Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch tại Bệnh viện Nhi đồng 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒNG THÙY LINH

NGHIÊN CỨU KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM
PHA CHẾ THEO ĐƠN DÙNG QUA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2021
Năm 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒNG THÙY LINH

NGHIÊN CỨU KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM
PHA CHẾ THEO ĐƠN DÙNG QUA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT

MÃ SỐ: 62720410

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS.TS. NGUYỄN ĐỨC TUẤN
2. GS.TS. LÊ QUAN NGHIỆM

TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2021


i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên
cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công
bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án


ii

MỤC LỤC
Trang


iii

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
ASPEN

Từ nguyên

Nghĩa tiếng Việt

American Society for Parenteral

Hiệp hội Dinh dưỡng đường

and Enteral Nutrition

Tĩnh mạch và Tiêu hóa Hoa Kỳ

Association of Southeast Asian

Hiệp hội các quốc gia Đông

Nations

Nam Á

BET

Bacterial Endotoxin Test

Thử nghiệm nội độc tố vi khuẩn

BYT

Bộ Y tế

cGMPs

Current Good Manufacturing

Thực hành tốt sản xuất hiện

Practices

hành

Centrally Infused Parenteral

Nuôi ăn qua tĩnh mạch trung

Nutrition

tâm

CSE

Control Standard Endotoxin

Chất chuẩn nội độc tố

CCP

Critical Control Points

Điểm kiểm soát tới hạn

C-PEC

Containment Primary Engineering Hệ thống lọc cấp 1 chống tạp

ASEAN

CIPN

Control

nhiễm

DNA

Deoxyribonucleic acid

DEP

Diethyl phthalat

DOP

Dioctyl phthalat

DPP

Dipentyl phthalat

DBP

Dibutyl phthalat

DPenP

Di-n-pentyl phthalat

DMP

Dimethyl phthalat

EC

European Commission

EDTA

Ethylen diamine tetraacetic acid

EU

European Union

Liên minh Châu Âu

FD

Fluorescence detector

Đầu dò huỳnh quang

FDA

Food and Drug Administration

Cục quản lý Thuốc và Thực

Ủy ban Châu Âu

phẩm Hoa Kỳ


v

Chữ viết tắt
FDCA

Từ nguyên

Federal Food, Drug, and Cosmetic Đạo luật Liên bang về Thực
Act

FMOC

Nghĩa tiếng Việt

phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm

Fluorenyl methyl oxycarbonyl
clorid

GLP

Good Laboratory Practice

Thực hành tốt phịng thí nghiệm

GMP

Good Manufacturing Practice

Thực hành tốt sản xuất

GPhP

Good Pharmacopoeial Practice

Thực hành tốt dược điển

HACCP

Hazard Analysis and Critical

Phân tích mối nguy và điểm

Control Points

kiểm soát tới hạn

HPLC

High Performance Liquid
Chromatography

ICP-AES

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Inductively Coupled Plasma -

Quang phổ phát xạ nguyên tử

Atomic Emission Spectroscopy

plasma kết hợp tự cảm

Inductively Coupled Plasma -

Khối phổ phát xạ plasma liên

Mass Spectrometry

kết cảm ứng

IV

Intravenous

Đường tĩnh mạch

ISO

International Organization for

ICP-MS

Standardization

Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế

LAL

Limulus Amoebocyte Lysate

LOD

Limit of Detection

Giới hạn phát hiện

NECC

New England Compounding

Trung

Center

England

tâm

pha

chế

New

NL

Năng lượng

OPA

Ortho-phthalaldehyd

PCTTĐ

Pha chế thuốc theo đơn

PCR

Polymerase Chain Reaction

Phản ứng chuỗi polymerase

PDA

Photodiode Array

Dãy diod quang


vi

Chữ viết tắt
PIPN

Từ nguyên
Peripherally Infused Parenteral
Nutrition

PN

Parenteral Nutrition

Nghĩa tiếng Việt
Nuôi ăn qua tĩnh mạch ngoại vi
Dinh dưỡng tiêm truyền (nuôi
ăn tĩnh mạch)

PEC

The Primary Engineering Control

QH

Quốc Hội

rDNA

Recombinant Deoxyribonucleic

Hệ thống lọc cấp 1
DNA tái tổ hợp

Acid
RID

Refractive Index Detector

Đầu dò chỉ số khúc xạ

SOP

Standard Operating Procedure

Quy trình thao tác chuẩn

TPN

Total Parenteral Nutrition

Dinh dưỡng tiêm truyền tồn
phần (ni ăn tĩnh mạch tồn
phần)

TEA

Triethylamine

TSB

Trypto-casein Soy Broth

TSA

Trypto-casein Soy Agar

TT

Thông tư

USP

United States Pharmacopoeia

Dược điển Hoa kỳ

UV - Vis

Ultraviolet – Visible

Tử ngoại – Khả kiến

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới

Viện KNT

Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ

TPHCM

Chí Minh

Viện KNT TW

Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung
ương


vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Thành phần dịch truyền dinh dưỡng ....................................................... 20
Bảng 1.2. Các thông số kiểm nghiệm theo dạng chế phẩm ..................................... 27
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn duy trì trong suốt thời hạn sử dụng của sản phẩm thuốc ...... 28
Bảng 1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định [26]. ............................................ 29
Bảng 1.5. Giới hạn tiểu phân theo USP 43 .............................................................. 31
Bảng 1.6. Tóm tắt các phương pháp phân tích các thành phần trong hỗn hợp pha chế
thuốc theo đơn ............................................................................................... 36

Bảng 2.1. Chất chuẩn đối chiếu và vật liệu đối chiếu dùng trong nghiên cứu ........ 38
Bảng 2.2. Chất chuẩn đối chiếu acid amin dùng trong nghiên cứu ......................... 39
Bảng 2.3. Dung mơi, hóa chất, thuốc thử, môi trường dùng trong nghiên cứu ....... 39
Bảng 2.4. Các chỉ số kê đơn trong các khoa lâm sàng tại bệnh viện Nhi đồng 2 .... 42
Bảng 2.5. Các tiêu chuẩn xác định nguy cơ ............................................................. 44
Bảng 2.6. Thành phần và thể tích cho phản ứng khuếch đại ................................... 47
Bảng 2.7. Chương trình PCR ................................................................................... 48
Bảng 2.8. Các chương trình rửa giải gradient khảo sát với pha động acetonitril/
methanol và nước .......................................................................................... 51
Bảng 2.9. Các chương trình rửa giải gradient khảo sát với pha động dung dịch đệm
pH 3,0/dung dịch acid sulfuric 0,1 % và acetonitril ...................................... 52
Bảng 2.10. Các chương trình rửa giải gradient khảo sát.......................................... 54
Bảng 2.11. Nồng độ các acid amin trong dung dịch chuẩn gốc .............................. 54
Bảng 2.12. Nồng độ hỗn hợp acid amin chuẩn ........................................................ 55
Bảng 2.13. Tiêu chuẩn cơ sở dự kiến của hỗn hợp PCTTĐ .................................... 57
Bảng 3.1. Sự phân bố pha chế thuốc theo đơn tại khoa lâm sàng (n=24.583)......... 59
Bảng 3.2. Phân tích thành phần, tỷ lệ và thể tích của các thành phần pha chế thuốc
theo đơn (n= 24.583) ..................................................................................... 60
Bảng 3.3. Hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn tại bệnh viện Nhi đồng 2 (n=24.583) . 62


viii

Bảng 3.4. Giá trị thống kê của số mili đương lượng các ion trong hỗn hợp pha chế
thuốc theo đơn (n= 24.583) ........................................................................... 63
Bảng 3.5. Giá trị thống kê của năng lượng trong hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn
(n=24.583) ..................................................................................................... 63
Bảng 3.6. Các quy trình đang áp dụng tại khu vực pha chế thuốc theo đơn............ 66
Bảng 3.7. Kết quả phân tích nguy cơ đối với quy trình pha chế dung dịch dinh dưỡng
nuôi ăn tĩnh mạch .......................................................................................... 70

Bảng 3.8. Xác định các điểm kiểm soát tới hạn....................................................... 71
Bảng 3.9. Hệ thống giám sát đề nghị cho các điểm kiểm sốt tới hạn trong quy trình
pha chế dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch......................................... 72
Bảng 3.10. Biện pháp khắc phục sự cố đề xuất trong quy trình pha chế dung dịch
dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2. ............................. 73
Bảng 3.11. Các hoạt động cần tài liệu tham khảo và lưu hồ sơ ............................... 74
Bảng 3.12. Kết quả đánh giá mơi trường phịng PCTTĐ ........................................ 75
Bảng 3.13. Kết quả nhuộm Gram và định danh....................................................... 76
Bảng 3.14. Các tiêu chí về nhân sự của một số nước .............................................. 78
Bảng 3.15. Các quy định về quy trình PCTTĐ của một số nước ............................ 82
Bảng 3.16. Các tiêu chí về cơ sở vật chất, trang thiết bị và môi trường của một số
nước ............................................................................................................... 82
Bảng 3.17. Tiêu chuẩn khơng khí khu vực PCTTĐ của một số nước ..................... 84
Bảng 3.18. Quy định về vệ sinh khu vực PCTTĐ của một số nước ........................ 84
Bảng 3.19. Các tiêu chí về cơng tác PCTTĐ và bảo quản của một số nước ........... 85
Bảng 3.20. Thơng tin cần có của một quy trình PCTTĐ của một số nước.............. 85
Bảng 3.21. Quy định về điều kiện bảo quản chế phẩm PCTTĐ của một số nước .. 86
Bảng 3.22. Đặc điểm chuyên gia quản lý tham gia nghiên cứu (n=6)..................... 87
Bảng 3.23. Tóm tắt kết quả khảo sát về tiêu chí nhân sự (Phụ lục 8)...................... 87
Bảng 3.24. Tóm tắt kết quả khảo sát về cơ sở vật chất, trang thiết bị và mội trường
khu vực PCTTĐ (Phụ lục 8).......................................................................... 88
Bảng 3.25. Tóm tắt kết quả khảo sát về cơng tác pha chế và bảo quản (Phụ lục 8) 89


ix

Bảng 3.26. Tóm tắt kết quả khảo sát bệnh viện về tiêu chí nhân sự (Phụ lục 9) ..... 90
Bảng 3.27. Tóm tắt kết quả khảo sát bệnh viện về cơ sở vật chất, trang thiết bị và môi
trường khu vực PCTTĐ (Phụ lục 9) .............................................................. 91
Bảng 3.28. Tóm tắt kết quả khảo sát bệnh viện về công tác pha chế và bảo quản (Phụ

lục 9) .............................................................................................................. 92
Bảng 3.29. Kết quả đánh giá tính khả thi của bộ tiêu chí tại bệnh viện Nhi đồng 2 93
Bảng 3.30. Nồng độ các phthalat trong hỗn hợp chuẩn ......................................... 102
Bảng 3.31. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6).............................. 110
Bảng 3.32. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ........... 113
Bảng 3.33. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống trên mẫu chuẩn (n=6) .... 114
Bảng 3.34. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ........... 115
Bảng 3.35. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6).............................. 115
Bảng 3.36. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ........... 117
Bảng 3.37. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống trên mẫu chuẩn (n=6) .... 118
Bảng 3.38. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ........... 120
Bảng 3.39. Tóm tắt kết quả kiểm nghiệm trên 3 đợt pha chế hỗn hợp PCTTĐ (n=6)
..................................................................................................................... 122
Bảng 3.40. Kết quả khảo sát độ truyền qua của hỗn hợp PCTTĐ (n=6) ............... 122
Bảng 3.41. Tóm tắt kết quả khảo sát độ ổn định trên 3 đợt pha chế hỗn hợp PCTTĐ
(n=6) ............................................................................................................ 123


x

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình 2.1. Mơ hình nghiên cứu ................................................................................ 41
Hình 2.2. Mơ hình cây xác định điểm kiểm sốt tới hạn. ........................................ 45
Hình 2.3. Các bước đánh giá vi sinh khu vực phối hợp thuốc theo đơn ................. 48
Hình 2.4. Quy trình xây dựng Bộ tiêu chí quy định PCTTĐ tại bệnh viện ............. 49
Hình 3.1. Minispike ................................................................................................. 60
Hình 3.2. Chế phẩm sau khi pha xong ..................................................................... 60
Hình 3.3. Sự thay đổi áp suất thẩm thấu của hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn. ...... 63
Hình 3.4. Sự thay đổi năng lượng của hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn ................. 64

Hình 3.5. Sơ đồ phịng pha chế tại cơ sở ................................................................. 65
Hình 3.6. Quy trình PCTTĐ tại bệnh viện Nhi đồng 2 ........................................... 68
Hình 3.7. Lưu đồ thể hiện quy trình pha chế thuốc theo đơn .................................. 70
Hình 3.8. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với 4 điều kiện pha động khảo sát. ..................... 101
Hình 3.9. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 1. ................ 103
Hình 3.10. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 2. .............. 103
Hình 3.11. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 3. .............. 104
Hình 3.12. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 4 ............... 104
Hình 3.13. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 1. ........ 106
Hình 3.14. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 2. ........ 106
Hình 3.15. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với tốc độ dịng 1,0 mL/phút. ........................... 108
Hình 3.16. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với tốc độ dòng 1,5 mL/phút. ........................... 109
Hình 3.17. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với tốc độ dịng 2,0 mL/phút. ........................... 109
Hình 3.18. Sắc ký đồ mẫu trắng. ........................................................................... 111
Hình 3.19. Sắc ký đồ mẫu thử ............................................................................... 112
Hình 3.20. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn ..................................................................... 112
Hình 3.21. Sắc ký đồ mẫu thử thêm chuẩn ............................................................ 112
Hình 3.22. Sắc ký đồ mẫu placebo (khơng có hỗn hợp acid amin) ....................... 114
Hình 3.23. Sắc ký đồ mẫu placebo (khơng có cystein) ......................................... 114


xi

Hình 3.24. Sắc ký đồ mẫu chuẩn ........................................................................... 114
Hình 3.25. Sắc ký đồ mẫu thử ............................................................................... 114
Hình 3.26. Sắc ký đồ mẫu placebo ........................................................................ 116
Hình 3.27. Sắc ký đồ mẫu thử ............................................................................... 117
Hình 3.28. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn ..................................................................... 117
Hình 3.29. Sắc ký đồ dung dịch placebo ............................................................... 119
Hình 3.30. Sắc ký đồ mẫu trắng. ........................................................................... 119

Hình 3.31. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn. ................................................................. 120
Hình 3.32. Sắc ký đồ dung dịch thử. ..................................................................... 120


1

MỞ ĐẦU
Pha chế thuốc theo đơn (PCTTĐ) là phối hợp, trộn hoặc làm thay đổi những
thành phần của thuốc theo đơn của bác sĩ về hàm lượng và khối lượng để tạo ra phối
hợp mới phù hợp từng cá thể bệnh nhân [25]. PCTTĐ bao gồm pha chế thuốc vô
khuẩn và không vô khuẩn. Những chế phẩm PCTTĐ đường tĩnh mạch, đặc biệt là
dịch truyền ni dưỡng nhân tạo ngồi đường tiêu hóa đóng vai trị quan trọng, có
u cầu nghiêm ngặt về chất lượng vì ảnh hưởng trực tiếp đến an toàn và hiệu quả
điều trị của bệnh nhân [75]. Dịch truyền ni dưỡng nhân tạo ngồi đường tiêu hóa
cung cấp cho bệnh nhân tất cả các chất dinh dưỡng khơng có khả năng hấp thu qua
đường tiêu hóa, để đảm bảo các nhu cầu thiết yếu, hạn chế tối thiểu tác dụng phụ cho
từng cá thể bệnh nhân [10]. Hiệu quả điều trị và sự an toàn của người bệnh phụ thuộc
rất nhiều vào chất lượng dịch truyền, đặc biệt tính vơ khuẩn của sản phẩm [10].
Cho đến nay, Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA – Food and Drug
Administration) và Bộ Y tế Việt Nam vẫn chưa quy định các thuốc pha chế theo đơn
tại bệnh viện phải xét duyệt và cấp phép lưu hành [2],[47]. Những chế phẩm này trên
thực tế không được đánh giá về mặt vi sinh, tương tác thuốc, độ ổn định, sinh khả
dụng, kiểm nghiệm, hạn dùng, bảo quản ... Vì vậy, chất lượng thuốc sau khi pha có
ảnh hưởng đến quá trình điều trị và sức khỏe bệnh nhân hay khơng, cho đến nay vẫn
cịn là một câu hỏi lớn. Kết quả thống kê của FDA cho thấy nhiều biến cố bất lợi xảy
ra liên quan đến các sản phẩm PCTTĐ [47]. Mặc dù có rất nhiều báo cáo được ghi
nhận về nguy cơ trong quá trình PCTTĐ nhưng thuốc pha chế theo đơn rất cần thiết
và vô cùng quan trọng vì khơng có một loại thuốc nào là chuyên dụng và phù hợp
cho từng cá thể bệnh nhân [79].
Hiện nay, một số nước trên thế giới đã ban hành và áp dụng các tiêu chuẩn để

kiểm soát chặt chẽ quá trình PCTTĐ tại bệnh viện như Mỹ [36],[88], liên minh Châu
Âu [37], Anh [19], Canada [84],[85], Úc [72], ….
Tại Việt Nam, vẫn chưa có văn bản pháp luật quy định cụ thể các tiêu chí cho
phịng PCTTĐ mà chỉ có các quy định tại các văn bản pháp quy như điều 85, luật
Dược số 105/2016/QH13 [14]; điều 12, 18 của Thông tư 22/2011/TT-BYT [2]; điều
13 của Thông tư 35/2018/TT-BYT về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm


2

thuốc, … [8], hướng đến sản phẩm đạt chất lượng và an tồn. Nhìn chung các quy
định này khơng thích hợp khi áp dụng cho các sản phẩm PCTTĐ. Bên cạnh đó, dự
thảo Thơng tư quy định điều kiện của cơ sở khám bệnh, chữa bệnh được phép pha
chế thuốc hóa dược để phục vụ nhu cầu điều trị tại cơ sở cũng yêu cầu khu vực pha
chế cần phải có Thực hành tốt sản xuất (GMP – Good Manufacturing practice). Tuy
nhiên, các điều khoản trong dự thảo Thông tư này chưa nêu rõ chi tiết các quy định,
nguyên tắc cần có để đạt được GMP dành riêng cho khu vực PCTTĐ [9].
Tính đến thời điểm hiện tại, phân tích rủi ro (hay mối nguy) và điểm kiểm soát
tới hạn (HACCP – Hazard analysis and Critical control points) là công cụ được chấp
thuận bởi Trung tâm An toàn Thực phẩm và Dinh dưỡng ứng dụng thuộc FDA và Tổ
chức y tê thế giới (WHO – World health organization) trong việc sử dụng để kiểm
soát các yếu tố nguy cơ trong thực phẩm và ngành công nghiệp dược phẩm [93],[94].
Xuất phát từ những khoảng trống về quy định cho khu vực PCTTĐ, với mục đích
nâng cao hiệu quả, chất lượng, ứng dụng cơng cụ HACCP cho khu vực PCTTĐ giúp
tìm kiếm các rủi ro có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm PCTTĐ và xây dựng
nền tảng khoa học để cải thiện quy trình pha chế thuốc theo đơn tại các bệnh viện,
hạn chế các rủi ro và sự tương tác, tác dụng phụ của thuốc trong quá trình PCTTĐ,
đề tài “Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường
tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát nhu cầu sử dụng, thực trạng và các nguy cơ trong PCTTĐ dùng

qua đường tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2;
2. Phân tích tài liệu khảo sát, đề xuất Bộ tiêu chí quy định PCTTĐ tại Việt
Nam và đánh giá tính khả thi của Bộ tiêu chí tại bệnh viện Nhi đồng 2;
3. Thực hiện pha chế, kiểm tra chất lượng, đánh giá độ ổn định của một dung
dịch pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch đại diện tại bệnh viện Nhi đồng 2.


3

TỔNG QUAN
Pha chế thuốc theo đơn
Định nghĩa
PCTTĐ thường bao gồm phối trộn hoặc thay đổi các thành phần của thuốc
thành phẩm, dược chất hoặc tá dược. FDA định nghĩa pha chế thuốc là thực hành mà
trong đó dược sĩ hoặc bác sĩ được cấp phép pha trộn hoặc thay đổi thành phần của
thuốc để tạo ra một loại thuốc phù hợp với nhu cầu của từng bệnh nhân, dưới sự giám
sát của một dược sĩ được cấp phép [25]. Tương tự, dược điển Hoa Kỳ định nghĩa pha
chế thuốc là sự chuẩn bị, trộn, phối hợp, thay đổi, đóng gói và dán nhãn thuốc, thiết
bị phân phối thuốc hoặc thiết bị theo toa của bác sĩ được cấp phép, dựa trên mối quan
hệ giữa bác sĩ/bệnh nhân/dược sĩ/người PCTTĐ trong quá trình thực hành chuyên
nghiệp [88]. Định nghĩa này giống với định nghĩa của WHO về PCTTĐ [94].
PCTTĐ liên quan đến việc chuẩn bị các loại thuốc tùy chỉnh không có sẵn trên
thị trường cho từng bệnh nhân tùy theo nhu cầu y tế chuyên biệt, thích hợp khi dược
sĩ thực hiện ở quy mô nhỏ, chuẩn bị thuốc dựa trên từng đơn thuốc riêng lẻ.
PCTTĐ dung dịch nuôi dưỡng nhân tạo ngồi đường tiêu hóa là phương pháp
cung cấp các chất dinh dưỡng thiết yếu qua đường tĩnh mạch (bao gồm protein,
carbohydrat, chất béo, khoáng chất, chất điện giải, vitamin và các nguyên tố vi lượng
khác) để giúp bệnh nhân duy trì sự sống [16],[28]. Đối tượng được chỉ định liệu pháp
nuôi ăn tĩnh mạch là những bệnh nhân khơng có khả năng ăn hoặc hấp thu thức ăn
qua đường tiêu hóa thơng thường, trong đó hơn 40% là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Việc

sử dụng liệu pháp nuôi ăn tĩnh mạch ở đối tượng bệnh nhi khá phức tạp do nhu cầu
dinh dưỡng khác người lớn, kích thước mạch máu nhỏ, hoặc thiếu khả năng hấp thu
lượng lớn dịch truyền, protein, chất béo và carbohydrat [34].
Theo Trung tâm PCTTĐ Hoa Kỳ, PCTTĐ là nghệ thuật và khoa học của việc
chuẩn bị thuốc được cá nhân hóa cho bệnh nhân. Các loại PCTTĐ được pha chế dựa


4

trên đơn của bác sĩ, trong đó các thành phần riêng lẻ trộn với nhau theo dạng dược
tính và liều lượng chính xác tùy vào yêu cầu của bệnh nhân. Phương pháp này cho
phép dược sĩ pha chế với người bệnh và người kê đơn để tùy chỉnh loại thuốc để đáp
ứng nhu cầu cụ thể của người bệnh [79].
Mục đích
PCTTĐ nhằm kết hợp hoặc thay đổi các thành phần để tạo ra một loại thuốc
phù hợp với nhu cầu y tế riêng biệt của từng cá thể. PCTTĐ là cần thiết cho những
bệnh nhân dễ bị tổn thương, bao gồm cả người cao tuổi và trẻ em. Ngoài ra, PCTTĐ
đóng một vai trị quan trọng trong điều trị các bệnh hiếm gặp; trong các thử nghiệm
lâm sàng; trong các tình huống mà dược tính hoặc liều lượng của một loại thuốc cần
phải được tùy chỉnh; thay đổi một loại thuốc để loại trừ một thành phần không mong
muốn, không cần thiết, chẳng hạn như đường, sữa, gluten hoặc chất màu mà bệnh
nhân dị ứng; và thay đổi hình thức dùng thuốc cho những bệnh nhân khó nuốt hoặc
cảm thấy khó chịu khi uống thuốc [89].
Nguy cơ trong pha chế thuốc theo đơn
Nếu như những thuốc thương mại đều phải được sản xuất và kiểm nghiệm
theo tiêu chuẩn thực hành tốt thì những thuốc pha chế theo đơn lại ít nghiêm ngặt
hơn. Các thuốc này được miễn trừ các tiêu chuẩn thực hành tốt và được đánh giá chất
lượng tùy cơ sở y tế. FDA và Bộ Y tế Việt Nam đều quy định các thuốc pha chế theo
đơn tại bệnh viện không phải qua xét duyệt và lưu hành. Do vậy, tính an tồn, hiệu
quả và độ ổn định của những chế phẩm này không được kiểm tra và có thể gây rủi ro

cho bệnh nhân. Việc ghi nhãn của các chế phẩm này không được quy định cũng như
hướng dẫn sử dụng nên các chế phẩm này có thể được phân phối mà khơng có bất kỳ
hướng dẫn nào về cảnh báo và phòng ngừa, tương tác thuốc.
PCTTĐ nói chung và các chế phẩm dùng đường tĩnh mạch nói riêng khơng
được phép nhiễm vi sinh, bào tử, nội độc tố, nhiễm hóa chất và các tiểu phân, bụi.


5

Tuy nhiên, đã có rất nhiều báo cáo về tình trạng chế phẩm dùng đường tĩnh mạch,
bao gồm cả các chế phẩm nuôi ăn tĩnh mạch bị tạp nhiễm [28].
Nguy cơ nhiễm vi sinh
Sản phẩm PCTTĐ vô khuẩn, đặc biệt là dinh dưỡng ni ăn bằng đường tĩnh
mạch có nguy cơ nhiễm vi sinh rất cao do có chứa nhiều thành phần và là môi trường
lý tưởng cho vi sinh vật phát triển, tình trạng dịch pha nhiễm vi sinh (vi khuẩn, nấm
hoặc virus) có thể đưa mầm bệnh trực tiếp vào cơ thể bệnh nhân, gây ra bệnh nhiễm
hoặc thậm chí tử vong [28],[44].
Nguy cơ hóa học và vật lý
Những bệnh nhân phải sử dụng hỗn hợp pha chế theo đơn thường mắc bệnh
nặng và do đó, phải dùng kèm nhiều loại thuốc và dịch truyền khác nhau. Ở đối tượng
bị giới hạn số lần xâm lấn tĩnh mạch (ví dụ: bệnh nhi), cần sử dụng nhiều loại chế
phẩm thông qua một ống dẫn duy nhất. Nguy cơ tương kỵ về mặt hóa học hoặc vật
lý giữa các chế phẩm có thể xảy ra do sự tương tác, tương kỵ hóa học, vật lý, bào chế
ở các chế phẩm pha chế dùng cho bệnh nhân [23].
Những nguy cơ vật lý và hóa học khác gây ảnh hưởng đến độ ổn định của chế
phẩm có thể kể đến như nguy cơ liên quan đến độ tan, phản ứng thủy phân, phản ứng
oxy hóa, phản ứng kết tủa, hấp phụ và biến tính [56].
Nguy cơ sai sót trong sử dụng
Báo cáo gần đây của Hiệp hội dinh dưỡng đường tĩnh mạch và tiêu hóa Hoa
Kỳ (ASPEN – American society for parenteral and enteral nutrition) cho thấy sai sót

trong q trình sử dụng chế phẩm nuôi ăn tĩnh mạch xuất hiện nhiều nhất ở khâu pha
chế và phân phát chế phẩm, đứng thứ hai là khâu sử dụng chế phẩm trên bệnh nhân
[32].
Rất nhiều loại sai sót có thể xảy ra trong q trình sử dụng chế phẩm, ví dụ:
sai tốc độ truyền, khơng mở khóa bơm truyền, sai thời gian truyền. Loại sai sót thường
gặp nhất là sai tốc độ truyền do sơ suất và nhầm lẫn các đường ống dẫn, đặc biệt là
khi sử dụng đồng thời túi chứa nhũ dịch lipid với túi chứa hỗn hợp dextrose/acid amin


6

[52]. Sử dụng túi chứa dịch nuôi ăn tĩnh mạch nhiều ngăn cũng có liên quan đến tăng
nguy cơ sai sót [25].
Một loại sai sót thường gặp khác là sai thời gian truyền, ví dụ: truyền dịch ni
ăn tĩnh mạch trong 12 giờ thay vì 24 giờ như chỉ định, dẫn đến tăng glucose huyết và
quá tải dịch ở bệnh nhân không dung nạp được việc truyền dịch liên tục [92],[77].
Nhìn chung, 67 % sai sót trong q trình sử dụng chế phẩm ni ăn tĩnh mạch có liên
quan đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân [48],[77]. Việc kê toa trên giấy cũng tiềm
ẩn nguy cơ sai sót cao hơn so với kê toa điện tử. Nghiên cứu của Crews J và cộng sự
(2018) cho thấy việc kê toa điện tử giảm nguy cơ sai sót có ý nghĩa so với kê toa trên
giấy theo phương thức truyền thống (từ 22 % xuống còn 3,2 %) [34].
Các báo cáo được công bố về thử nghiệm độc lập của FDA và các cơ quan
khác cho thấy các hỗn hợp PCTTĐ không đáp ứng các thông số kỹ thuật với tỷ lệ cao
hơn đáng kể so với các loại thuốc được FDA chấp thuận. Thông qua báo cáo tự
nguyện, các phương tiện truyền thông và các nguồn khác, FDA đã biết được hơn 200
sự kiện bất lợi liên quan đến 71 sản phẩm PCTTĐ kể từ năm 1990. Ví dụ, vào tháng
9/2012, một nhóm bệnh nhân ở Tennessee bị viêm màng não do nấm vài tuần sau khi
được tiêm thuốc tiêm methylprednisolon acetat ngoài màng cứng do Trung tâm pha
chế New England (NECC – New England compounding center) thực hiện. Thử
nghiệm đã xác nhận sự hiện diện của nấm trong các lọ thuốc chưa mở. Cuộc kiểm tra

sau đó của FDA đã tun bố rằng khơng có bằng chứng nào cho thấy quy trình mà
NECC sử dụng để khử trùng thuốc là có hiệu quả và khơng có biện pháp khắc phục
nào được thực hiện để xác định và loại bỏ vi khuẩn và nấm mốc [47]. Năm 2011, 19
bệnh nhân tại 6 bệnh viện ở Alabama đã bị tổn hại do sự bùng phát của bệnh nhiễm
khuẩn huyết Serratia marcescens (vi khuẩn trong máu). Nguyên nhân được xác định
là do dung dịch dinh dưỡng toàn phần được pha chế và gửi đến bệnh viện từ một nhà
thuốc. Trong năm 2012, 43 bệnh nhân đã bị ảnh hưởng bởi nhiễm nấm ở mắt từ các
sản phẩm thuốc nhỏ mắt pha chế vơ khuẩn bị nhiễm. Ít nhất 29 trong số những bệnh
nhân bị giảm thị lực. Báo cáo của Pew năm 2014 đã xác định tác hại phát sinh từ các
lỗi PCTTĐ bao gồm 89 trường hợp bệnh nhân tử vong và 1049 bệnh nhân chịu tác
dụng phụ từ năm 2001-2014. Trong năm 2016, các tác dụng phụ nghiêm trọng đã xảy


7

ra ở 3 trẻ sơ sinh, dẫn đến việc FDA kêu gọi thu hồi tự nguyện sản phẩm thuốc tiêm
pha chế morphin sulfat [89].
Mặc dù các sản phẩm PCTTĐ chứa các thành phần đã qua kiểm duyệt, nhân
viên PCTTĐ được đào tạo những kiến thức và kỹ năng cần thiết…, những nguy cơ
trong q trình pha vẫn có thể xảy ra, liên quan đến các chỉ tiêu về vi sinh, … đối với
trường hợp pha chế thuốc vô khuẩn hay độ ổn định của hỗn hợp sau khi pha. Nhiễm
khuẩn các sản phẩm vô khuẩn là lỗi pha chế phổ biến nhất [89]. Hoặc đôi khi, sản
phẩm PCTTĐ không được sử dụng ngay mà được bảo quản cho đến thời điểm sử
dụng, dẫn đến nguy cơ xảy ra các phản ứng hóa lý làm giảm hàm lượng và dược tính
ban đầu của sản phẩm. Trong hầu hết các trường hợp, các mối đe dọa đối với sự an
toàn của bệnh nhân mà các loại thuốc hỗn hợp gây ra chủ yếu là do:
Chất lượng thuốc (nhận dạng sản phẩm, hàm lượng, độ ổn định, tương tác);
Môi trường PCTTĐ (khu vực pha chế tách biệt, sử dụng luồng khí chuyên
dụng, giảm số lượng tiểu phân, thực hành vệ sinh đúng cách, vệ sinh thiết bị và khu
vực làm việc đúng cách);

Hoạt động của nhân viên (sai sót của con người, làm quen với các quy trình,
theo dõi ngày hết hạn);
Quá trình kiểm sốt (giám sát q trình, kiểm tra trước PCTTĐ) [79].
Dù có nhiều nguy cơ nhưng việc sử dụng những thuốc PCTTĐ vẫn là cần thiết
vì trên thị trường khơng có những thuốc chuyên dụng và phù hợp cho bệnh nhân. Vì
thế, hoạt động PCTTĐ và vai trị của dược sĩ trong thực hành PCTTĐ là vô cùng quan
trọng. Dược sĩ PCTTĐ phải có bằng cấp về dược và được cấp phép tại quốc gia hành
nghề. Dược sĩ có kiến thức sâu rộng về khả năng tương tác thuốc khi kết hợp một
hoặc nhiều chất vào chế phẩm mới hoặc xử lý dạng bào chế hiện có thành dạng phù
hợp hơn với nhu cầu của bệnh nhân. Các dược sĩ có trách nhiệm phải cập nhật các
tiến bộ cơng nghệ và bằng cách hợp tác chặt chẽ với các bác sĩ kê đơn, để thơng báo
cho bác sĩ các khía cạnh công nghệ mới và cùng nhau lựa chọn các trị liệu tốt nhất
cho bệnh nhân. Ngoài các nhiệm vụ thường xuyên bao gồm tư vấn sử dụng thuốc cho
bệnh nhân, giám sát kỹ thuật viên…, dược sĩ PCTTĐ còn có nhiệm vụ đảm bảo có
sẵn các thiết bị phịng thí nghiệm, nguyên liệu, thuốc, thành phần và vật tư cần thiết


8

cho việc PCTTĐ, cũng như cần có kỹ năng đặc biệt cần thiết để pha chế thuốc khơng
có sẵn trên thị trường [79].
Một số tiêu chuẩn quy định và hướng dẫn về pha chế thuốc theo đơn
Tiêu chuẩn về pha chế thuốc theo đơn tại Mỹ
Quốc hội Mỹ đã ban hành và sau đó tái khẳng định vào năm 2013 mục 503A
của Đạo luật Liên bang về Thực phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm (FDCA – Federal
Food, Drug, and Comestic Act) về PCTTĐ. Mục 503A và hướng dẫn liên quan của
FDA nói chung cho phép một PCTTĐ truyền thống được quy định theo thực hành về
dược của nhà nước, trong đó người PCTTĐ tạo ra các chế phẩm được cá nhân hóa
theo toa và tuân thủ các yêu cầu cụ thể, bao gồm cả việc tuân thủ các chương của
dược điển Hoa Kỳ (USP – United States Pharmacopoeia) về pha chế dược phẩm, sử

dụng các chất và thành phần thuốc tuân thủ các tiêu chuẩn trong chuyên luận của USP
hiện hành, nếu có [88]. Ngồi ra, việc PCTTĐ phải được thực hiện bởi dược sĩ được
cấp phép trong cơ sở được nhà nước cấp phép hoặc bởi một bác sĩ được cấp phép;
pha cho một bệnh nhân xác định dựa trên việc nhận được đơn thuốc hợp lệ; và cơ sở
khơng được tự ý pha chế các loại thuốc có bán trên thị trường.
Nếu các yêu cầu trên được đáp ứng, những thuốc này được miễn một số quy
định về Thực hành tốt sản xuất hiện hành (cGMPs – Current Good manufacturing
practices) của liên bang (yêu cầu về thiết kế, giám sát và kiểm sốt các quy trình và
cơ sở sản xuất để đảm bảo nhận dạng, dược tính, chất lượng của sản phẩm thuốc).
Bản sửa đổi năm 2013 lần đầu đề cập đến cơ sở PCTTĐ dịch vụ (‘outsourcing
facility’) (503B) cho sản phẩm vơ khuẩn có hoặc khơng có đơn thuốc riêng lẻ, thường
ở thể tích lớn hơn. Các sản phẩm được sản xuất tại một cơ sở được đăng ký làm cơ
sở PCTTĐ dịch vụ được miễn đăng ký thuốc mới tại FDA, nhưng phải tuân theo
cGMPs [58].
Năm 2004, USP công bố chương 797 về tiêu chuẩn của phòng PCTTĐ và
được sửa đổi vào năm 2008. Chương 797, USP 43 mô tả các điều kiện và thực hành
trong PCTTĐ vơ khuẩn nhằm phịng ngừa tác hại cho bệnh nhân do nhiễm vi sinh
vật, nội độc tố vi khuẩn, nhiễm các tác nhân hay nguy cơ tương tác lý hóa và các
thành phần có chất lượng khơng phù hợp [88]. Theo đó, dựa vào quy trình mà các


9

chế phẩm được phân loại thành mức độ nguy cơ thấp, trung bình hay cao và các biện
pháp đảm bảo chất lượng tương ứng. Chương này quy định chi tiết về các yếu tố liên
quan đến quá trình PCTTĐ như nhân sự, mơi trường, đề xuất quy trình, phương thức
kiểm soát và kiểm tra chất lượng, dự trữ, vận chuyển và bảo quản chế phẩm… Ngồi
ra, dược điển cịn có các chương khác liên quan đến PCTTĐ:
Chương 795 (Pharmaceutical Compounding - Nonsterile Preparations) về quy
trình, cơ sở vật chất, thiết bị, tài liệu và các yếu tố liên quan đến chế phẩm PCTTĐ

không yêu cầu vô khuẩn [88].
Chương 800 (Hazardous Drugs - Handling in Healthcare Settings) về các tiêu
chuẩn trong xử lý thuốc độc hại nhằm đảm bảo an toàn cho nhân viên y tế, bệnh nhân,
môi trường [88].
Chương 1160 (Pharmaceutical Calculations in Pharmacy Practice) cung cấp
hướng dẫn, hỗ trợ thực hành cho nhân viên y tế trong thực hiện các phép tính cần
thiết để pha chế và phân chia thuốc theo đơn [88].
Chương 1163 (Quality Assurance in Pharmaceutical Compounding) mơ tả quy
trình đảm bảo chất lượng thuốc theo hệ thống các bước và chương trình hành động
phải thực hiện để đảm bảo duy trì các tiêu chuẩn trong phịng PCTTĐ như đào tạo
nhân sự, kiểm nghiệm tính chất vật lý của thuốc, độ sạch của bao bì …[88].
Chương 1176 (Prescription Balances and Volumetric Apparatus Used in
Compounding) cung cấp thông tin về dụng cụ cân và đo thể tích được chấp nhận
trong PCTTĐ [88].
Báo cáo của Pew năm 2016 chỉ ra khoảng một nửa số tiểu bang áp dụng đầy
đủ các tiêu chuẩn chất lượng cho việc PCTTĐ vô khuẩn, đồng thời 18 tiểu bang tiếp
tục cập nhật và sửa đổi các quy định của mình để đối phó với nguy cơ đe dọa sức
khỏe. FDA đang tiếp tục tập trung vào các hiệu thuốc, xác định các rủi ro sức khỏe
cộng đồng liên quan đến các hoạt động PCTTĐ không phù hợp và tiếp tục ban hành
các hướng dẫn về các điều kiện không vệ sinh [89].
Tiêu chuẩn về pha chế thuốc theo đơn tại Châu Âu
Khung pháp lý của Liên minh Châu Âu (EU) đối với các sản phẩm y tế (theo
Hướng dẫn 2001/83/EC và Quy định số 726/2004) đề cập đến việc PCTTĐ như “chế


10

phẩm thuốc” và nằm trong các trường hợp ngoại lệ đối với các quy tắc quản lý sản
phẩm thuốc sử dụng cho người ở Châu Âu. Do đó, các sản phẩm được tạo ra theo
những công thức này không phải tuân theo các yêu cầu pháp lý tương tự đối với các

sản phẩm thuốc dùng cho con người được sản xuất công nghiệp hoặc sản xuất theo
phương pháp liên quan đến quy trình cơng nghiệp và người pha chế phải được đào
tạo và có kỹ năng [19],[37].
Nghị quyết CM/Res AP (2011) của Chủ tịch Ủy ban Hội đồng Châu Âu đã
khuyến nghị các quốc gia thành viên nên sửa đổi luật pháp theo quy định của Nghị
quyết với mục đích đảm bảo chất lượng cũng như độ an toàn của các thuốc pha chế
theo đơn. Nghị quyết được đưa ra nhằm ngăn ngừa sự cố với các loại thuốc được pha
chế theo đơn đe dọa đến sự an toàn của bệnh nhân [78].
Nghị quyết chỉ ra việc PCTTĐ được xem xét khi khơng có sản phẩm thuốc
trên thị trường phù hợp với thể trạng hoặc tình trạng của bệnh nhân. Các dược sĩ có
thể PCTTĐ một cách hợp pháp các sản phẩm khi có đào tạo chuyên nghiệp, giấy phép
chuyên môn và giấy phép của cơ quan dược phẩm. Cũng theo nghị quyết này, nhằm
tránh sự khác biệt về chất lượng và an toàn giữa các sản phẩm PCTTĐ và các sản
phẩm sản xuất ở quy mơ cơng nghiệp, chính phủ của các quốc gia thành viên được
khuyến nghị điều chỉnh các quy định trong nghị quyết hiện nay về một số vấn đề [78].
Trong đó, một số điểm quan trọng được nêu ra như các chế phẩm pha chế theo
đơn khơng được khuyến khích nếu có sẵn một loại dược phẩm phù hợp. Trước khi
PCTTĐ, dược sĩ nên xác minh xem có sẵn loại dược phẩm tương đương trên thị
trường trong nước hay không, xem xét dạng bào chế và dược tính. Các chế phẩm phải
được phân phối bởi chính cơ sở PCTTĐ nhận được đơn thuốc và cơ sở PCTTĐ có
trách nhiệm đưa ra hệ thống đảm bảo chất lượng thích hợp. Mặt bằng, cơ sở vật chất
và kiến thức về dược phải phù hợp cho việc pha chế theo đơn các sản phẩm thuốc.
Trước khi PCTTĐ, phải luôn luôn tiến hành đánh giá rủi ro để xác định mức độ của
hệ thống đảm bảo chất lượng cần được áp dụng cho việc chuẩn bị sản phẩm thuốc
[78].
Cơ sở phải đảm bảo sự cân bằng tốt giữa tất cả các nhược điểm có thể có và
giá trị gia tăng của việc PCTTĐ. Các đặc tính chất lượng của sản phẩm cụ thể, cũng


11

như các điều kiện sản xuất tại chỗ của chế phẩm phải được ghi rõ trong hồ sơ sản
phẩm. Một hồ sơ sản phẩm nên bao gồm: thành phần, hàm lượng tăng thêm của chế
phẩm thuốc; chứng minh rằng các thành phần dược chất, tá dược và bao bì đáp ứng
các u cầu liên quan, có tính đến nhu cầu cụ thể của bệnh nhân; mơ tả q trình
PCTTĐ, mơi trường thích hợp, các thử nghiệm; tài liệu cơ bản và phát triển cơng thức
của quy trình PCTTĐ; sử dụng sản phẩm bao gồm thông tin cho bệnh nhân và người
kê đơn [78].
Ghi nhãn chính xác là cần thiết cho sự an tồn của bệnh nhân. Nhãn phải trình
bày các thơng tin sau, nếu có thể: tên, địa chỉ và số điện thoại của cơ sở phân phối;
tên và địa chỉ của cơ sở PCTTĐ; tên của chế phẩm PCTTĐ, nếu có; đầy đủ thành
phần định tính và định lượng hoạt chất, số lơ, nếu có,… [78].
Khi cần PCTTĐ nên áp dụng cơng thức được tìm thấy trong dược điển quốc
gia hoặc cơng thức được cơng nhận trên tồn quốc nếu có. Các thành phần dược phẩm
và hoạt chất được sử dụng cho các chế phẩm PCTTĐ phải tuân theo các chương và
chuyên luận của dược điển Châu Âu trong trường hợp khơng có dược điển quốc gia
của một quốc gia thành viên. Trong trường hợp khơng có chun luận riêng, hóa tính,
dược tính và vi sinh của ngun liệu ban đầu phải phù hợp để sử dụng PCTTĐ và
được chứng minh trên cơ sở các phương pháp được xác nhận [78].
Nghị quyết CM/Res AP (2011) cũng đề xuất một mơ hình đánh giá rủi ro 2
cấp độ: nguy cơ rủi ro cao và thấp, dựa trên đánh giá 5 tiêu chí là dạng bào chế, lượng
PCTTĐ hàng năm, hoạt tính của dược chất, quy trình PCTTĐ và nguồn cung. Tích
các yếu tố rủi ro này dẫn đến một con số, cho biết mức độ của hệ thống chất lượng
cần thiết cho quá trình chuẩn bị dược phẩm. Nếu con số này cao hơn 100, thì việc
PCTTĐ có rủi ro cao; nếu con số này bằng hoặc thấp hơn 100, thì việc PCTTĐ có rủi
ro thấp. Khuyến nghị nên sử dụng Hướng dẫn GMP làm tài liệu tham khảo cho một
hệ thống chất lượng phù hợp cho các chế phẩm có rủi ro cao và Hướng dẫn GLP được
sử dụng cho các chế phẩm có rủi ro thấp. Việc áp dụng các hướng dẫn khác với mức
chất lượng tương đương là có thể, tùy thuộc vào luật pháp hoặc hướng dẫn quốc gia.
Các phương pháp đánh giá rủi ro thay thế có thể được áp dụng, miễn là có được đánh

giá thích hợp về rủi ro [20].


12

Một số hướng dẫn khác
Theo dược điển Quốc tế
Sau cuộc họp thứ năm của Ủy ban chuyên gia về PCTTĐ của WHO, hướng
dẫn thực hành tốt dược điển (GPhP - Good Pharmacopoeial Practice) được cơng bố.
Mục tiêu chính của GPhP là xác định các cách tiếp cận và chính sách trong việc thiết
lập các tiêu chuẩn dược điển với mục tiêu cuối cùng là sự hài hòa. Để phù hợp với
mục tiêu này, hướng dẫn về chuyên luận cho các chế phẩm PCTTĐ đã đề cập đến
cấu trúc và nội dung của các chuyên luận đó.
Theo đó, dược điển Quốc tế quy định các thành phần được chỉ định trong định
nghĩa hoặc được sử dụng trong công thức cho các PCTTĐ tuân thủ các chuyên luận
có liên quan đến các dược phẩm và chuyên luận chung nếu có. Chuyên luận trong
dược điển cho hỗn hợp pha chế cần có các mục định nghĩa và nội dung, định lượng,
quy trình PCTTĐ, định tính, các xét nghiệm cụ thể, thơng tin bổ sung, thông tin về
độ ổn định và hạn sử dụng. Trong đó, thơng tin bổ sung bao gồm thơng tin đóng gói
và bảo quản, thơng tin trên nhãn; hạn sử dụng cần lưu ý về bản chất của thuốc và cơ
chế phân hủy của nó, dạng bào chế và các thành phần, phương pháp khử trùng nếu
có, khả năng tăng sinh vi sinh vật trong chế phẩm, bao bì đóng gói, các điều kiện lưu
trữ dự kiến, thời gian điều trị dự định [94].
Tài liệu cũng khuyến nghị nên tham khảo thông tin của nhà sản xuất để biết
độ ổn định, tính tương thích và phân hủy của các thành phần cũng như kiến thức và
kinh nghiệm pha chế thuốc. Các chế phẩm pha chế nên được lưu trữ trong các điều
kiện ngăn ngừa nhiễm khuẩn và giảm thiểu sự phân hủy. Sự ổn định hóa học, vật lý
và vi sinh cho đến hạn sử dụng cần được đảm bảo. Các chế phẩm dễ nhiễm vi sinh
phải chứa các chất kháng khuẩn phù hợp để bảo vệ chống lại vi khuẩn, nấm men và
nấm mốc vơ tình được đưa vào trong hoặc sau quá trình pha chế. Khi chất bảo quản

bị chống chỉ định trong các chế phẩm pha chế mẫn cảm dành cho nhiều mục đích sử
dụng, việc bảo quản chế phẩm trong tủ lạnh là cần thiết và điều này cần được nêu
trong chuyên luận. Hướng dẫn và tư vấn bệnh nhân là cần thiết để đảm bảo lưu trữ
và xử lý đúng các chế phẩm PCTTĐ đó cho bệnh nhân hoặc người chăm sóc.