THUỐC KHÁNG SINH PEPTID- ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

THU C KHAÙNG SINH Ố
PEPTID
1. KHAÙNG SINH NHOÙM LIPOPEPTID
2. KHAÙNG SINH NHOÙM POLYPEPTID THIAZOLIDIC
3. KHAÙNG SINH COÙ CAÁU TRUÙC CYCLO-PEPTID
4. KHAÙNG SINH NHOÙM GLYCOPEPTID
1. KHÁNG SINH NHÓM LIPOPEPTID

Nhóm lipopeptid gồm các kháng sinh cấu tạo bởi
một chuổi peptid liên kết với một chuổi lipid. Có
thể phân thành 2 nhóm:

Lipopeptid thẳng: Amphomycin (được dùng trong
thú y)

Lipopeptid vòng: nhóm nầy bao gồm nhiều phân
tử được dùng trong điều trò (polymyxin), một số
phân tử khác cũng đang phát triển trong lâm
sàng (daptomycin).
1.1. Polymixin

Decapeptid với chuỗi acid béo gắn trên nhân peptid.

Ly trích vào năm 1947 từ sự lên men Bacillus polymixa.

Có một vòng heptapeptid và một chuỗi béo ở vò trí N tận cùng gồm 8-
9 nguyên tử carbon.

Có từ 5 đến 6 acid gamma diamino butyric (DAB).

Gồm 8 polymixin khác nhau A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1.


Dùng trong điều trò Polymixin B và Colistin (E2).
Acid beùo
→
L-Dab
→
L Thr
→
W
→
L-Dab
→
L-Dab
→
X
→
Y
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7)
↑

Z
←L-Dab ←L-Dab ←
(10) (9) (8)

W X Y Z
1.1.2. Tính chất lý hóa

Các sulfat polymixin B và E là những muối chất tẩy
rửa cation  độc tính cao


Vò đắng, háo ẩm và bền ở tình trạng khô.

Vài ion hóa trò 2 (Co, Mg, Mn, Ca), acid mạnh, base
mạnh bất hoạt sulfat polymixin B.

Colistin bền trong dung dòch có pH từ 5,5-8 và
polymixin B bền ở pH trung tính.

Có sự tương kỵ trong dung dòch với nhiều kháng sinh
như beta lactamin, chloramphenicol, novobiocin,
kanamycin….và với những thuốc khác như:
cyanocobalamin, heparin, prednison, phenobarbital….
1.1.4. Hoạt tính kháng khuẩn

Tất cả các polymixin có cùng phổ kháng khuẩn
nhưng hoạt tính thì khác nhau. Chỉ tác dụng gram (-)

Tác động trên những Enterobacterie như: E. coli,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp,
Shigella spp, nhưng không hoạt tính trên Proteus spp,
và Serratia marcescen.

Hoạt tính tốt trên P. aeruginosae, Acinetobacter, H.
influenzae, nhưng bò bất hoạt trên Neisseria… cũng
như bò Bacteroides fragilis đề kháng.

Polymixin B là phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt
nhất.
1.1.5. Cơ chế tác động


Các polymyxin kết hợp với phospholipid của màng bào tương của vi
khuẩn

 làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương: thay
đổi tính thấm chọn lọc qua màng

 các thành phần tế bào thoát ra ngoài và vi khuẩn bò tiêu diệt.

Các polymycin là những chất diệt khuẩn.
1.1.6. Dược động học

Không hấp thu qua ruột. Thuốc có thể xâm nhập vào một số mô
của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng không vào được
dòch não tủy.

Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, nhưng có thể thay đổi đáng kể.
Khi thời gian bán thải kéo dài hơn,thuốc tích lũy và dẫn đến gây
độc.

Thải trừ qua thận dưới dạng có hoạt tính. Khoảng 60 % liều uống
có thể tìm thấy trong nước tiểu. Khi suy thận nên giảm liều dùng.
1.1.7. Chỉ đònh

Chỉ dùng khi các thuốc khác không có hiệu quả.

Viêâm màng não do P. aeruginosa và H. influenzae,

Nhiễm trùng máu do P. aeruginosa, E. aerogenes,
Klebsiella pneumoniae,


Nhiễm trùng đường tiểu nặng do P. aeruginosa

Phòng và trò nhiễm trùng mắt do nhiễm Ps.
aeruginosa, trong các nhiễm trùng tại chỗ (kết
hợp với neomycin, gramicidin và bacitracin)

Polymycin B có độc tính cao chỉ dùng tại chỗ
1.1.8. Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp là viêm thận ống - mô kẽ
(biểu hiện tiểu ra albumin, hồng cầu, bạch cầu), tình
trạng viêm thận sẽ mất đi khi ngừng thuốc kòp thời.

Các tai biến thần kinh có thể xuất hiện khi dùng
thuốc quá liều hoặc ở người suy thận do sự tích tụ
thuốc.

Các triệu chứng thường gặp như tê đầu chi, tê vùng
quanh miệng, chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tri giác,
nhược cơ toàn thân kèm theo mất phản xạ gân xương,
nặng có thể ngưng hô hấp.
2. KHÁNG SINH POLYPEPTID THIAZOLIDIC
2.1. BACITRACIN

Có được từ sự lên men Bacillus licheniformis, gồm
6 chất A,B,C,D,E,F. Bacitracin A chiếm khoảng
70%.
L - Leu
N
S

C O
CH
NH
2
CHCH
2
CH
3
CH
3
L - Leu
D - Glu
L - Leu
L - LysD - Orn
D - Phe
L - His L - Asp
D - Asp
NH
2
Bacitracin có hoạt tính tốt trên cầu khuẩn gram (+).
Phổ kháng khuẩn bao gồm cả Treponema pallidum.
Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn vò quốc tế
(1UI=18,2mg chế phẩm chuẩn).
Phổ kháng khuẩn
2.1.5. Cơ chế tác động
2.1.5. Cơ chế tác động
Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng
Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng
hợp thành vi khuẩn
hợp thành vi khuẩn

2.1.6. Dược động học
2.1.6. Dược động học
Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao hoạt
dòch. Không hấp thu qua đường uống.
Thời gian bán hủy: 1,5 giờ.
Bài xuất qua thận: ~30 % dạng tự do còn hoạt tính.
Do có độc tính cao trên thận và thần kinh nên hiện
nay chỉ dùng tại chỗ:
Dùng ngoài
Viên ngậm viêm họng
Chỉ đònh
3. KHÁNG SINH CYCLO-PEPTID
3.1. TYROCIDIN

Tyrocidin là thành phần thứ hai của tyrothricin. Phức hợp tyrocidin bao gồm
5 phân tử A,B,C,D và E.

Các tyrocidin là những decapeptid vòng.

Tyrothricin có tác dụng trên cầu khuẩn và trực khuẩn gram dương và một
số cầu khuẩn gram âm. Hiện nay chỉ dùng ngoài trò các nhiễm trùng tại chỗ
L-Val L-Orn L-Leu D-Phe L-Pro
L-aa10 L-Gin L-Asn D-aa7 L-aa6
1
2
3
4 5
4. KHÁNG SINH NHÓM GLYCOPEPTID

Kháng sinh glycopeptid hay lipoglycopeptid là những kháng

sinh thiên nhiên có được từ môi trường nuôi cấy vi sinh vật.

Cấu trúc phân tử phức tạp, trọng lượng phân tử cao (1500-2000
dalton)

Gồm 2 kháng sinh chính: vancomycin (glycopeptid, 1956) và
teicoplanin (lipoglycopeptid, 1978).

Phổ kháng khuẩn độc chiếm trên vi khuẩn gram (+) hiếu khí và
yếm khí.

Từ đầu những năm 80, nhóm nầy được ngưới ta để ý
đến do nhiều yếu tố:

Có những tiến bộ trong trò liệu những nhiễm trùng mắc
phải trong bệnh viện do cầu khuẩn gram (+).

Sự xuất hiện cầu khuẩn gram (+) đề kháng với những
kháng sinh đầu bảng trong số những tụ cầu.

Sự cải thiện tiến trình tinh khiết của vancomycin và
những kiến thức về dược động học làm cho những
kháng sinh nầy sử dụng dễ dàng hơn
4.1. VANCOMYCIN HYDROCLORID
OH
CH
2
OH
ClOCl
O

O
NH
2
O
O
O
O
N
N
N
N
N
NH
OO
OH
OH
OH
HO
C
O
-
O
CH
2
CH
H
3
C
CH
3

CH
3
H
CH
2
C
O
NH
2
H
HO
O
H
2
N
OH
O
CH
3
H
3
C
OH
H
H
H
H
H
Cl
Vancomycin coù ñöôïc töø Streptomyces orientalis

4.1.6. Cơ chế tác động

Vancomycin có 3 cơ chế tác động riêng biệt,
quan trọng khác nhau, điều nầy hẵn làm cho
nó có một tác dụng bảo vệ đối với việc phát
triển sự đề kháng.

Cách tác động chính là ức chế sự tổng hợp
thành vi khuẩn gram dương ở giai đoạn nhân
đôi.

Gia tăng tính thấm của màng tế bào

Ức chế sự tổng hợp của acid ribonucleic.
Vancomycin có tác động diệt khuẩn.
4.1.7. Phổ kháng khuẩn

Vancomycin có phổ kháng khuẩn hẹp, phần lớn
giới hạn ở vi khuẩn gram (+), bao gồm:

Tụ cầu: Staphylococcus aureus,

Liên cầu: Streptococcus pyrogenes, S.
pneumoniae, S. viridans, S. bovis

Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E.
faecium

Các Corynebacterie gây bệnh: C. diphtheriae


Các Clostridium: C. difficile, C. perfringens và các
VK kỵ khí gram dương khác như Peptococcus,
Peptostreptococcus.
4.1.8. Dược động học

Vancomycin không hấp thu qua đường uống.
Dạng uống trò viêm ruột màng giả do Clostridium
difficile, viêm ruột do tụ cầu Staphylococcus.

Đường tiêm tónh mạch được dùng để điều trò
những nhiễm trùng vi khuẩn gram (+)

Vancomycin phân phối tốt vào hoạt dòch, dòch
màng phổi, dòch màng trong tim và dòch cổ
trướng.

Thấm qua dòch màng não tùy mức độ viêm màng
não và tuổi tác của bệnh nhân.

Phân bố vào mô xương kém khi không có viêm và
trung bình trong trường hợp có viêm.
4.1.9. Tác dụng phụ

Với các bào chế phẩm hiện nay đã được biến
đổi và tinh khiết hóa nên tác dụng phụ không
đáng kể.

Tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm tónh
mạch (13%).


Độc tính tai hiếm, thường gặp ở bệnh nhân bò
suy thận hoặc điều trò song song với một kháng
sinh gây độc ở tai khác, thường là các
aminosid.

Độc tính trên thận gây ra bởi sự đơn trò với
vancomycin thì rất hiếm, nhưng gia tăng đáng
kể khi vancomycin dùng kết hợp với aminosid.
4.1.10. Chỉ đònh

Nhiễm trùng nặng do Streptococcus aureus hoặc
Streptococcus coagulase negative đề kháng
methicillin

Nhiễm trùng liên cầu (Streptococcus) ở những
bệnh nhân dò ứng với beta lactamin, bao gồm
viêm màng trong tim.

Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề
kháng khác như vài Corynebacterium đề kháng
hay những Pneumococcus đề kháng với
penicillin.

Viêm ruột do Clostridium difficile

Ngăn ngừa nhiễm trùng ở bệnh nhân bò ung thư.
Teicoplanin
O
OH
CH

2
OH
OH OH
H
H
H
HO
H
O
NHR
H
2
C
HO
HO
OH
H
H
O
O
-
C
HO
OH
O
OH
O O
NH
N
N

N
N
N
O
O
O
O
N
+
H
3
O
O
Cl
O
Cl
CH
2
OH
O
HO
HO
NHCOCH
3
O
OHO
H
H
H
H

H

Về mặt sử dụng, teicoplanin ưu điểm hơn
vancomycin:
- thời gian bán hủy dài hơn;
- sự hấp thu tốt hơn trong mô mềm, đặc biệt là xương;
- độc tính tai và thận kém hơn vancomycin.

Dùng trong những trường hợp nhiễm trùng mãn
tính xương và mô mềm, nhiễm trùng do thẩm
phân màng bụng.

Dùng để dự phòng, đặc biệt trước khi phẫu thuật
tim hay chỉnh hình cũng như để phòng ngừa
nhiễm trùng do viêm màng trong tim ở bệnh nhân
có nguy cơ.
Teicoplanin