Xây dựng đường chuẩn của Ponceau 4R.........................................20
3.2. Khảo sát mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược
chất..............................................................................................................21
3.3. Khảo sát mơ hình động học thực nghiệm.........................................22
3.3.1. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên nén trơ 1 lớp......................22
3.3.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên nén trơ 2 lớp......................23
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT...........................................................................25
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................26

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


6
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1: Danh mục hóa chất và dung mơi..........................................14
Bảng 2: Cơng thức viên của viên 1 lớp...............................................15
Bảng 3: Công thức viên của viên 2 lớp...............................................16
Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng đều khối lượng..........................................18
Bảng 5: Mật độ quang của các dung dịch Ponceau 4R.....................20
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên nén trơ một lớp theo thời
gian (n=6).............................................................................................22
Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mơ hình giải phóng cho viên
nén trơ một lớp.....................................................................................22
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mơ hình
của viên nén trơ hai lớp (n=6).............................................................24
Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan các mơ hình giải phóng thuốc
cho viên nén..........................................................................................24

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


7
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1: Sơ đồ quá trình bào chế viên nén trơ theo phương pháp xát
...............................................................................................................17
Hình 2: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang
của dung dịch Ponceau 4R tại ƛ = 728 nm.........................................20
Hình 3: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của viên nén trơ một
lớp theo thời gian.................................................................................23

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài
1.1.1. Khái niệm

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


8
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo
dài quá trình giải phóng từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong
máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Theo các tài liệu, thuốc GPKD có
thể chia thành các loại sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài quy ước (sustained – release, prolonged –
release, extended – release): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng
dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm sốt (controlled – release): Cũng là thuốc
GPKD nhưng ở mức hồn thiện hơn, “kiểm sốt” hàm ý duy trì nồng độ dược
chất hằng định trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time –
release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm sốt, nhưng tốc độ giải phóng
dược chất được kiểm sốt chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian
nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng
khơng hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release):

cũng là các chế phẩm GPKD, nhưng giải phóng phần lớn dược chất tại nơi
điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối hai hiệu
quả điều trị [8].
1.1.2. Ưu nhược điểm
 Ưu điểm
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh
– đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


9
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,...Vì vậy, đảm
bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh, đặc biệt là với những người bị
bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều
đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp, có thể tập trung được nồng độ
thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối hai tác dụng của thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành
một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1][8].
 Nhược điểm
- Địi hỏi kỹ thuật cao.
- Khơng thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng
ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không đáp ứng thuốc.
- Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD
[1][8].
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Với các hệ giải phóng kéo dài, việc sử dụng đường uống là đường thích
hợp và được nghiên cứu nhiều, do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng
tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc.
Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài
hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
- Cơ chế khuếch tán.
- Cơ chế hoà tan.
- Cơ chế áp suất thẩm thấu.
- Cơ chế trao đổi ion.
 Cơ chế khuếch tán
- Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme khơng tan
trong dịch tiêu hóa, đóng vai trị là hàng rào khuếch tán kiểm sốt tốc độ giải
phóng dược chất.

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


10
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl
cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,...
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng khuếch tán như
theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,...
- Hệ nén trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một nén trơ xốp,
không tan trong đường tiêu hóa, nén này đóng vai trị như một bộ khung mang
thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi nén bằng cách khuếch tán từ nén
ra dịch tiêu hóa và nén được đào thải nguyên vẹn ra ngồi.
Ngun liệu tạo nén là các polyme khơng tan trong nước như polyme

methyl methacrylat, polyvinyl clorid,...Đồng thời người ta còn sử dụng một số
tá dược vô cơ như dicalciphosphat, calci sulfat,...
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng nén khuếch tán như
theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,... [1][8]
 Cơ chế áp suất thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên,
sau đó bao bên ngồi viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược
chất. Sau khi uống, nước đi qua hịa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm
thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất ra mơi trường bên
ngồi.
Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như
acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,...
[1][8]
 Cơ chế trao đổi ion

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


11
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Là một dạng của nén khơng tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò
chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao
đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi nén bằng cách trao đổi với
các ion có trong dịch tiêu hóa.
Các dược chất đã được chế dưới dạng nén trao đổi ion giải phóng kéo
dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,...[1][8]
 Cơ chế hòa tan
- Màng bao hòa tan
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm
hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trị là các hàng rào làm chậm

sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
- Nén thân nước và nén sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước
hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trị như một nén mang thuốc. Sau khi
uống, nén sẽ hòa tan hoặc ăn mịn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự
giải phóng dược chất.
Với nén thân nước, nguyên liệu tạo nén là các tá dược có phân tử lượng
lớn trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm
xanthan, CMC, HPMC [8].
1.2. Tổng quan về mô hình Haguchi cho sự giải phóng từ hệ nén trơ
1.2.1. Mơ hình tốn học giải phóng thuốc
Để khắc phục những nhược điểm của dạng thuốc quy ước, như nồng độ
thuốc trong máu tăng một cách đột ngột, theo sau đó là sự giảm nhanh chóng
đến dưới nồng độ tác dụng, những hệ kiểm sốt giải phóng thuốc được phát
triển với mục đích cố gắng duy trì nồng độ thuốc trong máu hay các mơ đích

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


12
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
càng lâu càng tốt, hay nói một cách khác là đạt được động học giải phóng bậc
khơng, tức nồng độ thuốc hằng định theo thời gian.
Sự phát triển mạnh mẽ các dạng thuốc kể trên, đòi hỏi sự hiểu biết về
tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc từ các hệ khác nhau
nhằm tối ưu hóa chúng. Từ đó, các mơ hình tốn học cho động học giải phóng
thuốc ra đời và ngày càng được hồn thiện. Các mơ hình có thể được hiểu một
cách đơn giản như là một “ ẩn dụ tốn học trên một số khía cạnh của thực tế “,
mà trong trường hợp này được xác định bởi tồn bộ các hiện tượng, tính chất
chi phối sự giải phóng thuốc.

Các mục tiêu chính của một mơ hình tốn học có thể kể ra như sau:
- Thiết kế hệ thống giải phóng thuốc mới dựa trên các biểu thức giải
phóng tổng qt.
- Dự đốn được chính xác tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian,
từ đó tránh được phải thử nghiệm quá nhiều.
- Tối ưu hóa động học giải phóng.
- Làm sáng tỏ cơ chế vật lý của giải phóng thuốc bằng cách so sánh dữ
liệu của các mơ hình động học khác nhau [6] [4].
1.2.2. Mơ hình Haguchi
Vào năm 1961 Haguchi, giới thiệu phương trình nổi tiếng thường được
dùng để mơ tả sự giải phóng dược chất từ nén polyme. Phương trình này đề
cập tới tỷ lệ giải phóng của một chất từ một nén trơ, nơi mà nồng độ của dược
chất vượt quá nồng độ bão hịa, khuếch tán từ nén đi vào mơi trường lỏng
xung quanh [7].
Theo như Hình 1 mơ phỏng sự khuếch tán dược chất từ một hệ nén trơ,
chúng ta có nồng độ trong mỗi đơn vị là đồng nhất, A, vượt q nồng độ bão
hịa của nó, Cs. Haguchi đã đề xuất một phân tích dựa trên các điều kiện giả
ổn định khi mà sự giải phóng thuốc được kiểm soát bởi sự khuếch tán các

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


13
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
chất tan cho thấy tốc độ giải phóng của thuốc tỉ lệ thuận với căn bậc hai của
thời gian [7]. Các điều kiện giả ổn định và kết quả từ phương trình Haguchi
ngày nay đã được coi là động học giải phóng thuốc cổ điển.
Với mục đích cuối cùng là tạo ra dạng thuốc giải phóng theo động học
bậc khơng, trong kĩ thuật bào chế, tốc độ giải phóng hằng định này có thể đạt
được bằng một số dạng thuốc như màng bao, hệ thẩm thấu hoặc hệ trị liệu qua

da. Tuy vậy, những dạng đó thường có chi phí bào chế lớn và địi hỏi công
nghệ cao, đồng thời, do phải làm chủ nhiều yếu tố kĩ thuật nên sẽ làm gia tăng
tỷ lệ các sản phẩm lỗi, dẫn tới tăng rủi ro cho người dùng thuốc. Tất cả các
điều đó làm cho viên nén trơ là một hệ thích hợp trong việc tối ưu hóa động
học giải phóng do rẻ và dễ bào chế.

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


14
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
Hóa chất và dung môi sử dụng trong nghiên cứu:
Bảng 1: Danh mục hóa chất và dung mơi
ST
T
1
2
3
4
5
6
7

Ngun liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Dicalci phosphat
CMC
Ethyl cellulose
Ponceau 4R
Magnesi stearat
Ethanol 96%
Nước cất

Trung Quốc
Mỹ
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt Nam
Việt Nam

USP 24
Nhà sản xuất
USP 24
USP 24
USP 29
DĐVN IV
Cơ sở

Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu:
- Cân phân tích AY 129 Shimadzu (Nhật Bản)
- Cân hàm ẩm MB45, Ohaus (Thụy Sĩ)
- Cân kỹ thuật TE 3102S Sartorius (Đức)
- Máy đo độ cứng Erwka- TBH 200 (Đức)

- Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản)
- Máy dập viên tâm sai Erweka AR 400- Korsch (Đức)
- Tủ sấy Memmert (Đức)
- Máy thử độ hòa tan DRS-14 (Ấn Độ)
Dụng cụ được sử dụng trong nghiên cứu:
- Pipet chính xác, cốc có mỏ, bình định mức.
- Rây các cỡ
2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Xây dựng mơ hình giải phóng viên hai lớp
- Mở rộng mơ hình Haguchi
- Phân tích mơ hình đã xây dựng
2.2.2. Bào chế viên nén trơ kiểm chứng mơ hình đã xây dựng
- Xây dựng công thức, bào chế viên nén trơ một và hai lớp
- Đánh giá sự giải phóng và đối chiếu với mơ hình đã xây dựng.
2.3. Phương pháp nghiên cứu

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


15
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
2.3.1. Phương pháp xây dựng mơ hình động học lý thuyết giải
phóng dược chất
Bằng cách mơ hình hóa và sử dụng phương pháp giải tích đại số để xây
dựng động học giải phóng dược chất lý thuyết của viên nén trơ hai lớp.
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén trơ
Do hàm lượng dược chất tượng trưng, trong trường hợp này là chất
màu Ponceau 4R, chỉ chiếm từ 2% tới 6% cơng thức viên, vì vậy phương
pháp xát hạt ướt được lựa chọn như là phương pháp phù hợp giúp dược chất
được phân bố một cách đồng nhất trong viên, các lớp của viên. Đồng thời,

phương pháp xát hạt ướt cũng giúp cải thiện các đặc tính của khối bột và các
chỉ tiêu chất lượng của viên [3]. Viên nén được bào chế theo công thức theo
Bảng 2 và Bảng 3
Bảng 2: Công thức viên của viên 1 lớp
Thành phần
Ponceau 4R
Dicalciphosphat
CMC
Ethyl cellulose
Magnesi stearat

Phần trăm công thức
2,5
65
21,5
10
1

Bảng 3: Công thức viên của viên 2 lớp
Thành phần
Ponceau 4R

Phần trăm cơng thức
lớp trong
6

Phần trăm cơng thức
lớp ngồi
2

Dicalciphosphat

65

65

CMC

18

22

Ethyl cellulose

10

10

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


16
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Magnesi stearat

1

1

Trong đó Ponceau 4R đóng vai trị là dược chất tượng trưng trong viên,

biến phụ thuộc của dược chất là tá dược độn CMC, sao cho tổng hàm lượng
của Ponceau 4R và CMC là hằng số.
Hàm lượng các thành phần còn lại được giữ ngun với
dicalciphosphat (65%) đóng phai trị là tá dược tạo nén trơ, ethyl cellulose
đóng vai trị tá dược dính được pha thành dung dịch 10% (kl/tt) trong ethanol
96%, Magnesi stearate (1%) làm tá dược trơn để làm tăng khả năng trơn chảy
của khối hạt.
Dựa theo công thức, tiến hành bào chế:
- Mỗi lần làm cốm ứng với 50 viên
- Dập viên trên thiết bị dập viên dập viên tâm sai Erweka AR 400 với
các thơng số: chày lõm đường kính lần lượt là 7mm và 11mm, khối lượng
trung bình viên lần lượt 174mg và 1290mg cho viên 1 lớp, 2 lớp, thời gian
nén và giải nén là 30 giây.
- Đối với trường hợp của viên hai lớp, sau khi nén nhẹ lớp trong, cho
cốm của lớp ngoài vào và nén
- Sau khi dập viên, viên được bảo quản trong lọ kín để ổn định 24 đến
48 giờ, rồi tiến hành các thử nghiệm tiếp theo.
- Quy trình bào chế viên nén nén trơ được tiến hành như Hình 2 :

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


17
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

Ponceau 4R, calciphosphat,
CMC (Rây qua rây 180)

Cân

Trộn bột kép
Dung dịch ethyl cellulose
10%/ ethanol 96%

Tạo khối ẩm

(Ủ ẩm) 30 phút

Rây 1000

Xát hạt

Sấy

Rây 1000

Sửa hạt

Magnesi stearat

Trộn bột kép

Độ ẩm 2-4%

Dập viên
Hình 1: Sơ đồ quá trình bào chế viên nén trơ theo phương pháp xát

2.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên
2.4.1. Đánh giá độ cứng của viên
Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ

viên. Nguyên tắc của phương pháp này là tác động một lực F dọc theo đường
kính viên, vừa đủ để làm vỡ viên, đo lực F.
Thiết bị:

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


18
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
- Máy đo lực gây vỡ viên Erweka TBH200.
Tiến hành:
- Đặt từng viên nằm ngang, tác động một lực qua đường kính của viên
đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên. Đo độ cứng của 10 viên, lấy giá trị
trung bình.
2.4.2. Đánh giá độ đồng đều khối lượng
Thử theo phụ lục 11.3 trong Dược điển Việt Nam IV [2]. Thử với 20
viên, độ lệch cho phép theo bảng sau:
Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng đều khối lượng
Khối lượng trung bình của viên
Tới 80 mg
80-250 mg
>250 mg

Chênh lệch so với khối lượng trung bình
10
7.5
5

2.4.3. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén một lớp và
hai lớp

Thiết bị:
- Máy thử độ hòa tan DRS-14
Điều kiện thử độ hịa tan:
- Nhiệt độ mơi trường thử : 37 ± 0,5 oC 11
- Thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vịng/phút
- Mơi trường thử độ hòa tan : 900 ml nước cất
Tiến hành:
- Thời gian lấy mẫu: 0,5h,1h 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h.
- Mẫu được hút qua pipet, mỗi lần hút 10 ml và bù thêm dung môi nước
cất.
- Xử lý mẫu: Hút chính xác 10 ml dịch lọc, đem dung dịch pha lỗng
tới khoảng tuyến tính, đo quang ở bước sóng 728 nm.
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


19
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
- Mẫu chuẩn: Cân chính xác 32,25mg Ponceau 4R, hịa tan hồn tồn
vào bình định mức 100ml, thêm nước cất vừa đủ. Lấy dung dịch thu được,
pha lỗng tới khoảng tuyến tính, đem đo quang ở bước sóng 728nm.
2.5. Phương pháp xử lý số liệu
Các kết quả thu được sẽ được xử lý thống kê với sự hỗ trợ của phần
mềm Excel 2013, MathCad 2002.
2.6. Các phương pháp đánh giá sự tương quan mơ hình giải phóng
dược chất
Hiện nay, đã có nhiều mơ hình tốn học để biều diễn động học giải
phóng dược chất của viên, tuy nhiên trong phạm vi khố luận chúng tơi chỉ
khảo sát một số mơ hình phổ biến sau: động học bậc một, động học bậc
không, Weibull, Haguchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas, Hopfenberg.
Xử lý kết quả thử hoà tan của mẫu viên bằng phần mềm MathCad 2002, mơ

hình phù hợp nhất trong các mơ hình trên sẽ được lựa chọn căn cứ theo tiêu
chuẩn thông tin Akaike (AIC). Giá trị AIC càng nhỏ thì mơ hình càng phù hợp
[9].
2.7. So sánh đồ thị giải phóng dược chất
Có rất nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải
phóng dược chất của hai chế phẩm là giống nhau hay khác nhau, trong đó có
chỉ số được quy định bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ FDA
[9].

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


20
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Chương 3: THỰC HIỆN, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Xây dựng đường chuẩn của Ponceau 4R
Tiến hành pha một dãy các dung dịch Ponceau 4R trong môi trường
nước cất tới nồng độ lần lượt là 1, 2, 4, 8, 10µg/ml, đo hấp thụ quang ở bước
sóng 728mm, với mẫu trắng là nước cất.
Kết quả được trình bày ở Bảng 5 và Hình 3
Bảng 5: Mật độ quang của các dung dịch Ponceau 4R
Nồng độ
(µg/ml)
Mật độ quang
(abs)

1

2

4

8

10

0,04

0,07

0,155

0,301

0,376

12

Nồng độ (µg/ml)

10

f(x) = 26.56x - 0
R² = 1

8
6
4
2
0

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

Mật độ quang (abs)

Hình 2: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang của
dung dịch Ponceau 4R tại ƛ = 728 nm
Nhận xét : Hệ số tương quan R2=0,9994 > 0,995, nên có sự phụ thuộc
tuyến tính giữa nồng độ Ponceau 4R trong phạm vi khảo sát với mật độ quang

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


21

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
tại ƛ=728 nm. Vì vậy có thể định lượng Ponceau 4R trong khoảng 1-10 µg/ml
trong môi trường nước cất bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 728 nm.
Với sự biến đổi tương tự, thu được biểu thức của tốc độ giải phóng
khơng thứ ngun trong.
Theo cách chứng minh hồi quy ta có thể tính tốn và tìm được mối
quan hệ giữa thời gian và tốc độ giải phóng thuốc ở bất kì giai đoạn nào khi
mà các điều kiện giả ổn định vẫn được duy trì.
3.1.1.2. Khảo sát mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng
dược chất
Tiến hành đánh giá mơ hình lý thuyết xây dựng trên phần mềm
MathCad 2002 để khảo sát mối tương quan giữa các đại lượng ảnh hưởng tới
tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian trên những thiết kế viên nén khác nhau.
Với mỗi chất tan và nén cụ thể, các đại lượng như D là cố định ở nhiệt độ xác
định. Bằng việc sử dụng các đại lượng thời gian và tốc độ không thứ nguyên
đã được trình bày ở mục 2.3.2, sự giải phóng chất tan chỉ cịn phụ thuộc và 3
thơng số:
1. Bề dày tương ứng giữa các lớp
2. Tổng lượng chất tan
3. Sự phân bố của chất tan
Nhận xét:
Ảnh hưởng của tổng lượng chất tan A/Cs trên mơ hình giải phóng thuốc
trong khi hai đại lượng còn lại vẫn giữ nguyên. Giá trị A1/Cs được chọn là 2,
đây là giá trị thấp nhất để tối ưu hiệu quả chứng minh mà vẫn cách xa khỏi
điểm mà tại đó phân tích giả định gặp sai số đáng kể như đã đề cập trước đó ở
mục 3.2. Một kiểu động học quen thuộc của mô hình Haguchi với tốc độ giải
phóng dược chất tỷ lệ với căn bậc hai với thời gian. Bên cạnh sự sụt giảm
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A

22
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
nhanh chóng tốc độ giải phóng theo thời gian của mơ hình cổ điển một lớp
đồng nhất, đường cong của mơ hình hai lớp thể hiện rõ 3 kì của sự giải phóng
như đã mơ tả ở mục 3.2, tốc độ giải phóng giảm nhanh, sau đó chậm dần, tại
thời điểm đó khi nồng độ chất tan giảm dưới giá trị Cs chính là nguyên nhân
làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng. Tốc độ giải phóng càng có xu
hướng hằng định khi tính bất đồng nhất giữa các lớp càng tăng.
3.3. Khảo sát mô hình động học thực nghiệm
3.3.1. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên nén trơ 1 lớp
Để đánh giá mức độ phù hợp giữa sự giải phóng dược chất từ viên nén
trơ với mơ hình động học Haguchi, chúng tơi bào chế 50 viên với công thức ở
bảng 2.2, sau khi đã kiểm viên bào chế đạt một số chỉ tiêu chất lượng của viên
theo mục 2.4.2, tiến hành thử hòa tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục
2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính chỉ số AIC theo mục 2.4.5. Kết quả được
trình bày ở Bảng 6, Bảng 7 và Hình 4.
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên nén trơ một lớp theo thời gian
(n=6)
Thời gian (h)
Lượng giải
phóng (%)

0,5
1
3
15,3 26,3 ± 41,4
±0,5
0,4
±0,3

5
52,3
±1,5

7
61,3
±1,1

8
74,2
±0,4

9
85,5
±0,2

10
95,4
±0,6

11
104,6
±0,4

Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mơ hình giải phóng cho viên nén trơ
một lớp
Động học
bậc 1
136,7

Động học
bậc 0
143,9

Mơ hình
Weibull Haguchi
167,9

154,8

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A

Hixson
Crowell
134,9

Korsmeye Hopfenberg
r Peppas
199,8
145,3


23
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

120
100

f(x) = 7.88x + 14.07
R² = 0.98

% giải phóng

80
60
40
20
0

0

2

4

6

8

10

12

T hời gian(h)

Hình 4: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của viên nén trơ một lớp
theo thời gian
Nhận xét: Đánh giá động học giải phóng của viên theo phương pháp
ghi ở mục 2.4.6, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mơ hình Haguchi
(AIC =112,216), nghĩa là tuyến tính theo căn bậc hai của thời gian, do vậy

khó đạt được tốc độ hằng định. Những giờ đầu viên giải phóng khá nhanh
(26,5% sau lh), và đến 12h thì viên giải phóng hết dược chất.
3.2.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên nén trơ 2 lớp
Nhằm đánh giá sự phù hợp của mơ hình lý thuyết cho viên hai lớp đã
xây dựng trên thực ngiệm, chúng tôi bào chế 50 viên với công thức ở bảng
2.3, với đặc điểm về hàm lượng Ponceau 4R, thành phần tá dược, độ cứng, độ
đồng đều khối lượng như viên nén trơ 1 lớp, chỉ khác nhau về sự phân bố hàm
lượng. Các chỉ tiêu chất lượng được đánh giá theo 2.4.2. Tiến hành thử hòa
tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính chỉ số
AIC theo mục 2.4.5, so sánh với các giá trị dự báo từ mơ hình lý thuyết đã
xây dựng ở 3.2., Kết quả được thể hiện ở Bảng 8, Bảng 9.

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A


24
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mơ hình của
viên nén trơ hai lớp (n=6)
Thời gian (h)
% giải phóng
thực nghiệm
% giải phóng dự
báo mơ hình lý
thuyết

0,5
8,3
±0,1

1
14,5
±0,6

1,5
18,8
±1,5

2
29,8
±0,3

2,5
50,6
±0,1

3
62,8
±1,5

3,5
88,6
±0,4

4
93,7
±0,6

4,5
92,7

±0,5

8,0

14,1

18,5

29,4

51,2

62,1

88,3

93,8

92,6

Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan các mơ hình giải phóng thuốc cho viên
nén
Động học
bậc 1
123,6

Động học
bậc 0
56,6

Mơ hình
Weibull Haguchi
343,7

545,0

Hixson
Crowell
785,5

Korsmeye Hopfenberg
r Peppas
212,5
685,1

Nhận xét: Có thể thấy, khơng có sự khác biệt rõ ràng giữa kết quả dự
báo và kết quả thực nghiệm. Giá trị ƒ đánh giá sự giống nhau của hai đường
cong hoà tan (tính theo cơng thức ghi ở phần 2.7) có giá trị bằng 92,76 > 50.
Như vậy, có sự phù hợp giữa thực nghiệm và mơ hình. Đồng thời đánh giá
động học giải phóng của viên hai lớp, nhận thấy: viên giải phóng theo mơ
hình động học bậc khơng (giá trị AIC bằng 95,623). Chứng tỏ tác dụng của
việc phân bố dược chất không đồng nhất đã làm cho động học giải phóng của
viên nén thay đổi. Nồng độ thấp ở lớp ngồi có tác dụng tránh cho viên giải
phóng dược chất ồ ạt trong những giờ đầu, và nồng độ cao hơn ở lớp trong
của viên đã bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ giải phóng dược
chất khơng bị sụt giảm. Tất cả điều đó khiến viên nén hai lớp giải phóng một
cách đều đặn theo thời gian và đạt được động học bậc không như mô hình mở
rộng đã xây dựng ở mục 3.2. đã chứng minh.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A

25
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

Kết luận
Sau một thời gian tính tốn lý thuyết và tiến hành thực nghiệm, chúng
tơi đã thu được một số kết quả sau:
1) Đi từ việc mở rộng mơ hình Haguchi cổ điển, đã xây dựng được mơ
hình động học giải phóng dược chất cho viên nén trơ hai lớp.
2) Chứng minh được trên mô hình lý thuyết khả năng duy trì tốc độ giải
phóng của viên nén trơ hai lớp là tốt hơn so với viên nén trơ một lớp.
3) Chứng minh thành công trên thực nghiệm trên viên nén trơ một và
hai lớp với dược chất tượng trưng Ponceau 4R, sự giải phóng dược chất tn
theo đúng với mơ hình động học giải phóng lý thuyết đã xây dựng.
Kiến nghị
1) Tiến hành mở rộng khảo sát thực nghiệm với các công thức ba hoặc
nhiều lớp hơn.
2) Ứng dụng mơ hình đã xây dựng với các nghiên cứu bào chế một
dược chất cụ thể dưới dạng viên giải phóng kéo dài.

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A