Ca lâm sàng mắc bệnh huyết khối vi mạch (TMA) ở bệnh nhân sau ghép thận

CA LÂM SÀNG MẮC BỆNH HUYẾT KHỐI VI MẠCH (TMA) Ở BỆNH
NHÂN SAU GHÉP THẬN
Nguyễn Thế Cường1, Man Thị Thu Hương
TÓM TẮT
Bệnh lý huyết khối vi mạch trên thận (renal TMA - thrombotic microangiopathy) là
biến chứng nặng, hiếm gặp, và gây mất chức năng thận ghép ở bệnh nhân sau ghép thận.
Việc chẩn đốn dựa chủ yếu vào hình ảnh mơ bệnh học thận trên tiêu bản sinh thiết.
Chẩn đốn TMA thận ở nước ta vẫn còn khá mới cho các bác sĩ thận học cũng như bác
sĩ giải phẫu bệnh. Chúng tôi báo cáo một ca lâm sàng nhằm minh họa thêm một lần nữa
những khó khăn trong chẩn đoán bệnh lý huyết khối vi mạch trên thận ghép. Việc phối
hợp chặt chẽ giữa bác sĩ lâm sàng và chun gia mơ bệnh học có vai trị quan trọng để
đảm bảo chẩn đốn và điều trị chính xác.
Từ khóa: Huyết khối vi mạch, ghép thận.
ABSTRACT
RENAL THROMBOTIC MICROANGIOPATHY IN KIDNEY TRANSPLANT
RECIPIENT: A CASE REPORT
Renal thrombotic microangiopathy (renal TMA) is one of the rare but severe
complications that can cause of allograft dysfunction in kidney transplant recipients.
Clinical manifestrations characterized by thrombocytopenia, microangiopathic
hemolytic anemia (MAHA), and allograft dysfunction. The diagnosis is clinically
directed and confirmed with blood test results and allograft histology. Early diagnosis
and prompt initiation of supportive management as well as effective specific treatment
can result in good outcomes. Here we report a case of renal TMA after kidney
transplantation to discuss the difficulties of the issue and the importance of the close
collaboration between clinicians and pathologists in diagnosis and treatment.

Key words: Thrombotic microangiopathy, kidney transplantation.

I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) là tình trạng bệnh lý gây ra do hình thành huyết
khối bít tắc ở các mạch máu nhỏ gồm động mạch nhỏ, tiểu động mạch, mao mạch do

tổn thương tế bào nội mạch do các nguyên nhân khác nhau [1]. Tổn thương các mạch
nhỏ ở các cơ quan quan trọng trong cơ thể, phổ biến là thận và não. TMA thận thường
xảy ra ở các động mạch gian tiểu thùy, tiểu động mạch và các mao mạch của cầu thận.
Trước đây, người ta thường nghĩ TMA hiếm gặp và hầu như chỉ gặp những trường hợp
TMA cấp. Trong thực hành mô bệnh học thận, TMA ở thận thường đi kèm các bệnh lý
có biểu hiện lâm sàng nặng như tổn thương thận cấp hoặc suy thận tiến triển nhanh.
Chẩn đoán TMA thận giúp xác định tình trạng bệnh thận nặng cần điều trị khẩn cấp để
bảo tồn chức năng thận cho bệnh nhân.
1

Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

126


TMA sau ghép thận là biến chứng đã được ghi nhận trên y văn, thời gian xảy ra có thể
vài ngày sau ghép cho đến vài năm ghép thận [2,3]. Nhiều nguyên nhân gây ra như
nhiễm trùng (vi khuẩn, virus), các loại thuốc (ức chế calcineurin, hóa trị, clopidogrel,
ticlopidine…), các loại u (u mạch máu, ung thư biểu mô, bạch cầu cấp), bệnh mô liên
kết (lupus đỏ hệ thống, thấp khớp, hội chứng kháng phospolipid), thai kỳ, tăng huyết áp
ác tính, nguyên nhân di truyền như bất thường về bổ thể và thiếu hoặc khiếm khuyết
yếu tố ADAMTS 13.
Việc chẩn đốn TMA thận ở nhóm bệnh nhân sau ghép cịn khá mới đối với bác sĩ thận
học và bác sĩ giải phẫu bệnh. Tổn thương mô bệnh học đặc trưng của TMA là dày thành
các mao mạch và tiểu động mạch; sưng và bong các tế bào nội mô từ màng đáy; tích tụ
các chất ở lớp dưới nội mạc; phình to các cầu thận và thiếu máu cầu thận thứ phát [2].
TMA thận được xác định trên mô bệnh học bằng các tổn thương ở động mạch, tiểu động
mạch và mao mạch cầu thận bao gồm [4]:
- Hình thành huyết khối và bít tắc lịng mạch: Dưới kính hiển vi quang học huyết khối
gồm hồng cầu, tơ huyết và thường kèm theo mảnh vỡ hồng cầu. Các mảnh vỡ hồng cầu

xen lẫn hồng cầu và tơ huyết xâm nhập vào khoảng dưới nội mô mao mạch, khoảng
gian mạch, áo trong và áo giữa tiểu động mạch hoặc động mạch.
- Các tổn thương đi kèm hay gặp gồm: Hình ảnh thiếu máu ở các quai mao mạch cầu
thận, thường là các mao mạch co nhỏ nhăn nhúm, hình ảnh này quan sát rõ nhất dưới
tiêu bản nhuộm bạc và periodic acid schiff (PAS).
- Mất chất nền các khoảng gian mạch và thối hóa tế bào gian mạch.
Bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) được phân thành 3 giai đoạn giai đoạn sớm (cấp),
giai đoạn muộn (mạn) và giai đoạn mạn tính hoạt động [4].
- TMA cấp (acute TMA) - giai đoạn sớm: Ít nhất có một động mạch hoặc một tiểu động
mạch hoặc mao mạch cầu thận bị tắc do huyết khối, thường kèm theo tăng sinh và biến
đổi lớp áo trong của tiểu động mạch hoặc động mạch.
- TMA mạn (Chronic TMA) - giai đoạn muộn: Dày và xơ hóa lớp áo trong và có thể
cho hình ảnh dạng vỏ hành của các tiểu động mạch hoặc động mạch.
- TMA mạn tính hoạt động (Chronic active TMA): Tổn thương hỗn hợp vừa có tổn
thương cấp tính vừa có tổn thương mạn tính.
Các tiêu bản nhuộm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp với kháng thể Immunoglobuline
A (IgA), Immunoglobuline G (IgG), Immunoglobuline M (IgM), Fibrin, C3c và C1q.
Chúng tôi đánh giá vị trí, kiểu và cường độ bắt huỳnh quang.
Chẩn đốn TMA dựa vào phối hợp kết quả tổn thương trên kính hiển vi quang học và
miễn dịch huỳnh quang [4].
II. CASE LÂM SÀNG
Bệnh nhân nam, 29 tuổi, phát hiện suy thận mạn tính khơng rõ ngun nhân 05 năm
trước khi ghép thận. Bệnh nhân điều trị bảo tồn trong 04 năm, sau đó chuyển suy thận
mạn tính giai đoạn cuối, lọc máu chu kỳ 3 buổi trong tuần từ tháng 3/2019. Bệnh nhân
vẫn duy trì được nước tiểu khoảng 1 lít/ngày khi lọc máu. Bệnh nhân tiến hành ghép

127


thận vào tháng 6/2019 từ người hiến là mẹ đẻ, 51 tuổi, hồn tồn khỏe mạnh, khơng có

tiền sử bệnh lý gì trước đó. Hịa hợp HLA là 4/6 kháng ngun (1A, 2B, 1 DRB1).
Khơng có kháng thể kháng người hiến, đọ chéo Crossmatch âm tính. Tiến hành ghép
thận trái người hiến vào hố chậu phải người nhận, nước tiểu có ngay sau khi mở kẹp
động mạch, tuy nhiên sau mở kẹp mạch, thận ghép có các mảng tím loang lổ, sau khoảng
30 phút thận ghép hồng đều. Những ngày đầu, nước tiểu khoảng 200ml/h tuy nhiên
creatinine máu không giảm. Thuốc ức chế miễn dịch được dùng gồm Basiliximab dẫn
nhập và thuốc duy trì là Tacrolimus, Mycophenolate mofetil (MMF), và steroids.
Ngày thứ 3 sau ghép, lượng nước tiểu sụt giảm nhiều, khoảng 2000ml/ngày. Siêu âm
thận ghép có tăng âm, Vmax 15-17cm/s, sóng tâm thu nhọn đỉnh. Cơng thức máu, tiểu
cầu bình thường 170 G/l, thiếu máu rất nhẹ Hb 111g/l. Chúng tôi tiến hành sinh thiết
thận ghép, bác sĩ giải phẫu bệnh sơ bộ đánh giá có thể có thải ghép cấp qua trung gian
tế bào, cho nên chúng tôi đã quyết định bolus Solumedrol liều 1000mg/ngày, tuy nhiên
bệnh nhân khơng đáp ứng, lượng nước tiểu vẫn ít và creatinine máu khơng giảm.

Hình 1: Hình ảnh sinh thiết thận ghép: nhuộm H&E;
Nhuộm hóa mơ miễn dịch anti - C4d

128


Trao đổi lại với bác sĩ giải phẫu bệnh, chúng tôi đã tiến hành đọc lại tiêu bản, nhận thấy
trên mảnh sinh thiết thận ghép có huyết khối gây tắc các tiểu động mạch và viêm mao
mạch quanh ống thận. C4d âm tính. Nghi ngờ có tổn thương huyết khối mạch nhỏ. Cùng
lúc đó, chúng tơi tiến hành làm các xét nghiệm đánh giá các kháng thể tự miễn, các
kháng thể kháng người hiến DSA, kết quả cho thấy không có kháng thể kháng người
hiến (DSA âm tính), kháng thể kháng nhân ANA dương tính 2,7 (bình thường < 0.8),
dsDNA dương tính 29,6 (bình thường < 20), pANCA dương tính 21,2 (bình thường <
12), cANCA dương tính 17,7 (bình thường < 12), kháng thể kháng phospholipid IgM
âm tính, IgG dương tính 29,59 (bình thường < 10). Như vậy trên lâm sàng và kết quả
giải phẫu bệnh, chúng tôi nghi ngờ bệnh lý viêm huyết khối mạch nhỏ, vì vậy chúng tôi

tiến hành thay huyết tương bằng albumin bắt đầu từ ngày thứ 10 sau ghép kết hợp với
truyền Cyclophosphamide 500mg. Chúng tôi thay huyết tương cách ngày, tổng cộng 09
lần thay huyết tương. Kết quả cải thiện rõ, creatinine máu giảm dần, bệnh nhân không
cần phải lọc máu ngắt quãng, lượng nước tiểu tăng dần (biểu đồ 1).
700
600
500
400
300
200
100

741.7 754
705.71
672.75
665.94
655.68

609

Methylprednis
olon pulse

800

665

466

15.3 11.4 11.313.7611.1 8.1 14.8 6.5

508
427

453

365

478
443.88
443.94425
408 399
384366.66
334.3 347

Cyclophosphamide + PEX
6

5.1 4.1 7.6

5

4.6 4.6 6.9

8

6.1 5.7 5.7 5.9 6.9

20
-J

u
21 n-2
-J 01
u
9
22 n-2
-J 01
u
9
23 n-2
-J 01
u
9
24 n-2
-J 01
u
9
25 n-2
0
-J
u 19
26 n-2
-J 01
u
9
27 n-2
-J 01
u
9
28 n-2

-J 01
u
9
29 n-2
-J 01
u
9
30 n-2
0
-J
un 19
1- 201
Ju
9
l2- 201
Ju
9
l3- 201
Ju
9
l4- 201
Ju
9
l5- 201
Ju
9
l6- 201
Ju
9
l7- 201

Ju
9
l8- 201
Ju
9
l9- 201
Ju
9
10 l-20
19
-J
u
11 l-20
19
-J
u
12 l-20
1
-J
ul 9
-2
01
9

0

Biểu đồ 1: Creatinin và nồng độ Tac khi nằm viện nội trú sau ghép thận
Creatinin máu khi bệnh nhân ra viện là 347 umol/l (ngày thứ 24 sau ghép). Bệnh nhân
được theo dõi định kỳ sau đó hàng tuần, rồi hàng tháng, creatinine máu tiếp tục giảm,
hiện tại creatinine máu duy trì 210 umol/l (biểu đồ 2).

129


500
450
400
350
300
250

490
478
466
453.87
453
443.88
443.94
427
425
408
399
384
370.99
366.66
365
359
347
345.03
334.3

319.19
295.32
281
270
264.15
259
245.91 245.43 239.85
245.16
240.99
233.78 237.25

222 224.22

200

192.68

200.99

7

6.5

219.72 214.9

150
100
50 15.3
14.8
13.76

11.4
11.3
11.1
11
8.797.1
85.9
8.1
7.8
7.6
6.9
6.9
6.9
7.3 7.9 7.1
6.4 6.5
6.5
65.9
64.6
5.7
5.7
5.1
56.1
4.6
4.1
4.2
3.5

7.2

8.9

5.8

7

7.3

6.1

7.1

20
-Ju
n

-2
01
9
20
-Ju
l-2
01
20
9
-A
ug
-2
01
20
9
-S

ep
-2
01
20
9
-O
ct
-2
01
20
9
-N
ov
-2
01
20
9
-D
ec
-2
01
20
9
-Ja
n20
20
20
-F
eb
-2

02
20
0
-M
ar
-2
02
20
0
-A
pr
-2
02
20
0
-M
ay
-2
02
20
0
-Ju
n20
20
20
-Ju
l-2
02
20
0

-A
ug
-2
02
0

0

Biểu đồ 2: Chức năng thận và nồng độ thuốc thải ghép khi theo dõi ngoại trú
III. BÀN LUẬN
Bệnh lý huyết khối vi mạch là tổn thương bệnh học dẫn đến sự hình thành huyết khối
các mao mạch và các tiểu động mạch do tổn thương nội mô mạch máu. Kiểu tổn thương
này sau ghép thận có thể do nhiều nguyên nhân như (1) thiếu máu cục bộ; (2) do thải
ghép qua trung gian kháng thể (AMR); (3) do sử dụng thuốc ức chế calcineurin
(tacrolimus, cyclosporin), hoặc ức chế m-TOR đơn lẻ hoặc kết hợp; (4) tình trạng nhiễm
trùng cơ hội: virus CMV, influenza A, viêm gan C, Parovirus, BK virus; (5) sự bất
thường di truyền trong dòng bổ thể; (6) sự chuyển đổi kiểu hình của bệnh cầu thận C3
gây suy thận giai đoạn cuối; (7) bỏ sót chẩn đốn TMA ở thận nguyên phát, là nguyên
nhân gây suy thận giai đoạn cuối (TMA tái phát) [2,5,6]. Cho dù là ngun nhân từ bệnh
lý nào, TMA có các hình ảnh mơ học giống nhau, tuy nhiên hình ảnh thay đổi theo thời
gian. Ở giai đoạn sớm ta gặp TMA cấp. Khi bệnh diễn tiến đến giai đoạn muộn, TMA
sẽ thành mạn tính. Các trường hợp bệnh tái diễn, chúng ta sẽ thấy vừa có tổn thương tắc
cấp tính, vừa có tổn thương mạn tính và thường được gọi là TMA mạn tính hoạt động.
TMA có thể xuất hiện bất kỳ thời gian nào sau ghép thận, tuy nhiên trong y văn thế giới
ghi nhận chủ yếu xuất hiện 3-6 tháng sau ghép. Đây là khoảng thời gian nồng độ Co
của CNI tương đối cao [5,6]. Ca bệnh chúng tôi báo cáo lại xảy ra sớm sau ghép (ngày
thứ 3), nồng độ tacrolimus duy trì khoảng 12 ng/ml. Trên mảnh sinh thiết thận, khơng
có biểu hiện của thải ghép. Bệnh nhân khơng có biểu hiện của thiếu máu, tiểu cầu trong
giới hạn bình thường. Cho nên rất khó khăn để quyết định điều trị.

130


Biểu hiện lâm sàng của TMA khá thay đổi, có thể từ dạng chỉ khu trú ở thận cho đến
những biểu hiện toàn thân. Dạng TMA toàn thân bao gồm bộ ba kinh điển là giảm tiểu
cầu; thiếu máu tan máu vi thể (biểu hiện tăng acid lactic dehydrogenase- LDH, giảm
huyết sắc tố và giảm haptoglobin với các tế bào mô đểm trên lam máu ngoại vi) và tổn
thương thận cấp tính. Ở bệnh nhân ghép thận, khi có rối loạn chức năng thận và sinh
thiết không cho thấy bằng chứng thải ghép cấp tính nào, cần nghĩ đến hai khả năng: (1)
TMA hoặc (2) Hẹp động mạch thận ghép. Các thay đổi về mô bệnh học sẽ không đặc
hiệu, mà thay đổi từ cấp tính sang trạng thái mạn tính, do vậy nên tiến hành sinh thiết
sau điều trị ở trường hợp ca bệnh này để đánh giá tổn thương [6,7]. Trường hợp bệnh
nhân mà chúng tôi báo cáo, dựa vào kết quả siêu âm thận ghép và thăm khám lâm sàng,
chúng tơi có thể loại trừ được khả năng hẹp động mạch thận ghép, và chúng tôi nghĩ
đến viêm huyết khối mạch nhỏ do có pANCA và cANCA dương tính, quyết định thay
huyết tương kết hợp với truyền tĩnh mạch Endoxan liều 500mg. Rất may, bệnh nhân có
đáp ứng với thay huyết tương và Endoxan, chức năng thận được cải thiện rõ ràng.
Khi đã nghi ngờ chẩn đoán TMA, chúng ta cần điều tra lại nguyên nhân gây suy thận
giai đoạn cuối của bệnh nhân. Ở những trường hợp khơng có biểu hiện tồn thân, chẩn
đốn khơng rõ, và bệnh nhân cũng không được làm sinh thiết thận chẩn đốn ngun
nhân trước đó, nên có thể chẩn đốn nhầm là tổn thương thận do tăng huyết áp. Những
trường hợp này khuyến cáo nên làm đột biến gen để phát hiện tình trạng rối loạn điều
hịa bổ thể tiềm ẩn, tránh bỏ sót chẩn đốn TMA tái phát sau ghép. Bởi vì TMA mới
xuất hiện sau ghép lựa chọn điều trị rất hạn chế trong khi TMA tái phát sau ghép có thể
sử dụng kháng thể đơn dịng Eculizumab – là thuốc điều trị hiệu quả cũng như ngăn
ngừa tái phát [8,9].
Tiên lượng của TMA mới xuất hiện sau ghép khá tồi đối với cả tuổi thọ bệnh nhân cũng
như mảnh ghép. Một nửa số bệnh nhân mất chức năng thận ghép trong vòng 2 năm đầu
sau khi được chẩn đoán. Reynolds và cộng sự cũng đã báo cáo tỷ lệ tử vong trong 3
năm đầu sau chẩn đoán là 50% [5]. Schwimmer và cộng sự (2003) báo cáo rằng có tới

54% bệnh nhân TMA biểu hiện tồn thân gây tổn thương thận cấp cần phải lọc máu và
38% mất chức năng thận ghép [9]. Trong khi TMA khu trú lại không gặp bệnh nhân
nào phải lọc máu và mất chức năng thận ghép sớm liên quan đến TMA. Tuy nhiên cả 2
loại TMA đều làm giảm tuổi thọ của mảnh ghép về lâu dài.
Điều trị TMA nên được cá nhân hóa cho từng bệnh nhân tùy thuộc vào nguyên nhân
gây ra De novo TMA. Một số điều trị được đưa ra như sau: (1) Thay đổi thuốc ức chế
miễn dịch đã được biết đến có thể gây ra TMA (CNI hoặc mTORi): giảm liều thuốc
CNI; hoặc chuyển từ loại CNI này sang loại CNI khác nghĩa là đang dùng Tacolimus
thì chuyển sang Cyclosporin A hoặc ngược lại; hoặc chuyển sang mTORi. (2) Thay
huyết tương và sử dụng IVIG (intravenous immunoglobulins) có 02 lợi ích được đưa ra
là loại bỏ các yếu tố kết tập tiểu cầu (ví dụ như thromboxan A2) và bổ sung các yếu tố
thiếu hụt (ví dụ yếu tố kích thích PGI2). Thay huyết tương (PE) giúp loại bỏ được các
protein đột biến bất thường và cung cấp các thành phần bổ sung hoạt động bình thường.

131


(3) Belatacept là chất đồng kích thích ức chế các phân tử trên bề mặt tế bào T, là thuốc
thay thế CNI khi nghi ngờ nó là tác nhân gây TMA. (4) Ức chế bổ thể: kháng thể đơn
dòng Eculizumab, là bước đột phá trong việc điều trị cũng như dự phòng tái phát TMA
[7,8].
Điều trị TMA tái phát rất khó khăn và hiện tại chưa có thống nhất. Một số khuyến nghị
được đưa ra (1) Sàng lọc các gen di truyền tối thiểu CFH, CFI, CFHR, CFB, MCP và
C3. (2) Khảo sát tất cả các bệnh nhân các thành phần bổ thể và các protein liên quan.
(3) Bệnh nhân có đột biến liên quan đến MCP đơn độc có thể tiến hành hiến thận được.
Chiến lược dự phòng TMA: (1) tránh những chấn thương vào lớp nội mạc mạch máu
như tổn thương do thiếu máu cục bộ, nhiễm virus, các thuốc ức chế miễn dịch. (2) tránh
tái phát TMA thì khơng nên chỉ sử dùng liệu pháp thay huyết tương đơn độc. Sử dụng
kháng thể đơn dòng Eculizumab cho kết quả tốt để tránh tái phát.
IV. KẾT LUẬN

Chẩn đoán bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) sau ghép thận vẫn còn khá mới đối với
bác sĩ thận học và bác sĩ giải phẫu bệnh, đòi hỏi phải phối kết hợp chặt chẽ giữa hai
chuyên khoa này trong những cơ sở ghép thận để chẩn đốn chính xác, tiên lượng được
bệnh và tuổi thọ của tạng ghép. Các xét nghiệm gen và bổ thể cịn khó khăn về tính
chính xác và chi phí cao trong điều kiện nước ta hiện nay. Do chủ yếu dựa vào dấu hiệu
lâm sàng mới tiến hành sinh thiết thận ghép, cho nên các tổn thương thường phát hiện
muộn, ít có cơ hội bảo tồn được chức năng thận ghép lâu dài.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. A. Verbiest, J. Pirenne, and D. Dierickx (2014). De novo thrombotic
microangiopathy after non-renal solid organ transplantation,” Blood Reviews, vol.
28, no. 6, pp. 269–279.
2. C.Ponticelli and G.Banfi (2006). Thrombotic microangiopathy after kidney
transplantation. Transplant International, vol. 19, no. 10, pp. 789–794.
3. A. A. Satoskar, R. Pelletier, P. Adams et al (2010). De novo thrombotic
microangiopathy in renal allograft biopsies—role of antibody-mediated
rejection. American Journal of Transplantation, vol. 10, no. 8, pp. 1804–1811.
4. V. Brocklebank, K. M. Wood, and D. Kavanagh (2017). Thrombotic
microangiopathy and the kidney. Clinical Journal of the American Society of
Nephrology.
5. Reynolds JC, Agodoa LY, Yuan CM, Abbott KC (2003). Thrombotic
microangiopathy after renal transplantation in the United States. Am J Kidney Dis,
42:1058–1068.
6. Garg N, Rennke HG, Pavlakis M, Zandi-Nejad K (2018). De novo thrombotic
microangiopathy after kidney transplantation. Transplant Rev (Orlando) ;32:58–
68.

132


7. Zhang PL, Prichard JW, Lin F, Shultz MF, Malek SK, Shaw JH, Hartle JE

(2006). Chronic active thrombotic microangiopathy in native and transplanted
kidneys. Ann Clin Lab Sci, 36(3):319-25.
8. Caires RA, Marques ID, Repizo LP, et al (2012). De novo thrombotic
microangiopathy after kidney transplantation: clinical features, treatment, and longterm patient and graft survival. Transplant Proc, 44(8):2388-90.
9. Schwimmer J, Nadasdy TA, Spitalnik PF, Kaplan KL, Zand MS (2003). De
novo thrombotic microangiopathy in renal transplant recipients: a comparison of
hemolytic uremic syndrome with localized renal thrombotic microangiopathy. Am
J Kidney Dis, 41:471–479

133