NGUYỄN THỊ LINH NGHIÊN cứu bào CHẾ THUỐC NANG mềm CHỨA hệ NANO tự NHŨ hóa ROSUVASTATIN 10 MG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ hà nội – 2020

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LINH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC
NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ
HÓA ROSUVASTATIN 10 MG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LINH

MÃ SINH VIÊN: 1501281

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC
NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ
HÓA ROSUVASTATIN 10 MG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn :
1. PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
2. DS. Nguyễn Thị Thúy Nga
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI-2020

Lời cảm ơn
Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
và DS. Nguyễn Thị Thúy Nga đã tận tình chỉ dạy, hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ hỗ trợ
trong quá trình thực hiện và hồn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Bảo Tùng, ThS. Nguyễn Thị Nghĩa đã ln
tận tình giúp đỡ, truyền đạt kinh nghiệm quý giá trong nghiên cứu và thực nghiệm. Cũng
như các thầy cô, các anh chị kĩ thuật viên trên bộ mơn Bào Chế đã ln tận tình chỉ dạy hỗ
trợ tạo điều kiện cho em, đồng thời xin gửi tới lời cảm ơn sâu sắc đến các bạn sinh viên
Nguyễn Thu Hiền, Đặng Thị Hồng Ngọc, Trần Thùy Dương đã luôn đồng hành, cỗ vũ
giúp đỡ rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài này.
Em xin cảm ơn ban giám hiệu, các phịng ban, các bộ mơn và giảng viên cán bộ của
trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy bảo chỉ dẫn em rất nhiều trong suốt những năm học
tập, nghiên cứu tại đây.
Em cũng xin chân thành cảm ơn Công ty Cổ phần Dược phẩm Freshlife, Công ty
cổ phần Traphaco đã hỗ trợ rất nhiều trong quá trình nghiên cứu.
Và cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc nhất tới gia đình và bạn bè đã ln
động viên, khích lệ, tạo điều kiện trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Hà Nội, Ngày 22 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

Nguyễn Thị Linh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2
1.1. Rosuvastatin ....................................................................................................... 2
1.1.1. Cơng thức cấu tạo và tính chất lý hóa ..................................................... 2
1.1.2. Tính chất dược lý ..................................................................................... 2
1.1.3. Dược động học và sinh khả dụng ............................................................ 3
1.2. Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) ........................................................................ 3
1.2.1. Khái niệm................................................................................................. 3
1.2.2. Thành phần .............................................................................................. 3
1.3. Nang mềm.......................................................................................................... 5
1.3.1. Tổng quan về thuốc nang mềm................................................................ 5
1.3.2. Thành phần của nang mềm ...................................................................... 6
1.3.3. Tương tác ruột-vỏ nang ......................................................................... 10
1.3.4. Phương pháp khuôn quay ...................................................................... 12
1.3.5. Một số nghiên cứu liên quan ................................................................. 14
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 16
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu ............................................................ 16
2.1.1. Nguyên vật liệu ...................................................................................... 16
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ................................................................................ 17
2.2. Nội dung .......................................................................................................... 18


2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 18
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin ..... 18
2.3.2. Phương pháp đánh giá ........................................................................... 19
2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu ..................................................................... 26
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ, THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN .......................... 27
3.1. Bào chế và đánh giá viên nang mềm trên quy mơ phịng thí nghiệm ............. 27
3.2. Xây dựng quy trình bào chế viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg
................................................................................................................................ 28
3.2.1. Công thức bào chế viên nang................................................................. 28

3.2.2. Khảo sát thơng số kĩ thuật của quy trình bào chế .................................. 29
3.3. Đánh giá đặc tính và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng ........................................ 36
3.3.1. Tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm ................................................. 36
3.3.2. Tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm ....................................................... 37
3.3.3. Đánh giá tương tác của vỏ và dịch nhân................................................ 37
3.4. Đánh giá độ ổn định viên nang của 3 mẻ ........................................................ 39
3.4.1. Tính chất viên nang ............................................................................... 39
3.4.2. Hàm lượng dược chất so với nhãn ......................................................... 39
3.4.3. Độ rã viên nang ...................................................................................... 40
3.4.4. Độ hòa tan viên nang ............................................................................. 40
3.4.5. Đồng đều hàm lượng viên ..................................................................... 41
3.4.5. Kết luận chung ...................................................................................... 41
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

Cmax

Nồng độ thuốc tối đa

Tmax

Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa

FDA

Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (U.S Food and Drug
Administration)

FMH

Formaldehyd

FT-IR

Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi Fourier

HDL-c

Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein)

LDL-c

Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)

VLDL-c

Cholesterol tỷ trọng rất thấp (Very Low Density Lipoprotein)

HLB

Chỉ số cân bằng dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance)

HMG-CoA

3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase

reductase
HPLC

Sắc ký

lỏng

hiệu

năng cao (High-Performance

Liquid

Chromatography)
LKC

Liên kết chéo

PDI

Chỉ số đa phân tán

SNEDDS

Hệ nano tự nhũ hóa (Seft-Nanoemusifying Drug Delivery System)

SMEDDS

Hệ tự vi nhũ hóa (Seft-microemusifying Drug Delivery System)

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

DĐVN

Dược điển Việt Nam

PTFE

Polytetrafluoroethylene

KTTP

Kích thước tiểu phân

KTG

Kích thước giọt

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

KL/KL

Khối lượng/ khối lượng

TB

Trung bình

TCCL

Tiêu chuẩn chất lượng


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Nguyên liệu được sử dụng trong quá trình nghiên cứu ......................... 16
Bảng 2.2. Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu ................................................ 17
Bảng 3.1. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nang ......................... 27
Bảng 3.2. Công thức viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg ở quy mô
100 viên .................................................................................................................. 28
Bảng 3.3. Công thức viên nang quy mô 300 viên/ mẻ ........................................... 29
Bảng 3.4. Ảnh hưởng thời gian ngâm trương nở gelatin (n=3, TB±SD) ............... 29
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của nhiệt độ hịa tan gelatin tới đặc tính của dịch vỏ nang và
màng vỏ nang (n=3, TB ± SD) ............................................................................... 30
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ dịch gelatin tới đặc tính của dịch vỏ nang và
màng vỏ nang (n =3, TB ± SD) .............................................................................. 32
Bảng 3.7. Độ kín của viên nang được bào chế với nhiệt độ đông đặc vỏ nang và
nhiệt độ hàn khác nhau (n = 3, TB ± SD) ............................................................... 33
Bảng 3.8. Độ ẩm của viên nang bào chế sau khi làm khô ở các khoảng thời gian
khác nhau (n = 3, TB ± SD).................................................................................... 34
Bảng 3.9. Kết quả đánh giá và đề xuất tiêu chuẩn bán thành phẩm ....................... 36
Bảng 3.10. Kết quả đánh giá và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang mềm. ... 37
Bảng 3.11. Kết quả định lượng hàm lượng dược chất trong viên nang mềm ........ 39

Bảng 3.12. Độ rã của viên nang mềm..................................................................... 40
Bảng 3.13. Độ hòa tan của viên nang mềm ............................................................ 40
Bảng 3.14. Độ đồng đều hàm lượng viên nang mềm ............................................. 41


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của Rosuvastatin......................................................... 2
Hình 2.1. Vị trí đo độ đồng đều màng vỏ nang ...................................................... 22
Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ hịa tan gelatin tới đặc tính của dịch vỏ nang . 31
Hình 3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ dịch tới các đặc tính dịch và màng vỏ nang 32
Hình 3.3. Sơ đồ quy trình bào chế viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10
mg ........................................................................................................................... 35
Hình 3.4. Hình ảnh phổ thu được của mẫu ban đầu ............................................... 38
Hình 3.5. Kết quả chồng phổ của mẫu ban đầu và mẫu sau 2 tháng ...................... 38


ĐẶT VẤN ĐỀ
Rosuvastatin là thuốc thuộc nhóm Statin được sử dụng phổ biến để điều trị bệnh liên
quan đến tăng cholesterol và triglyceride máu, ngăn ngừa xơ vữa động mạch. Tuy nhiên,
rosuvastatin có độ tan kém do đó sinh khả dụng của thuốc thấp (khoảng 20%). Có nhiều
biện pháp đã được thực hiện nhằm cải thiện độ tan, sinh khả dụng của thuốc như tạo hệ
phân tán rắn, tạo phức với β-cyclodextrin, hệ mang thân dầu, tạo tiểu phân nano tinh thể
[5]. Trong đó hệ nano tự nhũ hóa là hệ mang thuốc có khả năng tự nhũ hóa tạo thành nhũ
tương dầu nước có kích thước giọt phân tán cỡ nano ngay trong đường tiêu hóa khi tiếp xúc
với dịch tiêu hóa và dưới tác động của co bóp dạ dày, ruột. Các giọt phân tán có kích thước
nano làm tăng diện tích tiếp xúc với mơi trường, do đó làm tăng tốc độ hịa tan, ngồi ra do
được vận chuyển tới vịng tuần hồn chung thơng qua hệ bạch huyết nên tránh được chuyển
hóa lần đầu qua gan, nhờ đó mà tăng hấp thu thuốc ở đường tiêu hóa.
Gần đây, bộ mơn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã triển khai nghiên cứu
bào chế hệ nano tự nhũ hóa với các dược chất nhóm statin như rosuvastatin, simvastatin.

Để có thể áp dụng vào thực tiễn, mới đây, nghiên cứu xây dựng công thức bào chế vỏ nang
mềm chứa hệ SNEDDS Rosuvastatin đã được thực hiện [3]. Tuy nhiên, do hạn chế về mặt
thời gian nên nghiên cứu mới dừng lại ở xây dựng công thức vỏ nang mềm. Để tiếp tục
hoàn thiện hướng nghiên cứu ứng dụng SNEDDS rosuvastain vào dạng thuốc nang mềm,
đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10
mg” được tiếp tục thực hiện với các mục tiêu:
1. Xây dựng được quy trình bào chế viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa
rosuvastatin 10mg.
2. Đánh giá và đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng viên nang đã bào chế và bước
đầu nghiên cứu độ ổn định chế phẩm.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Rosuvastatin
1.1.1. Công thức cấu tạo và tính chất lý hóa

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của Rosuvastatin
Rosuvastatin là một chất ức chế enzym HMG-CoA reductase tổng hợp tồn phần có
tên khoa học là (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid và công thức phân tử là
C22H28FN3O6S. Phân tử lượng của rosuvastatin là 481.538 g/mol, nhiệt độ nóng chảy là
151-156℃, giá trị log P là 0,13 ở ph 7,0 và giá trị pKa =3,8; 4,9; 5,5. Rosuvastatin tan khá
ít trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol, tan được trong DMSO và DMF, được xếp
vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học (BCS). Dạng muối thường gặp là calci
rosuvastatin có dạng bột vơ định hình màu trắng hoặc hơi vàng. Dược chất có các tính chất
chung của nhóm statin, ngồi ra việc có thêm gốc phân cực bền vững methyl sulfonamid
làm tăng khả năng thân nước và giảm khả năng thân dầu. Giá trị log D ở pH 7,4 là - 0,33
tương đương với giá trị của pravastatin và thấp hơn các statin khác [31].
1.1.2. Tính chất dược lý

Rosuvastatin có tác dụng ức chế cạnh tranh enzyme HMG-CoA reductase, là enzyme
xúc tác chuyển hóa HMG-CoA thành acid mevalonic, một tiền thân sớm của cholesterol
[29]. Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan và làm giảm
nồng độ cholesterol trong tế bào, điều này kích thích sự điều hòa các thụ thể của lipoprotein
tỷ trọng thấp (LDL-c) làm tăng sự hấp thu LDL-c ở gan. Rosuvastatin cũng làm giảm sản
xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-c) và
triglycerid ở gan [19]. Rosuvastatin có tác dụng chọn lọc và mạnh hơn các statin khác trên
ức chế tổng hợp cholesterol trên tế bào gan. Kết quả nghiên cứu trên tế bào gan chuột cống
2


cho thấy rosuvastatin có tác dụng tương đương với pravastatin và hơn hẳn các statin thân
dầu khác như atorvastatin, simvastatin.
1.1.3. Dược động học và sinh khả dụng
Sinh khả dụng của rosuvastatin là 20%. Nồng độ đỉnh (Cmax) là 6,1 ng/ml đạt được
sau 5 giờ (Tmax) sau khi uống một liều 20mg. Ở mức ổn định, thời gian bán thải của
rosuvastatin là khoảng 19 giờ. Rosuvastatin được thải trừ chủ yếu qua phân (90%) so với
bài tiết qua thận 10% [15], [14].Tương tự các chất khác trong nhóm statin, sinh khả dụng
của rosuvastatin thấp là do đặc tính ít tan trong nước và phân tử lượng lớn. Rosuvastatin
tồn tại ở dạng tinh thể có độ tan thấp do vậy ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu và sinh khả
dụng. Có nhiều biện pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan cũng như sinh khả dụng của
rosuvastatin, trong đó phương pháp được sử dụng phổ biến gần đây và mang lại kết quả tốt
là hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS.
1.2. Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS)
1.2.1. Khái niệm
Hệ nano tự nhũ hóa (Seft-nanoemulsifying drug delivery system-SNEDDS) là dạng
tiền nano nhũ tương hoặc dạng khan của nano nhũ tương. SNEDDS là hỗn hợp đẳng hướng
của các phân tử dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt hoặc có thêm các phân tử đồng dung
mơi và dược chất, có khả năng tạo ra nhũ tương nano dầu trong nước (D/N) có kích thước
giọt cỡ nanomet [22] dưới tác động co bóp của dạ dày trong dịch tiêu hóa khi dùng đường

uống.
1.2.2. Thành phần
Hệ SNEDDS chứa các thành phần gồm: dược chất, pha dầu, chất diện hoạt, đồng
diện hoạt và các thành phần khác.

a) Dược chất
Tính chất và tỷ lệ dược chất có ảnh hưởng đáng kể đến trạng thái pha và kích thước
giọt của SNEDDS. Các tính chất lý hóa khác nhau của thuốc như logP, pKa, cấu trúc và
khối lượng phân tử, sự có mặt của nhóm ion hóa có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của
SNEDDS. Các thuốc được lựa chọn bào chế SNEDDS là các dược chất thuộc nhóm II và

3


IV trong bảng phân loại sinh dược học, thường thân dầu, có giá trị logP > 4, điểm nóng
chảy thấp và liều thấp.
b) Pha dầu
Pha dầu có vai trị quan trọng trong hệ SNEDDS bởi các thuộc tính lý hóa của dầu
ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tự nhũ hóa, kích thước giọt nano nhũ tương, sự hịa tan
dược chất và số phận của nano nhũ tương và thuốc trong cơ thể. Thông thường, việc lựa
chọn dầu cần cân đối giữa khả năng hòa tan dược chất và khả năng tạo nano nhũ tương với
những đặc tính mong muốn. Các loại dầu có chuỗi hydrocarbon dài như dầu thực vật hoặc
triglycerid mạch dài, rất khó để tự nhũ hóa nhưng lại có khả năng cải thiện vận chuyển
thuốc qua đường bạch huyết ở ruột, trong khi các loại triglyceride mạch trung bình và ngắn
hay các monoglycerid mạch trung bình và các este của acid béo (ethyl oleat) rất dễ tự nhũ
hóa hịa tan các thuốc kỵ nước tốt hơn và làm tăng tính thấm nhưng thuốc dễ bị chuyển hóa
qua gan. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sử dụng các loại dầu có mạch carbon trung
bình và giá trị HLB cao như Capryol 90 (HLB bằng 6) hiệu quả hơn các dầu có mạch carbon
dài và giá trị HLB thấp.
c) Chất diện hoạt

Chất diện hoạt hay chất hoạt động bề mặt là các phân tử và ion được hấp phụ lên bề
mặt phân cách có khả năng làm giảm sức căng bề mặt và tăng diện tích tiếp xúc. Chúng là
thành phần chính trong cơng thức của SNEDDS. Các thuộc tính của chất diện hoạt như
HLB, độ nhớt và ái lực với pha dầu, có ảnh hưởng lớn đến q trình tự nhũ hóa, vùng tự
nhũ hóa và kích thước giọt của nano nhũ tương. Nồng độ của chất diện hoạt trong SNEDDS
có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước giọt nano nhũ tương. Việc lựa chọn chất diện hoạt
cũng phụ thuộc vào đường dùng và độ an tồn của mỗi chất. Các chất diện hoạt có thể dùng
đơn độc hoặc kết hợp trong công thức SNEDDS để tạo ra nano nhũ tương với tính chất
mong muốn và giảm tác dụng bất lợi của chúng. Một số chất diện hoạt phổ biến được sử
dụng là ethoxylated polyglycolyzed glycerides và polyoxyethylene 20 oleate. Trong đó
nhiều chất diện hoạt khơng ion hóa như Cremophor EL, có khả năng tăng tính thấm và hấp
thu thuốc do nhạy cảm với P-gp [35].

4


d) Đồng diện hoạt và đồng dung môi
Đồng diện hoạt và đồng dung mơi có chức năng tương tự với chất diện hoạt, được
thêm vào cùng với chất diện hoạt hoặc phối hợp chất diện hoạt để làm tăng khả năng của
chất diện hoạt trong cải thiện đặc tính hồ tan của dược chất ít tan. Ứng dụng quan trọng
nhất trong SNEDDS là để giảm sức căng bề mặt tiếp xúc dầu nước, ngồi ra cịn có tác
dụng điều chỉnh kích thước giọt và thời gian tự nhũ hóa giúp làm tăng sinh khả dụng của
dược chất kém tan trong nước. Các đồng dung môi, đồng diện hoạt thường được sử dụng
trong SNEDDS gồm propylene glycol, PEG, Transcutol P hay ethanol, methanol [41].
1.3. Nang mềm
1.3.1. Tổng quan về thuốc nang mềm
1.3.1.1. Khái niệm
Viên nang mềm gelatin (soft capsules, soft gelatin capsule, softgel hoặc liquid-gel)
là dạng thuốc phân liều, gồm hai phần chính gồm: dược chất được bào chế dưới dạng thích
hợp, thường là dạng lỏng (như dung dịch, hỗn dịch, bột nhão, nhũ tương, etc) và vỏ kín có

thể chất mềm dẻo, đàn hồi điều chế từ gelatin [4].
1.3.1.2. Ưu nhược điểm
Nang mềm là dạng thuốc phân liều có nhiều lợi thế khác biệt so với các dạng thuốc
đường uống khác (như viên nén, nang cứng hay dịch uống). Các ưu điểm của nang mềm có
thể kể đến như:
- Viên nang mềm có hình thn dài, mềm cho nên dễ nuốt, dễ mang theo, khơng mùi
vị khó chịu, dễ dùng, thỏa mãn người tiêu dùng tốt hơn, phản hồi từ bệnh nhân tốt hơn.
- So với viên nén bị hạn chế bởi quá trình rã thành dạng hạt tiểu phân trước khi được
hịa tan vào dịch tiêu hóa thì ở nang mềm do lớp vỏ nang dễ tan rã giải phóng dịch thuốc
bên trong do đó tốc độ hấp thu thuốc thường nhanh hơn. [13], [23], [26], [27].
- Bằng cách bào chế dưới dạng dịch lỏng đóng vào nang mềm (như dịch thân dầu
hoặc dang nhũ tương nano/micro) mà khả năng hịa tan của hợp chất có thể được cải thiện,
đồng thời lượng thuốc trong huyết tương giảm đáng kể, do đó làm tăng sinh khả dụng thuốc.

5


- Là đường dùng an toàn hơn đối với thuốc có hoạt tính cao hoặc thuốc có độc tính.
Do được bào chế dưới dạng lỏng, các thành phần hoạt tính được bảo vệ tránh nhiễm vào
mơi trường, từ đó làm giảm đáng kể các vấn đề về an toàn trong sản xuất thuốc.
- So với viên nén hoặc nang cứng, viên nang mềm có độ đồng đều phân liều tốt hơn
đặc biệt với thuốc liều thấp.
- Tăng ổn định thuốc nhờ bào chế dịch nhân dưới dạng lỏng sử dụng chất mang thân
dầu giúp tránh được q trình oxy hóa, phân hủy quang học, thủy phân hoạt chất và bảo vệ
khỏi ẩm.
- Đa dạng về kích thước, hình dạng, màu sắc.
Tuy nhiên, bên cạnh nhiều ưu điểm nói trên, nang mềm cũng có một số nhược điểm
lớn có thể kể đến như:

- Yêu cầu thiết bị sản xuất chuyên biệt. Giá thành sản xuất cao hơn viên nén.

- Nhạy cảm với nhiệt và ẩm, đặc biệt trong điều kiện khí hậu nóng ẩm, viên nang có
thể dính vào nhau hoặc rị dịch từ đó làm giảm tuổi thọ thuốc.
- Các vấn đề tơn giáo do gelatin có nguồn gốc từ da, xương động vật, vì vậy ở một
số nhóm đối tượng như người ăn chay, người theo đạo hồi, đạo hindus,… sẽ không sử dụng
dạng thuốc này.
1.3.2. Thành phần của nang mềm
1.3.2.1. Vỏ nang
a) Gelatin
Gelatin là một sản phẩm thu được nhờ thủy phân khơng hồn tồn collagen nguồn
gốc từ da, mơ và xương động vật. Gelatin có thể thu được từ nhiều nguồn collagen khác
nhau như xương, da bò, da lợn hoặc từ cá. Gelatin chứa một hỗn hợp của các thành phần
gồm protein tan trong nước (84-90%), muối khống (1-2%) và nước (8-15%), trong đó
protein thành phần được cấu tạo bởi các amino acid liên kết với nhau tạo thành khung amid
hình thành nên chuỗi protein với khối lượng phân tử từ 15 000 đến 250 000 Da. Thành phần
nước trong gelatin có nguồn gốc từ quy trình sản xuất của nó [25].
Gelatin thường chiếm 40-50% trong cơng thức dịch vỏ và tùy tác nhân thủy phân
mà có 2 loại gelatin khác nhau, việc lựa chọn loại nào cho từng nang cụ thể phụ thuộc vào
6


tính tương hợp với các thành phần khác trong nang và kinh nghiệm sản xuất. Khi dùng tác
nhân thủy phân là acid thu được gelatin A (điểm đẳng điện khoảng 7-9), nếu thủy phân
bằng kiềm thì thu được gelatin B (điểm đẳng điện là 4.7-5.3) [38]. Gelatin loại A thường
có tính mềm dẻo, đàn hồi tốt hơn loại B, trong khi loại B lại có độ bền gel cao hơn. Gelatin
thương mại thường ở dạng tinh khiết, khơ, cứng giịn, không mùi, không vị, màu vàng nhạt
đến hổ phách, trong suốt. Một trong những ưu điểm của gelatin khi dùng trong nang mềm
chính là khả năng tạo gel, là một yếu tố quan trọng để đánh giá chất lượng và quyết định
khả năng ứng dụng của gelatin. Độ bền gel là yếu tố dùng đánh giá chất lượng của gelatin
khi đông, đặc trưng bằng độ Bloom. Độ bền gel phụ thuộc vào nồng độ gelatin và khả năng
hình thành gel. Gelatin thu được từ động vật có độ Bloom cao hơn và ổn định hơn. Khi ở

dạng gel trong nước gelatin dễ bị thủy phân, tốc độ và mức độ phản ứng diễn ra phụ thuộc
vào pH, nhiệt độ và thời gian. Quá trình thủy phân của gelatin làm giảm độ nhớt và khả
năng tạo gel của dịch gelatin do đó dẫn tới tạo ra mối hàn yếu trong quá trình đóng nang.
Trong đó, độ bền gel được biết đến là thông số chỉ thị nhạy nhất của phản ứng thủy phân
gelatin.
Các chỉ tiêu chất lượng yêu cầu của gelatin khi dùng sản xuất nang mềm gồm độ
Bloom, độ nhớt, hàm lượng sắt và tiêu chuẩn vi sinh vật [24], [43]. Một gelatin dùng để
bào chế nang mềm hoàn hảo phải đạt các yêu cầu sau:
• Cảm quan: màu hơi vàng hoặc vàng nâu, thể rắn, thường trong suốt, vụn, dạng hạt.
• Độ bền gel (độ Bloom): 150-250g, tùy thuộc vào loại gelatin
• Độ nhớt ở 60°C với nồng độ 6.67% thể tích/ thể tích trong nước: 2,8-4,5 mPa.s,
tùy thuộc vào loại gelatin
• pH 3,8 đến 7,6 với dung dịch 1% trong nước.
• Mất khối lượng do làm khơ: khơng quá 15,0%, xác định trên 5,000 g bằng cách
sấy ở 105oC trong 16 giờ.
b) Chất hóa dẻo
Nhiệt độ chuyển kính cao của gelatin (Tg >100) ngăn cản nó tạo thành màng film
mềm dẻo trong quá trình sản xuất nang mềm. Nước đóng vai trị là một chất hóa dẻo hiệu
quả đối với gelatin và có khả năng làm giảm Tg gelatin tương ứng tỷ lệ với thành phần
7


nước có trong đó [18], [28], [46]. Tuy nhiên do đặc tính bay hơi tự nhiên mà nước sẽ bị mất
đi trong quá trình sấy kết quả là làm cho màng trở nên dịn và dễ nứt vỡ. Vì vậy các chất
hóa dẻo khơng bay hơi được thêm vào trong thành phần dịch gelatin của nang mềm. Các
chất hóa dẻo khơng bay hơi được cho là có thể làm giảm tương tác protein-protein, kết quả
là làm tăng tính linh động của chuỗi protein và làm giảm Tg của gelatin [18]. Thêm nữa,
nhờ đặc tính hút ẩm tự nhiên mà các chất hóa dẻo có thể làm tăng khả năng hút ẩm của
gelatin dẫn tới làm giảm lực tương tác giữa các chuỗi polymer liền kề nhau [18], [37], [45].
Việc làm giảm tương tác protein-protein dẫn tới cải thiện tính dẻo dai và dễ xử lý của lớp

vỏ trong quá trình sản xuất và bảo quản. Mức độ ảnh hưởng của một chất hóa dẻo đến tính
linh động của màng film gelatin được xác định dựa vào đặc tính hút ẩm và khả năng làm
giảm tương tác protein-protein trong gelatin [42].
Các chất hóa dẻo điển hình được sử dụng trong cơng thức vỏ nang mềm gồm
glycerin, sorbitol, sorbitol thủy phân không hoàn toàn (1,4-sorbitol, sorbitol special,
anidrisorb hoặc polysorb, etc …), manitol, propylene glycol, PEG phân tử lượng thấp và
một số chất khác. Việc lựa chọn loại và nồng độ chất hóa dẻo được xác định dựa vào loại
gelatin, các thành phần trong cơng thức vỏ nang và tính tương hợp giữa các thành phần
trong cơng thức [21], [30], [33]. Chất hóa dẻo thường chiếm khoảng 15-30% kl/kl trong
công thức dịch gel ướt [16], [47]. Lượng chất hóa dẻo càng lớn làm thay đổi tính chất vật
lý của màng gelatin kết quả làm tăng tính mềm dẻo, tính thấm các thành phần dễ bay hơi,
thấm nước, thấm oxy, khả năng giữ nước và làm giảm Tg, độ bền kéo và mô đun đàn hồi.
Trong số các chất hóa dẻo được nghiên cứu, glycerin được cho là chất hóa dẻo hiệu
quả và tiện lợi nhất, bất kể loại gelatin nào được sử dụng trong cơng thức vỏ [36]. Khả năng
hóa dẻo cao hơn của glycerin được cho là do khối lượng phân tử của nó thấp hơn và tính
hút ẩm cao hơn so với các polyols khác [18], [44], [45]. Cũng có giả thiết cho rằng một chất
hóa dẻo có nhiệt chuyển kính càng thấp thì tác dụng hóa dẻo của nó càng hiệu quả. Bằng
cách này, tính hiệu quả của glycerin cũng có thể được giải thích bởi Tg thấp hơn (-93) so
với các chất hóa dẻo khác như sorbitol (-3) [17], [44]. Màng gelatin chứa glycerin làm chất
hóa dẻo có tính kháng ẩm kém hơn và khả năng thấm oxy cũng như các chất dễ bay hơi

8


khác cao hơn so với các sản phẩm sủ dụng polyol cao (như xylitol, sorbitol, maltitol, etc)
làm chất hóa dẻo [16], [30], [44].
Một chất hóa dẻo khác cũng hay được dùng là sorbitol. Đây là một chất thường dễ
xảy ra sự kết tinh trong màng film gelatin (Blooming) khi được bảo quản ở điều kiện độ
ẩm thấp, do không đủ nước để giữ chất hóa dẻo ở dạng lỏng [32], làm giảm tính hiệu quả
hóa dẻo do đó làm tăng tương tác phân tử trong mạng lưới gelatin và làm thay đổi đặc tính

cơ học của màng film. Tuy nhiên ở một số thí nghiệm đối chiếu đã cho thấy sự thấm oxy
qua màng gelatin chứa glycerin/sorbitol phối hợp thấp hơn nhiều, đồng thời cũng ít xảy ra
sự kết tinh các thành phần hơn so với màng tương ứng chỉ chứa glycerin hay sorbitol, do
đó việc sử dụng chất hóa dẻo dạng phối hợp giữa glycerin với các polyol cao hơn là cần
thiết khi đóng nang để thu được viên có đặc tính mong muốn.
c) Nước
Nước thường chiếm 30-50% (kl/kl) trong cơng thức dịch vỏ và có vai trị quan trọng
đảm bảo q trình pha chế dịch vỏ và đóng nang diễn ra thích hợp. Sau khi đóng nang,
lượng nước thừa được loại bỏ khỏi viên nang nhờ quá trình làm khơ có kiểm sốt.
d) Thành phần khác
Tùy thuộc vào yêu cầu cho từng viên nang cụ thể mà trong cơng thức vỏ có thể có
thêm các thành phần khác như chất màu, chất cản quang, chất bảo quản hay điều hương,
điều vị. Trong đó, chất màu và chất cản quang thường được sử dụng với nồng độ thấp trong
công thức dịch vỏ. Nhiều loại chất màu như chất màu tan FD&C và D&C, màu lake, phẩm
màu hay màu thực vật được dùng đơn độc hoặc phối hợp trong vỏ nang mềm nhằm tạo màu
sắc thích hợp để nhận biết sản phẩm. Nguyên tắc chung trong lựa chọn đó là màu của vỏ
nang phải bằng hoặc đậm hơn màu của dịch nhân để tránh tương phản. Chất cản quang đôi
khi được thêm vào vỏ nang để tạo lớp vỏ đục cho dịch ruột là hỗn dịch hoặc để bảo vệ các
chất nhạy cảm với ánh sáng. Chất điều hương như ethyl vanillin và tinh dầu đôi khi dược
sử dụng để tạo ra mùi hương mong muốn che dấu mùi vị khó chịu của một số thành phần
trong viên nang.

9


1.3.2.2. Dịch nhân
Dịch nhân được dùng trong nang mềm bao gồm: dung dịch, hỗn dịch, bột nhão hay
có thể là nhũ tương, vi nhũ tương, hệ tự nhũ hóa SEDDS, hệ tự vi nhũ hóa SMEDDS hoặc
hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS [20]. Hệ chất mang phù hợp để đóng vào nang mềm có thể
chia thành hai nhóm lớn gồm nhóm mang thuốc thân nước và nhóm mang thuốc thân dầu.

Dịch thân nước thường chứa PEG và chất diện hoạt khơng ion hóa như polysorbate. Các
PEG phân tử lượng thấp được sử dụng phổ biến nhất vì chúng duy trì ở dạng lỏng ở nhiệt
độ môi trường. Một lượng nhỏ khoảng 5-10% của các dịch thân nước khác như propylene
glycol, ethanol hay glycerin cũng có thể được sủ dụng. Dịch thân dầu bao gồm dầu thực
vật, dầu khoáng, aliphatic, aromatic, các ether, ester, acid hữu cơ phân tử lượng cao và một
số alcohol. Dung dịch đóng nang có pH giới hạn trong khoảng chỉ từ 2,5-7,5 vì pH thấp quá
sẽ làm thủy phân gelatin, còn pH cao quá sẽ làm vỏ nang cứng lại.
1.3.3. Tương tác ruột-vỏ nang
Hệ tự nhũ hóa thân dầu ngày càng được áp dụng vào viên nang mềm gelatin hơn vì
nó làm tăng sinh khả dụng và/hoặc làm giảm sự biến đổi huyết tương của thuốc hòa tan
kém, hấp thu kém. SNEDDS rosuvastatin ở dạng lỏng có thể ứng dụng vào viên nang mềm
tuy nhiên quá trình đưa SNEDDS rosuvastatin vào dạng viên nang mềm có thể có thể xảy
ra tương tác giữa vỏ nang và dịch nhân trong q trình sản xuất, sấy khơ và bảo quản. Có
hai loại tương tác chính có thể xảy ra:
• Tương tác hóa học giữa các thành phần dịch nhân với gelatin và chất hóa dẻo
• Tương tác vật lý: quá trình di chuyển của các thành phần dịch nhân vào vỏ nang ra
ngoài và ngược lại.
a) Tương tác hóa học giữa các thành phần dịch nhân với vỏ nang
Vỏ nang mềm thường chứa chủ yếu là gelatin nên có thể xảy ra hiện tượng liên kết
chéo (cross-linking) dưới tác động của các thành phần có trong cơng thức đóng nang khiến
vỏ nang trở nên khó rã hơn theo thời gian bảo quản. Hiện tượng liên kết chéo ngăn cản
khơng cho dịch nang giải phóng ra ngồi mơi trường và ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên.
Các liên kết chéo của gelatin trong q trình hịa tan sẽ tạo thành một lớp màng rất mỏng,
yếu về mặt cơ học nhưng lại khó bị phá vỡ dưới tác động thường của điều kiện hòa tan giải
10


phóng thuốc. Các nguyên nhân phổ biến gây hiện tượng liên kết chéo: Aldehyde có trong
các thành phần dược chất, tá dược, vật liệu đóng gói hoặc chất thối hóa được hình thành
tại chỗ trong quá trình bảo quản, độ ẩm cao, nhiệt độ có thể xúc tác cho sự hình thành

aldehyde, ánh sáng đặc biệt là trong điều kiện nhiệt độ cao và độ ẩm, thành phần dịch thuốc
đóng nang có chứa Polyetylen glycol có thể tự động oxy hóa để tạo thành aldehyd... Các
nghiên cứu thường sử dụng aldehyde đặc biệt là formandehyde (FMH) để nghiên cứu khả
năng tạo LKC của gelatin, bởi FMH thường được phát hiện trong các dạng bào chế có chứa
chất hóa dẻo, chất béo và các chất tổng hợp: PEG, ether của PEG, phenol và các chất diện
hoạt khơng ion hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra được mối tương quan giữa nồng độ
formandehyde có trong dịch nhân và mức độ giảm độ hịa tan của vỏ nang.
• Cách xác định hiện tượng liên kết chéo
+ Quan sát: quan sát q trình hịa tan, các thơng tin độ rã của viên, q trình giải
phóng dược chất và hiện tượng LKC xảy ra với vỏ nang. Hiện tượng LKC tạo thành một
màng mỏng hoặc một khối gelatin khơng tan có thể ghi nhận trong thí nghiệm hịa tan: tăng
thời gian rã hoặc viên nang khơng tan trong q trình hịa tan.
+ Quang phổ hồng ngoại ( FT-IR): sử dụng quang phổ hồng ngoại để xác định sự
biến đổi các liên kết hóa học, cấu trúc và trạng thái của phân tử trong gelatin.
+ Quang phổ hấp thụ cận hồng ngoại (NIR): Gol và cộng sự đã phát hiện sự chuyển
các FMH từ dịch nhân chứa PEG ra vỏ nang gelatin. Tác giả nhận thấy có mối quan hệ
tuyến tính giữa phổ NIR và số lượng liên kết chéo tạo ra bởi formandehyd [8].
• Hiện tượng LKC của vỏ nang gelatin có thể giảm bằng cách sử dụng các chất ngăn
chặn sự hình thành aldehyd và hỗn hợp tá dược chứa aldehyd bằng việc sử dụng nhóm
amino tự do của lysin, glycin và các chất cùng nhóm có nhóm carbonyl để cạnh tranh và
thay thế các nhóm amin sẵn có trong chuỗi gelatin và ngăn quá trình phản ứng của aldehyd
với màng gelatin. Acid succinic thường được sử dụng để che giấu đi các nhóm amino có
trong chuỗi gelatin thơng qua liên kết đồng hóa trị, tuy nhiên bất lợi của việc succinyl hóa
là làm cho vỏ nang gelatin có tính thấm cao với các dung mơi bay hơi như ethanol và thành
phần có thể di chuyển như propylene glycol. Các chất đã được sử dụng nhằm ngăn chặn
hiện tượng này: acid benzoic, acid furmaric, acid maleic, acid citric...[20].
11


b) Quá trình di chuyển của các thành phần dịch nhân vào vỏ nang và ngược lại.

Hàm lượng nước ban đầu cao ở vỏ nang thời điểm đóng nang có thể khiến sự di
chuyển của nước từ vỏ vào dịch nhân và ngược lại, trong suốt quá trình sấy. Việc sử dụng
PEG lỏng (PEG 300-600) làm dung môi đồng tan đã gặp phải nhiều khó khăn trong thiết
kế ổn định về thể chất và độ bền của viên nang mềm. Điều này là do thực tế là PEG có ái
lực cao với nước, glycerin và thậm chí gelatin. Chúng có xu hướng hút nước mạnh và
glycerin từ vỏ và có thể di chuyển đến một mức độ nhất định vào vỏ. Kết quả là giảm độ
đàn hồi của vỏ, viên nang có thể trở nên giịn ngay sau khi sản xuất hoặc bảo quản, đặc biệt
là khi tiếp xúc với nhiệt độ lạnh. Độ đàn hồi của vỏ trong trường hợp này có thể cải thiện
bằng cách sử dụng một lượng nhỏ glycerin trong dịch nhân chứa PEG. Việc sử dụng kết
hợp glycerin và hỗn hợp sorbitol/sorbitan làm chất hóa dẻo của vỏ cũng được đề xuất. Sự
kết hợp của hai biện pháp này ngăn ngừa vỏ nang nứt vì quá trình trao đổi giữa vỏ và dịch
nhân được giảm đến mức tối thiểu. Xu hướng PEG di chuyển vào vỏ giảm đáng kể do thực
tế là PEG ít hịa tan hơn trong hỗn hợp sorbitol/sorbitan hơn trong glycerin.
1.3.4. Phương pháp khuôn quay
Phương pháp phổ biến được sử dụng trong sản xuất nang mềm hiện nay là khuôn
quay phát minh bởi Scherer[39], [40]. Quá trình sản xuất nang mềm diễn ra qua nhiều bước
nhưng có thể rút gọn lại ở 5 bước chính gồm: tạo dịch gel, pha chế dịch nhân, tạo dải gel
ướt và đóng nang, sấy và cuối cùng là hoàn thiện nang.
a) Tạo dịch gel (dịch vỏ nang)
Dịch vỏ thường được bào chế từ gelatin, chất hóa dẻo, nước và các thành phần khác
như chất màu, cản quang, bảo quản, điều hương, điều vị, etc. Dịch vỏ được bào chế bằng 2
cách: có ngâm gelatin và khơng qua ngâm gelatin. Dịch vỏ sau khi bào chế được giữ trong
thùng chứa có điều nhiệt duy trì ở 57-60℃ để chuẩn bị đóng nang. Nếu trong cơng thức có
chất cản quang, chúng sẽ được thấm ướt và phân tán vào glycerin trước khi được trộn vào
dịch vỏ, trong khi các thành phần khác như chất bảo quản, mùi, màu, etc. Được thêm và
trộn ở tốc độ cao. Gelatin sẽ bị phân hủy nếu dịch vỏ nang được bảo quản ở nhiệt độ cao
dẫn tới làm giảm độ nhớt và độ bền gel theo thời gian. Do đó, nhiệt độ và thời gian dịch vỏ
được bào chế và sủ dụng trong q trình đóng nang đều phải được giám sát và kiểm soát
12

chặt chẽ. Dich vỏ được kiểm qua độ trong, màu, độ ẩm, độ đậm đặc trước khi đem đóng
nang để đảm bảo dải gel di chuyển phù hợp khi vận hành trên máy.
b) Bào chế dịch nhân
Dịch nhân thường là hỗn dịch, dung dịch, bột nhão, nhũ tương. Dịch nhân được pha
chế bằng kĩ thuật khuấy trộn hỗn hợp các thành phần, tiếp theo được đồng nhất hóa bằng
cách cho qua máy xay keo, thu được hỗn hợp dịch nhân đồng nhất
c) Tạo dải gel ướt
Trong quá trình sản xuất nang mềm sử dụng phương pháp khuôn quay, dịch gel ướt
được trải ra trên 2 trống làm lạnh để tạo thành dải. Độ dày của màng có thể đươc kiểm sốt
thơng qua kiểm sốt dịng chảy của dịch gel bằng cách thực hiện tăng giảm tốc độ của trục
quay. Cơ chế của trục quay trong thùng chứa cho phép loại bọt khỏi dịch gel nhớt trước khi
nó được trải ra nhờ đó làm tăng chất lượng của màng film trên trống làm lạnh. Độ dày dải
gel ướt có thể từ 0.022 inch đến 0.045 inch, kích thước nang mềm càng lớn yêu cầu độ dày
lớp vỏ càng lớn đáp ứng yêu cầu độ bền cấu trúc trong quá trình sản xuất. Dịch gel thường
được giữ ở nhiệt độ 57-60℃ khi nó tiếp xúc với trống làm lạnh trong khi nhiệt độ của khí
dùng làm lạnh trống thường ở khoảng 13-14℃.
d) Làm khơ nang
Nang mềm được hình thành ở thiết bị đóng nang thường rất dẻo nhờ lượng ẩm cao
trong dịch gel lúc ban đầu. Nang mềm sau khi đóng sẽ được trải qua 2 q trình làm khơ,
q trình đầu tiên thường ngắn và mật độ thấp, sau đó nang được chuyển sang quá trình thứ
2 với thời gian dài và mật độ cao hơn. Kết thúc giai đoạn đầu, 1 tỷ lệ lớn nước trong vỏ
nang di chuyển vào khơng khí. Sau khi nang mềm kết thúc giai đoạn 1, chúng được trải ra
khay và chuyển sang giai đoạn 2, pha cuối được hoàn thiện bằng cách cho các khay sấy vào
hầm sấy được duy trì nhiệt độ kiểm soát ở 21-24℃ và ở điều kiện ẩm thấp 20-30%. Thời
gian giai đoạn 2 có thể thay đổi từ nhiều giờ đến nhiều ngày tùy thuộc vào đặc tính của
cơng thức ruột (như thân dầu hay thân nước), đặc tính của cơng thức vỏ (như loại và hàm
lượng chất hóa dẻo), độ dày màng và kích thước của nang. Cơng thức vỏ tại thời điểm đóng
nang thường chứa lượng nước từ 30-40% w/w. Làm khơ là một q trình dược động học

13


và quá trình cứ tiếp diễn cho đến khi vỏ gelatin trở về trạng thái cân bằng ẩm của nó, thường
trong khoảng 10-15%w/w.
Nang mềm đạt được cân bằng ẩm ở điều kiện nhiệt độ được kiểm soát 21-24℃ và
hàm ẩm tương đối 20-30%. Lớp vỏ của nang mềm ‘khô’ thường chứa 8-16% w/w nước tùy
thuộc vào từng công thức vỏ gelatin cụ thể được sử dụng. Tốc độ và mức độ làm khơ nang
là một thơng số quy trình quan trọng cần phải được kiểm soát cẩn thận. Loại bỏ q nhiều
nước có thể làm nang bị cứng, dịn nguy cơ cao dẫn tới nứt vỏ nang hoặc/và kéo dài thời
gian hịa tan. Ngược lại, khi sấy khơng đầy đủ có thể làm cho nang rất mềm và trở nên dính
nhớt hoặc/và dính chặt với các viên khác theo thời gian.
e) Hòa thiện (kết thúc)
Sau khi sấy, viên nang được phân loại về kích thước, làm bóng, đóng dấu và được
kiểm tra chất lượng kĩ càng sau đó được đóng gói trong bao bì thích hợp như túi LDPE,
ống HDPE, … điều kiện bảo quản cho nang mềm yêu cầu nhiệt độ từ 15-30 và độ ẩm tương
đối không cao hơn 50%. Khi bảo quản ở điều kiện này, thành phần cân bằng ẩm trong lớp
vỏ và sự thấm oxy xuyên qua vật chất là thấp nhất, do đó cải thiện tính ổn định của sản
phẩm nang mềm.
1.3.5. Một số nghiên cứu liên quan
Năm 2013, Belhadj và công sự đã nghiên cứu bào chế thành công viên nang mềm
chứa hệ nano tự nhũ hóa Atovastatin gồm: 20% (kl/kl) Sefsol 218, 218, 40% (kl/kl)
Cremophor RH 40 và 40% (kl/kl) Propylene glycol được chọn lần lượt là pha dầu, chất diện
hoạt và đồng diện hoạt. Trong nghiên cứu cho thấy có sự khác nhau về nồng độ atovastatin
trong huyết tương theo thời gian giữa viên nén đang được lưu hành (Liptor) và dạng bào
chế SNEDDS đã được tối ưu hóa cơng thức. Kết quả nghiên cứu độ ổn định cho thấy các
viên nang mềm ổn định khi được bảo quản ở 30 ±2 °C, độ ẩm 65 ± 5% trong 3 tháng. Sau 3
tháng bảo quản: hàm lượng atovastatin trong viên là 95,59 ± 1,55% (hàm lượng ban đầu 96,58
± 2,9%); độ hòa tan viên nang trong đệm phosphate pH 6,8 duy trì ở 37 ± 0,5 °C, tốc độ khuấy
100 vịng /phút) 93,04±1,64% (ban đầu 97,24±2,24 %); độ rã 4,31±0,9 phút (ban đầu 3,19±1,3

phút). Như vậy, khơng có sự khác biệt đáng kể về hàm lượng thuốc, thời gian tan rã, và khả

14


năng giải phóng in vitro, khơng có dấu hiệu của viên nang biến dạng vỏ, kết tủa thuốc hoặc
rò rỉ. Điều đó cho thấy cơng thức tương thích với vỏ nang gelatin mềm [6].
Năm 2012, Patel A, Lodha A và cộng sự đã nghiên cứu bào chế Artemether và
Lumefantrine ở dạng viên nang mềm với công thức dịch thuốc tối ưu F7, công thức vỏ
nang P3 với thành phần vỏ nang gồm: gelatin (43,84%), glycerin (3,65%), sorbitol
(10,43%), PEG 400 (3,1%) nhằm khắc phục nhược điểm của viên nang cứng Artemether
và Lumefantrine -được chỉ định để điều trị các trường hợp sốt rét P falciparum kháng cả
chloroquine và sulphadoxine, kết hợp pyrimethamine. Với viên nang cứng, Artemether
được hấp thu khá nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 2 giờ sau khi
dùng thuốc, trong khi lumefantrine hấp thu chậm hơn sau hơn 2 giờ do độ hòa tan trong
nước thấp, do đó nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 6-8 giờ sau khi dùng
thuốc. Nghiên cứu đã chuyển sang dạng bào chế nang mềm và kết quả cho thấy sinh khả
dụng của thuốc được tăng lên cũng như nồng độ đỉnh trong huyết tương nhanh chóng đạt
được sau dùng thuốc [10].
Năm 2013, Yang SG, Kim DD ,et al đã thành công trong việc điều chế các viên nang
gelatin mềm chứa cơng thức nano tự nhũ hóa mới bao gồm cyclosporin A (CsA), triacetin,
dầu thầu dầu hydro hóa polyoxyl 40, polysorbate 20, triglyceride chuỗi trung bình. Các viên
nang mềm chứa công thức mới cho thấy sự ổn định vật lý được cải thiện đáng kể về sự xuất
hiện của vỏ nang gelatin và thành phần của dịch thuốc đóng nang trong q trình lưu trữ
lâu dài, so với các viên nang mềm có bán trên thị trường có chứa CsA. Kết quả chỉ ra rằng
sinh khả dụng của CsA từ thuốc thử nghiệm tương đương với tham chiếu khi dùng cùng
bữa ăn và có khả năng ít bị ảnh hưởng bởi một bữa ăn giàu chất béo. Do đó, viên nang mềm
chứa cơng thức mới của CsA sử dụng triacetin dường như có lợi thế hơn so với các viên
nang mềm CsA thương mại sử dụng một đồng dung mơi dễ bay hơi như ethanol [11]. Do
đó ứng dụng trong nghiên cứu này, dung môi sử dụng trong dịch nhân thường ít hoặc khơng

bay hơi.

15


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu được sử dụng trong quá trình nghiên cứu
Stt
1
2

Nguyên liệu
Calci Rosuvastatin
Calci Rosuvastatin

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Enaltec-Ấn độ TCNSX

TCNSX

Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.

Chất chuẩn SKS

Hồ Chí Minh

QT182040817

3

Capryol 90

Gattefossé- Pháp

EP

4

Cremophor RH 40

BASF – Đức

EP

5

PEG 400

BASF – Đức

EP

Ethanol

Trung Quốc

TCNSX

6
7

Gelatin 150 BL

Loại AB- NITTA gelatin InC-

TCNSX

Nhật
8

Nước RO

DĐVN V

9

Dung dịch Sorbitol 70% Roquette (Pháp)

EP/USP

10

Glycerin

Trung Quốc

TCNSX

11

Acid trifloroacetic

Fisher- USA

Tinh khiết phân tích

12

Acetonitril

Fisher- USA

Tinh khiết phân tích

13

Ether

Trung quốc

TCNSX

14

Nước cất

Việt Nam

DĐVN IV

15

Methyl paraben

Trung quốc

TCNSX

16

Propyl paraben

Trung quốc

TCNSX

17

Natri hydrocid

Trung quốc

TCNSX

18

Acid citric mononhydrat Trung quốc

TCNSX

19

Dầu paraffin

TCNSX

Việt Nam

Trung quốc

16


2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2.2. Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu
STT

Xuất xứ

1

Thiết bị
Bể điều nhiệt tuần hoàn lạnh WisreCircu WCR-P6

Hàn quốc

2

Cân phân tích Precisa XB 220A

Thụy Sỹ

3

Cân xác định độ ẩm nhanh MF50

Trung quốc

4

Đồng hồ đo độ dày vỏ nang

Nhật

5

Máy quang phổ UV-VIS Hitachi U-5100

Nhật

6

Máy đo kích thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90

Anh

Nhật

8

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimazdu
20A
Máy khuấy từ IKA RET basic

9

Máy đo độ bền gel Texture Analyzer CT3 1500

Mỹ

10

Máy đo độ nhớt Brookfield DVE Viscometer

Mỹ

11

Máy đo pH Euteh Instruments pH 510

Nhật

12

Máy thử độ hòa tan Erweka DT 600

Đức

13

Máy thử độ rã Erweka

Đức

14

Máy ly tâm Z200A Hermle

Đức

15

Máy hút chân không Kaneko 9E-A

Trung quốc

16

Máy hàn nang

Thủ công

17

Máy quét phổ hồng ngoại Nicolet Thermo IS50

Mỹ

18

Nồi cách thủy WB-22- T15AL

Hàn quốc

7

19
20

Ống ly tâm có màng siêu lọc Amicon Ultra-4 10000
NMWL
Thiết bị lọc nén Sartorins SM 16249

Đức

Đức
Đức

21

Tủ làm mát Kangaroo KG298AT

Việt Nam

22

Tủ sấy ED115 Binder

Đức

23

Thiết bị cán tạo vỏ nang

Thủ công

17