TRÌNH BÀY VỀ SỰ LIÊN QUAN CỦA GỐC TỰ DO VỚI ĐỘT BIẾN GEN VÀ CÁC GIAI ĐOẠN PHÁT SINH PHÁT TRIỂN UNG THƯ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐẠI NAM
KHOA DƯỢC
BỘ MƠN: HĨA ĐẠI CƯƠNG – VẬT LÝ- HĨA LÝ
******

TIỂU LUẬN MƠN GỐC TỰ DO
ĐỀ 3 : TRÌNH BÀY VỀ SỰ LIÊN QUAN CỦA
GỐC TỰ DO VỚI ĐỘT BIẾN GEN VÀ CÁC GIAI
ĐOẠN PHÁT SINH PHÁT TRIỂN UNG THƯ.

Sinh viên: Lê Ngọc Tân
Lớp: D11-06
Mã sinh viên: 1157200236

Hà nội, ngày 18 tháng 06 năm 2021


Mục lục
Nội dung
Đặt vấn đề
I.
Gốc tự do
1. Định nghĩa
2. Nguồn gốc
3. Khả năng sinh gốc tự do
4. Đặc điểm gốc tự do
5. Các phản ứng gây tổn
thương của gốc tự do
II.
Gốc tự do với đột biến
gen và các giai đoạn phát

sinh phát triển ung thư
1.
2.

3.

5.

6.
III.

8

Định nghĩa ung thư
Bản chất gốc tự do của
các tác nhân gây ung
thư

8
9

Cơ chế gây đột biến gen

9

Định nghĩa gen
b. Đột biến gen
c. Cơ chế gây đột biến
của gốc tự do
Gốc tự do với quá trình

phát sinh phát triển ung
thư
Cơ chế gốc tự do trong
điều trị ung thư
a. Đặc điểm tế bào u
b. Tăng dạng oxy hoạt
động ở tế bào u
Bổ sung chất chống oxy
hóa
Kết luận
a.

4.

Trang
1
2
2
3
4
5
6

10
10
11
12
15
16
16

18
25


DANH MỤC HÌNH
STT

Nội dung

1.1

Phân tử ở trạng thái ổn định và gốc tự
do
Quá trình chuyển điện tử và hydro ở
chuỗi hơ hấp tế bào
Các tác nhân bên ngồi gây ra gốc tự do
Q trình peroxyd hóa
Cấu tạo của gen
Cơ chế gây đột biến của gốc •OH
Q trình phát sinh phát triển ung thư
Quá trình phát triển của ung thư
Cơ chế hóa trị liệu
Cơ chế gián tiếp của chiếu tia phóng xạ
Cơ chế tác dụng của chất chống oxy hóa
Một số thực phẩm giàu chất chống oxy
hóa

1.2
1.3
1.4

2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8

Trang
2
3
4
7
10
12
14
15
17
18
20
23


ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo tổ chức y tế thế giới WHO ung thư là một trong
những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên tồn cầu, theo
thống kê có khoảng 10 triệu người chết do ung thư trong năm
2020. Tại Việt Nam ước tính có trên 120 nghìn ca tử vong do

ung thư trong năm 2020. Tức là cứ 100 nghìn người thì có 106
người tử vong do ung thư. Trong đó có một số loại ung thư phổ
biến như : ung thư vú, ung thư phổi, ung thư gan, ung thư dạ
dày,….Theo số liệu được công bố bởi các tổ chức có thể thấy là
tình hình mắc mới và tử vong do ung thư ở Việt Nam đều đang
tăng nhanh. Tình hình này cũng tương tự với nhiều quốc gia
khác trên thế giới, trong đó có các quốc gia phát triển như Anh,
Pháp, Ý,….
Ung thư là bệnh lý gây nên bởi nhiều yếu tố phối hợp
nhưng tựu chung lại là có 2 nhóm yếu tố: nhóm yếu tố thay đổi
được ( hành vi, lối sống, chế độ ăn,..) và nhóm yếu tố không
thay đổi được ( tuổi, gen, ..). Và một trong những nguyên nhân
hàng đầu gây ra ung thư là do biến đổi gen. Nguyên nhân chủ
yếu gây ra biến đổi gen là do tác nhân của bên ngoài mơi
trường như các tác nhân vật lý, hóa học, sinh học,…Nhưng qua
các nghiên cứu gần đây của các nhà khoa học cho thấy một
trong những tác nhân khác đóng một vai trị quan trọng trong
biến đổi gen đó là gốc tự do.
Chính vì vậy, nhằm nâng cao hiểu biết về vai trò của gốc
tự do đối với đột biến gen và các giai đoạn phát sinh phát triển
ung thư, em xin được trình bày đề tài “ sự liên quan của gốc tự
4


do với đột biến gen và các giai đoạn phát sinh phát triển ung
thư ” với 2 mục tiêu:
1.

Cung cấp các thơng tin cụ thể về vai trị của gốc tự do với
đột biến gen và các giai đoạn phát sinh phát triển ung

2.
I.

thư
Đưa ra các nghiên cứu về việc bổ sung chất chống oxy

hóa để ngăn ngừa ung thư và kết quả của các nghiên cứu
Gốc tự do
1. Định nghĩa
Gốc tự do ( Free Radical ) là những tiểu phân hóa học có
điện tử khơng cặp đơi ở lớp hóa trị ngồi cùng, chúng mang
một điện tử tự do ở lớp hóa trị ngồi cùng nên mang điện
tích âm
Gốc tự do có thể là những mảnh phân tử ( •CH3, •OH,… ),
phân tử trung hòa điện ( O2, NO,…), nguyên tử tự do ( •Cl,
•

Br,… ) hoặc ion ( O2-•) trung tính hay mang điện tích có lớp

điện tử ngồi cùng chứa một điện tử khơng ghép cặp
Do có điện tử khơng ghép cặp ở lớp ngồi cùng nên gốc
tự do rất không ổn định về cả năng lượng cũng như điện
học. Gốc tự do ln có xu hướng chiếm điện tử của phân tử
ổn định kế bên để trở về trạng thái ổn định vì vậy phân tử
vừa bị chiếm mất điện tử lại trở thành gốc tự do. Quá trình
này tạo ra chuỗi phản ứng bất lợi cho cơ thể đặc biệt là khi
những phân tử bị chiếm đoạt là thành phần cấu tạo quan
trọng trong tế bào như : DNA, protein, lipid,…

5


Hình 1.1 Phân tử ở trạng thái ổn định và gốc tự do

2.

Nguồn gốc
Theo nghiên cứu, người bình thường đến tuổi 70 thì có

khoảng 17 tấn gốc tự do được tạo ra trong đó gốc tự do
được sinh ra từ 2 nguồn chính:
•

Nguồn gốc nội sinh được tạo ra trong trao đổi bình
thường
Oxy hít qua phổi vào máu tới tế bào tham gia phản
ứng oxy hóa sinh học. Đáng chú ý nhất là các phản
ứng ở chuỗi hô hấp tế bào trong ty thể

6


Hình 1.2 Quá trình chuyển điện tử và hydro ở chuỗi hô hấp tế
bào
Chuỗi hô hấp tế bào là quá trình chuyển đổi năng lượng cho sự hoạt
động của các tế bào, năng lượng được chuyển đổi chủ yếu từ
carbohydrate
•

Nguồn gốc ngoại sinh do các tác nhân phóng xạ,
phản ứng viêm, căng thẳng, mệt mỏi kéo dài, thuốc
lá, ô nhiễm mơi trường và các tác nhân khác
Trung bình mỗi tế bào chịu khoảng 10.000 gốc tự do

tấn công mỗi ngày do đó gây ra sự rối loạn hoạt động bình
thường của tế bào. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự liên
quan của gốc tự do đối với sự hình thành một số bệnh lý
gồm: viêm gan, alzheimer, bệnh lý tim mạch do tắc động
mạch gây ra, rối loạn viêm và hệ thống miễn dịch, lão
hóa,…Do vậy để hạn chế sự gia tăng quá mức của các gốc
tự do chúng ta cần có chế độ ăn khoa học, bổ sung các
chất chống oxy hóa, ngủ đủ giấc đồng thời hạn chế tối đa
tác động của các yếu tố bên ngoài như rượu bia, thuốc lá,
hóa chất,…
7


Hình 1.3 Các tác nhân bên ngồi gây ra gốc tự do
3.

Khả năng sinh gốc tự do
Do có điện tử khơng ghép cặp ở lớp ngồi cùng nên gốc tự do rất
không ổn định cả về năng lượng cũng như điện học, chúng ln có xu
hướng cướp điện tử của các nguyên tử hay phân tử khác để trở về trạng
thái ổn định, nhưng lại biến các nguyên tử hoặc các phân tử này trở thành
gốc tự do. Gốc tự do được sinh ra từ 2 q trình :
• Phân tách đồng ly
Cl – Cl => Cl• + Cl•
• Phân tử nhận thêm 1e, tạo ra anion gốc

O2 + 1e => O2-•

4.

Đặc điểm gốc tự do
• Vì có điện tử ngồi cùng khơng ghép cặp ở lớp ngồi
cùng nên gốc tự do ln khơng ổn định và ln có xu
hướng đạt tới độ ổn định, thời gian tồn tại của gốc tự
do thường ngắn và có hoạt tính mạnh

8


•

Gốc tự do có khả năng phản ứng cao nên hầu như tất
cả các phân tử sinh học trong cơ thể đều bị các gốc

•

tự do tấn cơng
Gốc tự do tồn tại càng ngắn càng có độc tính mạnh,
thời gian tồn tại của gốc tự do tương đối nghịch với
hoạt tính của chúng. Các gốc tự do có thời gian tồn
tại càng ngắn thì độc tính của chúng càng mạnh và
ngược lại. Gốc tự do có thời gian tồn tại < 10-6 giây là
gốc tự do khơng bền và có độc tính cao ví dụ như các
gốc O2-•, •OH, LO•,... Gốc tự do tồn tại > 10-6 giây là
gốc tự do bền, ít độc tính hơn và là tác nhân trung
hồ gốc tự do khơng bền ví dụ như gốc semiquinol,

coenzym Q. Gốc tự do khi đạt tới trạng thái ổn định

•

gọi là gốc oxy hố khử.
Sự gia tăng gốc tự do chịu ảnh hưởng của nhiều yếu
tố khác nhau như :
- Ảnh hưởng của các hóa chất độc hại
- Ảnh hưởng của một số thuốc điều trị : chất cảm

•

nhiễm ánh sáng, các kháng sịnh điều trị ung thư
- Ảnh hưởng của ô nhiễm môi trường
- Ảnh hưởng của khu vực địa lý
- Ảnh hưởng của stress và stress oxy hóa
Số lượng gốc tự do trong các chuyển hóa bình
thường vơ cùng thấp và được duy trì bởi các chất
chống oxy hóa thơng qua phản ứng phân hủy gốc tự
do. Cân bằng giữa các gốc tự do – dạng oxy hoạt
động và các chất chống oxy hóa được nhiều người
cho là giống cân bằng âm dương trong cơ thể. Tuy
nhiên có nhiều yếu tố bên ngồi có thể tác động vào
cơ thể làm gia tăng quá nhiều gốc tự do được gọi là
stress oxy hóa
9


•

Gốc tự do đóng vai trị quan trọng trong một số bệnh
lý như: viêm gan, ung thư, bệnh tim mạch, lão hóa,
….

5.

Các phản ứng gây tồn thương của gốc tự do
• Q trình peroxyd hóa trong cơ thể
Cơ thể chúng ta cấu tạo chủ yếu là nước sau đó là
các tổ chức màng là thành phần quan trọng nhất. Cấu
tạo màng chủ yếu là lipid và các acid béo chưa no vì
thế xác xuất các gốc tự do tấn cơng vào các thành
phần lipid gây ra q trình peroxyd hóa lipid ( POL ).
Quá trình POL là một phản ứng gốc tự do điển hình với
3 giai đoạn:
-

Giai đoạn khơi mào là biến một chất hữu cơ thành
một peroxid. Tác nhân khơi mào quan trọng nhất là

-

gốc 1O2 và gốc •OH
Giai đoạn phát triển mạch là giai đoạn tâm gốc tự
do chuyển hết từ phân tử này đến phân tử khác,
theo cơ chế cộng với một phân tử tạo ra gốc mới
và phân tử mới. Đồng thời ở giai đoạn phát triển
mạch nhiều tâm gốc mới và mạch phản ứng mới

-

xuất hiện
Giai đoạn dập tắt mạch: một mạch của phản ứng
gốc tự do được lan truyền mãi mãi, khi có một gốc
phản ứng với một phân tử tạo ra phân tử mới. Phản
ứng gốc chỉ dừng lại khi hai gốc liên kết với nhau

tạo ra phân tử không phải gốc
Hậu quả của quá trình POL tăng quá mức bình
thường:

10


-

Màng tế bào tích tụ từng đám peroxid lipid ➙ tăng
tính phân cực, tăng khả năng nước chui qua màng
➙ xẹp màng

-

Các đám peroxid làm bất hoạt các men gắn ở màng
Màng tích tụ polyme sinh học khơng hoạt tính
Nếu quá trình POL tăng mãnh liệt thì màng tế bào sẽ bị hủy hoại
nghiêm trọng, khi đó các tổ chức sẽ bị viêm hoại tử, phóng xạ,
ung thư

Hình 1.4 Q trình peroxyd hóa
•

Khả năng gây tổn thương cho các phân tử protein
Sự tấn công của các gốc tự do vào các phân tử

protein ít nhạy cảm hơn, so với khả năng tấn công vào
các acid béo chưa no. Các gốc tự do tấn công vào các

11


phân tử protein làm gây ra các biến đổi về chức năng
hoặc cấu trúc cho các phân tử protein
Hậu quả là các protein bị tổn thương tăng dần theo
tuổi thọ. Các tổn thương này không ở trên phạm vi rộng,
mà chỉ ở một số vị trí đặc biệt nào đó. Vì vậy mức độ
nguy hiểm khơng nhiều, trừ khi các tổn thương ở trên
phạm vi rộng. Các tổn thương loại này được tích tụ lại dần
theo năm tháng và gắn với sự già
•

Khả năng gây tổn thương cho các phân tử AND
Đây là một phản ứng đáng chú ý thể hiện sự liên

quan giữa gốc tự do và đột biến gen cũng như ung thư.
Đã có những bằng chứng thực nghiệm chứng tỏ các gốc
tự do có thể tấn cơng cho các phân tử ADN. Các sản
phẩm của ADN bị tổn thương do oxy hóa được bài tiết ra
theo nước tiểu của động vật có vú
Khả năng các ADN bị các gốc có tính oxy hóa mạnh
tấn cơng sẽ đáng kể, khi các gốc hình thành ở những vị trí

gần sát các ADN. Dù được sửa chữa với hiệu quả cao, một
số tổn thương vẫn được tích tụ. Sau một thời gian có đủ
điều kiện dẫn đến đột biến và phát sinh ung thư
II.

Gốc tự do với đột biến gen và các giai đoạn phát
sinh phát triển ung thư
1. Định nghĩa ung thư
Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc tăng sinh tế
bào một cách mất kiểm sốt và những tế bào đó có khả năng xâm lấn
những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di
chuyển đến những bộ phận khác trong cơ thể gọi là di căn. Không phải
tất cả các khối u đều là ung thư, có một số khối u thuộc vào nhóm lành
12


tính, tức là khối u khơng xâm lấn các bộ phận khác của cơ thể. Một số
dấu hiệu và triệu chứng của khối u ác tính bao gồm chảy máu bất
thường, ho kéo dài không rõ nguyên nhân, sụt cân và những bất thường
trong đại tiểu tiện. Mặc dù các triệu chứng này có thể là dấu hiệu của ung
thư, chúng cũng có thể có các nguyên nhân khác. Hiện nay có khoảng
hơn 100 loại ung thư ảnh hưởng đến cuộc sống con người.
2.

Bản chất gốc tự do của các tác nhân gây ung
thư
Các gốc tự do đóng một vai trò quan trọng trong

nhiều quyết định sinh lý trong tế bào. Vì các gốc tự do là
chất độc đối với thành phần của tế bào, chúng có khả

năng gây tổn thương ADN, tăng nguy cơ làm đột biến
AND và do đó có lợi cho việc gây ung thư.
Trên thực tế có nhiều tác nhân gây ra ung thư. Các
tác nhân hết sức đa dạng và phong phú
-

Các tác nhân vật lý: tia phóng xạ, tia cực tím,… làm
tăng khả năng sinh ung thư do làm đứt gãy phân tử

-

chất hữu cơ
Các hóa chất độc hại: amin thơm, nitro thơm,… Các
chất này xâm nhập vào cơ thể và chuyển hóa ở gan,
sản phẩm trung gian là các gốc tự do và thường làm

-

cho dạng oxy hoạt động tăng lên
Các tác nhân sinh học: virus, tế bào u,…. Sau một
thời gian tiếp xúc với các tác nhân sinh học thì các
gốc tự do của oxy cũng tăng lên
Có nhiều tác nhân gây ung thư có bản chất khác
nhau nhưng có chung đặc điểm là khi tiếp xúc với cơ
thể đều làm tăng các phản ứng gốc tự do ➙ tăng dạng
13


oxy hoạt động. Sự tác động của các dạng oxy hoạt động này liên
quan với sự xuất hiện ung thư ở cơ quan nào, thời điểm nào phụ

thuộc vào tình trạng antioxidant ở các cơ quan tổ chức đó, mức độ
đột biến gen điều hoà phát triển của tế bào, ở mỗi cơ quan và cơ
thể khác nhau .
3.

Cơ chế gây đột biến gen
a. Định nghĩa gen
Gen là một đoạn AND mang chức năng nhất định trong q trình

truyền thơng tin di truyền. Mỗi gen mã hóa cho việc tổng hợp một
protein. Cơ thể người có khoảng 100.000 gen khác nhau. Cấu tạo phân
tử ADN gồm 2 dây ADN nằm cạnh nhau, cuộn xoắn với nhau quanh một
trục. Các dây ADN được cấu tạo từ rất nhiều nucleotit nối với nhau. Mỗi
nucleotit gồm nhóm photphat nối với đường riboza, nằm ở bên cạnh
ngoài dây xoắn và một bazo nito ( guanin, cytozin, adenin, tymin ) ở
trong. Các bazo nito cặp đôi với nhau từng đôi một, bằng các liên kết
hydro theo một trình tự xác định và để cố định 2 dây ADN lại với nhau

14


Hình 2.1 Cấu tạo của gen
b.

Đột biến gen
Đột biến gen là những biến đổi trong cấu trúc của

gen, liên quan tới một hoặc một số cặp nucleotit trong
gen, xảy ra tại một điểm nào đó trên phân tử AND. Đột
biến gen thường gặp các dạng: mất, thêm, thay thế, đảo

vị trí nucleotit. Các tác nhân gây đột biến gen có nhiều và
thường liên quan tới các tác nhân gây ung thư

c.

Cơ chế gây đột biến của gốc tự do
Cơ chế gây đột biến gen của gốc tự do gắn với sự

tương tác trực tiếp của gốc •OH lên các phân tử ADN. Sự
gia tăng gốc •OH tạo điều kiện cho gốc này tấn công AND
15


gây tổn thương về cấu trúc. Các tổn thương cấu trúc
không được sửa chữa sẽ tồn lưu trong tế bào gây đột biến
gen
Vị trí mà gốc •OH tấn cơng gây tổn thương ADN
thường là vị trí có cặp đơi bazo guanidin- cytosin (G-C).
Khi bị tác nhân oxy hóa (như gốc OH•) tấn cơng, bazo
guanin chuyển thành 8- hydroxyguanidin (8- hydroxy G).
Ở pH sinh lý, chất này cân bằng hỗ biến chuyển sang
dạng xeto là 8-oxo- G tương đối bền. Sự xuất hiện 8-oxoG đã làm thay đổi hoàn toàn cấu hình, mật độ điện tử so
với G ban đầu. Vì thế mà 8-oxo- G dạng syn sẽ cặp đôi bề
với A (anti), chứ khơng cịn cặp đơi với C như trước đó.
Sự tích tụ cặp đơi 8-oxo- G(syn)- A(anti) ngày một
nhiều hơn, làm dần xuất hiện những sai lệch. Sự sai lệch
này không được các chức năng nhận ra và sửa chữa sẽ
được tồn tại như là một đột biến. Do vậy chất 8-oxo- G
được coi là tác nhân trung gian đột biến gen.

16


Hình 2.2 Cơ chế gây đột biến của gốc •OH

Ngồi ra ADN có thể cịn bị OH• tấn cơng tạo 5hydroxy-C. Và sự oxy hóa của cytosin có thể dẫn đến sự
thay đổi tính cặp đơi bazo như theo cách 8-oxo-G với A.
Người ta cũng cho răng sản phẩm oxy hóa của cả G và C cũng có thể có
chức năng sinh ra đột biến qua những cơ chế khác
Tóm lại ta có thể hiểu sự tấn cơng oxy hóa của gốc
tự do gây đột biến gen là cơ sở cho việc xuất hiện những
dấu hiệu thay đổi cơ bản trong nhiều giai đoạn của quá
trình phát sinh phát triển ung thư.
4.

Gốc tự do với quá trình phát sinh phát triển
ung thư
Có nhiều loại ung thư khác nhau nhưng quá trình

xuất hiện của chúng thường phải trải qua 3 giai đoạn:
khơi mào, xúc tiến, phát triển thành ác tính
Gốc tự do hủy hoại tế bào theo tiến trình sau: đầu
tiên gốc tự do oxy hóa màng tế bào, gây trở ngại trong
việc thải chất bã và tiếp nhận thực phẩm, dưỡng khí; rồi
gốc tự do tấn cơng các ty thể, khiến tế bào không thể sản
sinh được năng lượng. Sau cùng, bằng cách oxy hóa, gốc
tự do tấn cơng vào DNA ở nhân tế bào, gây thay đổi cấu
trúc DNA, dẫn đến đột biến tế bào – tạo điều kiện cho
việc phát sinh phát triển ung thư. Ngoài ra sự đột biến do
gốc tự do của oxy còn biến đổi gen tham gia xúc tiến

phát triển u, biến u lành tính thành u ác tính.

17


Qua nghiên cứu, cho tới thời điểm hiện tại có 3 loại
gen chính kiểm sốt sự phát triển của tế bào và có vai trị
quan trọng với ung thư:
•

Gen sinh ung thư ( oncogenes ) là những gen bị đột
biến khiến các tế bào phát triển mất kiểm soát và có
thể dẫn đến ung thư. Tiền gen sinh ung thư ( protooncogenes ) là những gen bình thường kiểm sốt sự
phát triển của tế bào nhưng nếu chúng bị đột biến,

•

chúng có thể chuyển thành ung thư.
Gen ức chế khối u là các gen bình thường làm chậm
sự phát triển và phân chia tế bào, sửa chữa những
sai lầm trong DNA và thông báo cho tế bào khi nào
sẽ chết. Chúng giúp bảo vệ chúng ta chống lại bệnh
ung thư. Các gen ức chế khối u hoạt động bình
thường khi chúng được bật. Chúng ngăn không cho
các tế bào phân chia quá nhanh. Nhưng khi các gen
này bị đột biến, chúng sẽ bị tắt. Điều này khiến các
tế bào phát triển mất kiểm sốt, có thể dẫn đến ung

•

thư.
Gen sửa chữa DNA sửa chữa những sai lầm trong các
gen khác có thể xảy ra khi DNA được sao chép. Khi
các gen sửa chữa DNA bị đột biến, chúng không thể
sửa chữa những sai lầm trong gen sinh ung thư và
gen ức chế khối u và điều này có thể dẫn đến ung
thư.
Người ta thấy rằng: Khối u xuất hiện, khi ít nhất có 6

gen thuộc loại này bị đột biến, theo thời gian và trình tự
phát sinh phát triển của ung thư như:
- Đột biến các gen phát triển
18


-

Đột
Đột
Đột
Đột

biến
biến
biến
biến

gen kìm hãm
gen và protein gây rối loạn đồng hồ sinh học
hệ buộc tế bào ung thư tự tử

gen mã hóa enzym telomeraza làm cho các

telome – bộ đếm số lần nhân lên của tế bào ung thư
khong bị cắt cụt mà được nối lại. Khi đó tế bào ung thư có
thể phân chia mãi mãi thành những tế bào bất tử, khối u
sẽ phát triển khơng ngừng

Hình 2.3 Q trình phát sinh phát triển ung thư
Sự đột biến những gen này gắn liền với các giai
đoạn mức độ phát triển của ung thư. Tác nhân gây đột
19


biến gen chủ yếu do các gốc tự do của oxy theo những cơ
chế đã trình bày. Tất nhiên có thể cịn có những tác nhân
khác, nhưng cũng khơng thể bỏ qua khả năng lớn gây ra
đột biến của gốc tự do.
Gốc tự do là tác nhân gây đột biến gen ở các giai
đoạn khơi mào, xúc tiến, chuyển thành ác tính trong ung
thư. Nó khơng chỉ gây tác dụng đột biến khi tấn cơng vào
các ADN mà cịn đồng thời tấn công vào các tổ chức
màng, các chất sinh học trong tế bào... Nó góp phần làm
cho thảm cảnh lâm sàng của bệnh nhân ung thư ngày
càng trầm trọng.

Hình 2.4 Quá trình phát triển của ung thư
5.

Cơ chế gốc tự do trong điều trị ung thư
Hiện nay, có nhiều liệu pháp chống ung thư như: xạ

trị, hóa trị, laser và liệu pháp miễn dịch. Qua nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra rằng gốc tự do đóng vai trị trong
việc tham gia vào cơ chế của các liệu pháp chống ung
thư trên. Vì các tế bào khối u chứa ít chất diệt gốc hơn,
nên sẽ là hợp lý khi tìm cách tạo ra một lượng lớn các gốc
tự do trong các mô khối u cho liệu pháp chống ung thư
20


trong tương lai. Tuy nhiên có thể có một loạt các tác dụng
phụ gây ra bởi liệu pháp chống ung thư thường liên quan
đến việc sản xuất các gốc tự do trong các cơ quan bình
thường.
a.

Đặc điểm tế bào u
Enzym superoxid dismutase ( SOD ) có ở tất cả các

sinh vật cần oxy để thở. SOD là một chất bảo vệ chống
oxy hóa quan trọng, có khả năng ngăn ngừa, loại bỏ,
chống lại tác dụng độc hại của các dạng oxy hoạt động.
Enzym SOD có 3 đồng phân:
• MnSOD là enzym chứa Mangan, ở trong ty thể
• CuZnSOD là enzym chứa đồng và kẽm, ở trong bào
•

tương
FeSOD là enzym chứa sắt có trong động vật bậc
thấp

SOD đóng vai trị trong việc loại bỏ gốc O 2-• do SOD

là chất xúc tác đặc hiệu cho phản ứng sau:

O2-• + O2-• + 2H+

➙

H2O2 + O2

Gốc tự do đã được chứng minh rằng hoạt động như
một chất gây ung thư nội sinh thông qua việc gây ra các
đột biến trong tế bào, làm giảm hoạt động của CuZnSOD
và MnSOD. Do enzym SOD có thể cản trở tiến triển của
ung thư nên có thể được sử dụng như một mục tiêu mới
để điều trị ung thư
Hoạt tính men SOD giảm là hiện tượng chung của
tất cả các dạng ung thư. CuZnSOD giảm đáng kể, MnSOD
giảm tới mức khơng thể phát hiện được nữa. O2-• tăng lên
thì tế bào u chết nhanh hơn tế bào bình thường
21




Từ đó ung thư có thể điều trị theo hướng: hóa trị liệu,
chiếu tia phóng xạ
Tăng dạng oxy hoạt động ở tế bào u
Hóa trị liệu

b.
•

Một số thuốc ung thư : Adriamycin, Steptoquin, Atracyclin…
có khả năng tạo ra nhiều gốc O2-• nhường điện tử cho oxy biến oxy
thành anion superoxid.
Các gốc superoxid gia tăng sẽ tiếp tục hình thành thêm nhiều
các dạng oxy hoạt động khác. Chính các dạng oxy hoạt động này đã góp
phần diệt tế bào u
Đẩy mạnh phản ứng Feton tạo ra nhiều gốc •OH, 1O2 ở tế bào
u, H2O2 hay các dạng oxy hoạt động trong tế bào u ở mức cao hơn. Dùng
các hạt nano (là Fe,Mn,Ag…) xúc tác cho phản ứng Fenton sinh ra
nhiều gốc tự do để tiêu diệt tế bào ung thư. Phản ứng Fenton là O2-•
phản ứng với H2O2, có Fe+2, Fe+3 xúc tác, tạo ra nhiều gốc hydroxyl và
oxy đơn bội:

O2-• + H2O2 ➙

NADP

•OH + -OH +

ADRIAMYCIN

NADP H

( ADRIAMYCIN ) •

Hình 2.5 Cơ chế hóa trị liệu
•

Chiếu tia phóng xạ

22

1

O2

O2-•

O2


Khi chiếu xạ ngoài tác hại của bản thân tia phóng xạ thì có sự
gia tăng q nhiều gốc tự do của oxy và gốc thứ cấp. Việc chiếu tia
phóng xạ có tác dụng trực tiếp và gián tiếp
- Tác dụng trực tiếp
Tia phóng xạ có năng lượng cao kích thích ion hố các ngun
tử bị chiếu trong 10-16 – 10-12 s tạo ra rất nhiều đứt gãy mảnh phân tử,
những gốc tự do mạch ngắn… Hậu quả biến đổi phá huỷ tồn bộ tế bào,
mơ nơi chiếu xạ.
- Tác dụng gián tiếp
Với nước tia xạ cũng tạo ra lượng lớn gốc tự do
H + OH
hv
H2O
OH + H + e- aq
e- aq + O2 ----- > O2- …

Hình 2.6 Cơ chế gián tiếp của chiếu tia phóng xạ
Song sau chiếu xạ lượng gốc tự do ồ ạt sinh ra vẫn liên tục phản
ứng dây truyền, làm biến đổi tổn thương các tổ chức khác trong cơ thể.
Đây là tác dụng độc hại gián tiếp do chiếu xạ gây ra
Việc chiếu xạ tiến hành ở liều chết với tế bào u mà khơng chết
với tế bào bình thường. Tuy vậy dù liều phóng xạ có tăng cao lên nhưng
vẫn thấy có một số tế bào u sống sót. Để tăng hiệu quả tiêu diệt khối u,
người ta đưa thêm một số chất thụ cảm phóng xạ: Flagyl, Benzophenon,
… để tăng sinh gốc tự do khi chiếu xạ.

6.

Bổ sung chất chống oxy hóa
Chất chống oxy hóa là những chất có khả năng ngăn ngừa, loại

bỏ, chống lại tác dụng độc hại của các gốc tự do
23


Người bị ung thư các dạng oxy hoạt động nhiều - phản ứng gốc
tự do xảy ra rất mạnh, nhất là trong tổ chức u. Việc bổ sung nhiều chất
chống oxy hoá để lập lại cân bằng là hết sức cần thiết
Từ năm 1970 người ta đã dùng vitamin C liều cao cho người bị
ung thư. Một số nghiên cứu về vitamin C liều cao đường tiêm và đường
uống đã được thực hiện ở những bệnh nhân ung thư không thể chữa
khỏi. Vitamin C đã được chứng minh là một liệu pháp an toàn và hiệu
quả để cải thiện chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân này, bao gồm
các chức năng thể chất, tinh thần và cảm xúc, các triệu chứng mệt mỏi,
buồn nôn, đau.
Những năm 1980-1990 người ta chú trọng nhiều vitamin E ,

Selen … với hi vọng thuốc này kéo dài được sự sống của người bệnh
ung thư. Vitamin E đã được sử dụng trong một số bối cảnh tế bào để ức
chế sự tăng sinh hoặc thúc đẩy sự biệt hóa của các tế bào ung thư.
Vitamin E ức chế sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách giảm sự
tăng sinh tế bào trong các tế bào ung thư vú phụ thuộc vào estrogen hoặc
bằng cách tăng quá trình chết rụng qua trung gian FAS. Nhiều chế phẩm
thuốc có vitamin C, vitamin E, Beta- caroten, Selen trong nấm men được
coi là những chất chống oxy hóa tốt nhất dùng điều trị cho người.
Ở Việt Nam đáng chú ý là các chế phẩm như: Gacavit của
Tổng hội y dược học Việt Nam; Blastolisin của bệnh viện Bạch Mai Hà
nội, Phylamin - học viện quân y …. được chỉ định dùng cho bệnh nhân
ung thư. Những chế phẩm này nói chung cịn có tác dụng làm giảm tỷ lệ
bị ung thư cho những người có cơ địa dễ bị ung thư. Song theo thời gian
những chế phẩm đó hầu như vẫn khơng là thuốc chính chỉ định trong các
phác đồ điều trị chính thống nhưng có lợi cho việc ngăn ngừa và điều trị
ung thư của người bệnh

24


Hình 2.7 Cơ chế tác dụng của chất chống oxy hóa
1 số chất chống oxy hóa tự nhiên và các mục tiêu phân tử của chúng có
liên quan đến phịng chống ung thư
Chất hoạt tính sinh học

Nguồn

Khối u

Curcumin

Chiết xuất nghệ

Lycopene, beta carotene

Cà chua, cà rốt, trái
cây đỏ
Hạt tiêu, ớt đỏ, ớt
bột
Gừng ( từ Zingiber
officinale )
Quả mọng

Capsaicin
6- Gingerol
Axit ellagic
Saponin

Đậu nành ( Glycine
tối đa )
Nhiều trái cây và
rau quả

Vitamin C
Vitamin E, tocopherols
Catechin ( flavonoid,
flavanols )
Anethole



Hạt hướng dương,
hạnh nhân, bí đỏ
Trà ( Camelia
sinensis )
Hồi, thì là

Con đường phân
tử 1

Buồng trứng, tuyến
tiền liệt, miệng,
đường tiêu hóa
Tuyến tiền liệt

NFKB1, AP-1,
STAT1, STAT3,
HER2,…
NFKB1

Đại trực tràng, tiêu
hóa, mũi họng
Tế bào ung thư biểu
mô tế bào phổi, gan
Miệng, vú, tuyến
tiền liệt, ruột kết
Vú, da, dạ dày

TRAIL, SP1,
NFKB1

Telomerase, NOS2,
TNF1, APAF1
CTNNB1, WNT,
AKT
PTGS2, NOS2,
MAPK, NFKB1
Ứng suất oxy hóa,
bắt giữ chu kỳ tế
bào, HIF
NFKB1, PTGS2,
NOS2, VEGF
NFKP1, AP-1, JNK,
CCND1
AKT, NFKB1

Đại tràng, buồng
trứng, tuyến tiền liệt
Thực quản, vú,
tuyến tụy
Vú, tuyến tiền liệt
Phổi

Người bị ung thư có nên bổ sung chất chống oxy
hóa khơng ?
Đã có vài thử nghiệm với một số nhỏ bệnh nhân chỉ
ra rằng việc sử dụng chất chống oxy hóa trong quá trình
điều trị ung thư có thể bảo vệ mơ khỏe mạnh khỏi việc bị
tổn thương bởi tác dụng phụ trong quá trình điều trị, đồng
25