Kháng sinh peptid (slide hoá dược)

KHÁNG SINH CÓ
CẤU TRÚC
PEPTID


ĐẠI CƯƠNG
• Bao gồm nhiều nhóm hợp chất peptid tác dụng
kháng khuẩn theo nhiều cơ chế khác nhau.
• Phổ tác động khá khác nhau, một số tác động
tốt trên gram dương, số khác tác động gram âm.
• Phân tử được thành lập từ sự liên kết của
nhiều acid amin qua cầu nối peptid.
• Hầu hết các peptid này có phần phụ là acid
béo.
• Các peptid khó bị chuyển hóa.


ĐẠI CƯƠNG
• Tan tốt trong nước và diệt khuẩn mạnh (dạng
muối)
• Độc tính rất cao trên người do vậy chỉ dùng
khi thật sự cần thiết.
• Vi khuẩn nói chung khó phát triển thành các
chủng đề kháng với kháng sinh này.
• Kém bền khi pha thành dung dịch, khi chịu tác
động của nhiệt, ánh sáng và nhất là pH
không thích hợp.


CÁC KHÁNG SINH PEPTID THÔNG
DỤNG

1. Nhóm peptid tác động lên thành tế bào
• Gồm có: bacitracin, vancomycin, teicoplanin.
• Các kháng sinh này tuy có cấu trúc khác nhau
• Phổ tác động giống nhau: gram dương
• Vancomycin và teicoplanin hiện rất hữu hiệu
trên các dòng vi khuẩn gram dương đề kháng
methicillin, nhất là trên tụ cầu vàng đề kháng
methicillin MRSA (Staphylococcus aureus).


CÁC KHÁNG SINH PEPTID THÔNG DỤNG
2. Kháng sinh peptid tác động lên màng tế bào chất
• Các peptid này được xếp vào nhóm lipopeptid.
• Cấu tạo bởi một chuỗi peptid liên kết với một chuỗi lipid.
• Có thể phân thành 2 nhóm phụ như saụ:
 Lipopeptid thẳng: amphomycin (độc, dùng trong thú y)
 Lipopeptid vòng: các polymyxin, một số phân tử khác
cũng đang phát triển trong lâm sàng (daptomycin).


BACITRACIN
Cấu trúc và thành phần chính
• Bacitracin là hỗn hợp một số kháng sinh
kháng khuẩn.
• Cấu trúc hexapeptid có một nhóm
thiazolidin, thu được từ sự lên men của
Bacillus licheniformis hoặc B. subtilis.
• Thành phần: hỗn hợp bacitracin A, B1, B2 và
B3, trong đó bacitracin A chiếm khoảng 40 %.

BACITRACIN
H2 N
H
S

H

CH3
R
N
L-Leu-D-Glu-Y- L-Lys-D-Orm-X- D-Phe

O

Tên
Bacitracin
Bacitracin
Bacitracin
Bacitracin

A
B1
B2
B3

L-Asn-D-Asp-L- His

Công thức

X

Y

R

C66H103N17O16S
C65H101N17O16S
C65H101N17O16S
C65H101N17O16S

L-Ile.
L-Ile.
L-Val
L-Ile.

L-Ile.
L-Ile.
L-Ile.
L-Val

CH3
H
CH3
CH3


BACITRACIN

Tính chất

Khối lượng phân tử của Bacitracin A khoảng
1450.
Ion Zn2+ có tác dụng làm tăng hoạt tính của
bacitracin.


BACITRACIN
Kiểm nghiệm
Định tính
Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng ninhydrin)
Phản ứng với CuSO4 trong môi trường kiềm cho
màu tím
Thử tinh khiết
pH, tạp chất liên quan, thành phần % tổng
cộng của các bacitracin (A, B1, B2 và B3) chứa
không được ít hơn 70 %, bacitracin A không được ít
hơn 40 %.
Định lượng
Phương pháp vi sinh vật, dùng bacitracin kẽm
chuẩn làm chất đối chiếu .


BACITRACIN

Phản ứng amino acid với ninhydrin


BACITRACIN
Phổ kháng khuẩn
Bacitracin có hoạt tính tốt trên cầu khuẩn

gram dương.
Phổ kháng khuẩn bao gồm cả Treponema
pallidum.
Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn
vị quốc tế (1 IU = 18,2 mg chế phẩm chuẩn).


BACITRACIN

Cơ chế tác động
Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự
tổng hợp thành vi khuẩn:
• Do c chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở
giai đoạn sau (dephosphoryl hóa)
• Làm rối loạn chức năng thấm qua màng
sinh chất của tế bào vi khuaån.


BACITRACIN


BACITRACIN
Dược động học
Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao
hoạt dịch, không hấp thu qua đường uống.
Thời gian bán hủy là 1,5 giờ.
Bài xuất qua thận, khoảng 30 % dạng tự do
còn hoạt tính.
Độc tính cao trên thận và thần kinh nên chỉ
dùng tại chỗ.

BACITRACIN
Chỉ định
Bacitracin được chỉ định trong các trường hợp
nhiễm trùng về mắt, miệng và tai mũi họng.
Dạng dùng
Thuốc mỡ và thuốc mỡ tra mắt chứa 400500 IU/g
Dung dịch 100-200 IU/ml pha trong dd NaCl để
bơm vào khớp, vết thương, khoang phoåi.


VANCOMYCIN. HCl
Vancomycin là một phức hợp glycopeptid 3
vòng kết hợp 1 phân tử đường disaccharid.


VANCOMYCIN. HCl
Vancomycin được sản xuất từ quá trình lên
men của vi khuẩn Nocardia orientalis.
Hiện nay thuốc này dùng để điều trị những
trường hợp nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus
đề kháng methicillin và các dòng tụ cầu
khác (Staphylococi negative coagulation) đa đề
kháng.


VANCOMYCIN. HCl
Vancomycin có được sự quan tâm đặc biệt
như vậy là do các yếu tố sau:

Có sự tiến bộ trong trị liệu những nhiễm
trùng mắc phải trong bệnh viện do cầu
khuẩn gram dương.
Sự xuất hiện cầu khuẩn gram dương đề
kháng với những kháng sinh đầu bảng trong
số những tụ cầu.
Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa của
vancomycin và những kiến thức về dược
động học làm cho những kháng sinh này sử
dụng dễ dàng hơn


VANCOMYCIN. HCl
Điều chế
Vancomycin có được từ sự lên men Streptomyces
orientalis.
Hiện nay việc tinh chế bằng sắc ký lỏng cho
phép có được hoạt chất chính tinh khiết trên
92 %.
Nhưng mức độ tinh khiết tùy theo các biệt
dược thương mại..


VANCOMYCIN. HCl
Liên quan cấu trúc – tác động
Vancomycin có một cấu trúc phức tạp:
Một heptapeptid thẳng.
• 5 acid amin ở vị trí 2, 4, 5. 6, 7 chứa vòng thơm;
• 2 acid amin 1 và 3 là acid amin béo: N-methyl
leucin và acid amino aspartic;

Một disaccarid
ở vị trí 4 được tạo thành từ một phân tử
glucose và một phân tử vancosamin.
Hoạt tính chủ yếu ở phần peptid của phân tử.
Đường vancosamin can thiệp vào sự kết hợp
với receptor.


VANCOMYCIN. HCl
Cơ chế tác động
Vancomycin có 3 cơ chế tác động riêng biệt,
điều này làm cho thuốc có một tác dụng
bảo vệ đối với việc phát triển sự đề
kháng.
• ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn gram
dương
• gia tăng tính thấm của màng tế bào
• ức chế sự tổng hợp của acid ribonucleic.
Kết
quảkết
làhợp
vancomycin
có
tác
diệt
Vancomycin
rất chặt với
phân
tửđộng
acyl-D-alanyl-D-alanin,

trạm
cuối của đơn vị cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, do
khuẩn.
đó làm cho tế bào bị ly giải.


VANCOMYCIN. HCl


VANCOMYCIN. HCl


VANCOMYCIN. HCl
Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn hẹp, giới hạn ở vi khuẩn
Gram (+), bao gồm:
Tụ cầu: Staphylococcus aureus, Staphylococcus
coagulase negative.
Liên cầu: Streptococcus pyrogenes, S. pneumoniae,
S. viridans, S. bovis
Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E.
faecium
Các Corynebacterie gây bệnh: C. diphtheriae
Các Clostridium: C. difficile, C. perfringens và vi
khuẩn kỵ khí gram (+) khác như Peptococcus,
Peptostreptococcus.


VANCOMYCIN. HCl
Dược động học

Vancomycin thực tế không hấp thu qua đường
uống, chỉ dùng uống trong điều trị viêm ruột
màng giả do Clostridium difficile, viêm ruột do tụ
cầu Staphylococcus aureus.
Phân phối tốt vào hoạt dịch, dịch màng phổi,
dịch màng trong tim và dịch cổ trướng.
Thấm qua dịch màng não tùy mức độ viêm
và tuổi tác
Phân bố vào mô xương kém khi không có
viêm và trung bình trong trường hợp có sự hieän