tỷ lệ bệnh suy giáp trạng bẩm sinh tại một số tỉnh phía bắc từ tháng 6 năm 2009 đến tháng 3 năm 2010

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LƯƠNG THỊ LIÊN
NGHIÊN CỨU TỶ LỆ SUY GIÁP TRẠNG BẨM SINH
TẠI MỘT SỐ TỈNH PHÍA BẮC TỪ THÁNG 6 NĂM
2009 ĐẾN THÁNG 3 NĂM 2010
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA
Khoá 2004-2010
Chuyên ngành: Y tế cộng đồng
Người hướng dẫn khoa học
TS.LÊ ANH TUẤN
PGS. TS. NGÔ VĂN TOÀN
HÀ NỘI 2010
1
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
SGTBS : Suy giáp trạng bẩm sinh
CTSLSS : Chương trình sàng lọc sơ sinh
HMGT : Hormon giáp trạng
T
3
: Triiodothyronin
T
4
: Tetraiodothyroxin
TRH : Thyroid releasing hormon
TSH : Thyroid stimulating hormon
ELISA : Phương pháp định lượng miễn dịch enzym
KN : Kháng nguyên
KT : Kháng thể
RIA : Radio immuno assay

XQ : X Quang
EIA : Enzym immuno assay
BVPSTƯ : Bệnh viện phụ sản trung ương
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
SGTBS là một bệnh nội tiết do rối loạn sản xuất hormon giáp trạng không
đầy đủ để đáp ứng cho nhu cầu chuyển hoá và quá trình sinh trưởng của cơ thể.
SGTBS nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm, bệnh sẽ gây chậm phát
triển thể chất, trí tuệ và tâm thần không hồi phục, trở thành những trẻ tàn phế thực
sự. Đó là gánh nặng cho gia đình và xã hội. SGTBS còn là một trong những
nguyên nhân hàng đầu gây chậm phát triển tâm thần có thể phòng tránh được, nếu
phát hiện và điều trị ngay từ thời kỳ sơ sinh, những trẻ SGTBS sẽ phát triển về mọi
mặt như bình thường.
Thuật ngữ sàng lọc sơ sinh dùng để mô tả một số xét nghiệm được làm trong
những ngày đầu tiên của đứa trẻ khi vừa lọt lòng mẹ. Những đứa trẻ này hoàn toàn
không có bất cứ biểu hiện bất thường về mặt hình thái. Tuy nhiên chúng có nguy
cơ tiềm ẩn những bệnh lý liên quan đến nội tiết-chuyển hoá-di truyền mà nếu
chúng ta không phát hiện được ở giai đoạn này thì trẻ sẽ bị ảnh hưởng nghiêm
trọng đến sự phát triển thể chất và tinh thần, thậm chí dẫn đến tử vong. Vì vậy,
sàng lọc sơ sinh là một biện pháp dự phòng hiện đại với trình độ khoa học và kỹ
thuật cao nhằm phát hiện ra tần suất các bệnh tật của mỗi địa phương, mỗi quốc gia
[1].
Mặc khác trong giai đoạn hiện nay, chất lượng dân số đang là vấn đề quan
tâm của nhiều nước trên thế giới nhằm mục đích cho ra đời những đứa trẻ hoàn
toàn khoẻ mạnh, thông minh, phát triển tâm thần, thể chất bình thường để trở thành
những công dân có ích cho gia đình và xã hội [1]. Vì vậy đây là một chương trình
có ý nghĩa rất quan trọng và nó đã trở thành chiến lược của nhiều quốc gia trên thế
giới trong đó có Việt Nam.
3
Chương trình sàng lọc sơ sinh trên thế giới bắt đầu từ những năm 60 của thế

kỷ trước, sau hơn 40 năm, hệ thống sàng lọc sơ sinh đã được thiết lập tại nhiều
quốc gia trên thế giới. Ngày nay, chương trình sàng lọc sơ sinh không chỉ mở rộng
về quy mô và phạm vi sàng lọc mà các nhà khoa hoc còn mở rộng số lượng bệnh
được sàng lọc, điển hình như suy giáp trạng bẩm sinh, thiếu men G6PD,
phenylxetone niệu
Suy giáp trạng bẩm sinh là bênh phổ biến đứng thứ 2 sau bướu cổ, không chỉ
có tần suất cao ở trong vùng dịch tễ bướu cổ mà gặp ở mọi nơi trên thế giới. Có
nhiều nguyên nhân dẫn đến suy giáp như thiểu sản tuyến giáp, cấu trúc bất thường
của tuyến giáp, tuyến giáp lạc chỗ hoặc không có tuyến giáp. Bệnh này thường ít
được phát hiện sớm hoặc chỉ được chỉ định sàng lọc khi mẹ có bệnh lý về tuyến
giáp (cường giáp đang điều trị thuốc). Tỉ lệ thiểu năng tuyến giáp hiện nay ở các
nước trên thế giới từ 1/3500 đến 1/4000 trẻ mới sinh ra. Một nghiên cứu về SGBS
tại 5 tỉnh: Tp HCM, Lâm Đồng, Hà Giang, Đà Nẵng, Huế năm 2004-2005 đã sàng
lọc cho 19.200 trường hợp, phát hiện có 4 trẻ bị SGBS, tần suất mắc là 1/4800.
Tuy bệnh SGTBS đã được sàng lọc ở Việt Nam từ rất sớm nhưng những
nghiên cứu về tỷ lệ bệnh ở trẻ sơ sinh được sàng lọc ở Việt Nam vẫn chưa nhiều.Vì
vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Tỷ lệ bệnh suy giáp trạng bẩm sinh tại một
số tỉnh phía Bắc từ tháng 6 năm 2009 đến tháng 3 năm 2010” nhằm những mục
tiêu sau
Mục tiêu nghiên cứu:
• Mô tả tỷ lệ suy giáp trạng bẩm sinh tại một số tỉnh phía Bắc từ tháng 6
năm 2009 đến tháng 3 năm 2010.
• Mô tả một số yếu tố liên quan với tình trạng suy giáp trạng bẩm sinh.
4
Chương 1
TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ
1. Một số hiểu biết về bệnh suy giáp trạng bẩm sinh
1.1. Định nghĩa:
SGTBS là một tình trạng giảm chức năng tuyến giáp, sản xuất hormon tuyến giáp
dưới mức bình thường, làm giảm nồng độ hormon máu do đó gây giảm chuyển hoá

[8]
1.2. Sinh tổng hợp HMTG
1.2.1. Tổng hợp HMTG
Iod được tập trung tại tuyến giáp, dưới tác dụng của men Peroxydase Iod vô
cơ được hữu cơ hoá thành iod oxy hoá. Iod oxy hoá gắn vào Thyroglobulin tạo
thành MIT và DIT. MIT và DIT ghép đôi tạo thành T
3
hoặc T
4
. Sau đó T
3
,T
4
được
giải phóng khỏi Thyroglobulin vào máu nhờ men Peptidase đến cơ quan đích làm
nhiệm vụ hormone. Sau khi làm nhiệm vụ hormone Iod được giải phóng nhờ men
Desiodase, và Iod lại quay lại chu trình ban đầu.
1.2.2. Điều hoà bài tiết
SƠ ĐỒ ĐIỀU HOÀ TỔNG HỢP HORMONE TUYẾN GIÁP:
VÙNG DƯỚI ĐỒI
(+) TRH (Thyroid – Releasing Hormone)
ỨC CHẾ PHẢN HỒI
TUYẾN YÊN
(+) TSH (Thyroid - Stimulating Hormone)

TUYẾN GIÁP

T3, T4
5
Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp theo cơ chế điều khiển ngược

(Feedback) âm tính: Khi nồng độ hormon giáp trong máu tăng cao sẽ ức chế vùng
dưới đồi và tuyến yên, làm TRH và TSH giảm tiết, do đó tuyến giáp giảm bài tiết
T
3
, T
4
. Ngược lại, khi nồng độ T
3
, T
4
trong máu giảm thấp sẽ có tác dụng kích thích
vùng dưới đồi và tuyến yên tiết nhiều các TRH và TSH, hậu quả là T
3
, T
4
lại được
tiết nhiều. Nhờ cơ chế điều hoà này mà nồng độ hormon tuyến giáp trong máu ở
người bình thường luôn ở mức bình thường.
1.2.3. Vai trò của hormon TSH
TSH là hormon của thuỳ trước tuyến yên, tác dụng lên mô đích là tuyến
giáp.
• Tăng số lượng và kích thước tế bào tuyến giáp, phát triển các mao
mạch của tuyến, do đó làm tăng trọng lượng tuyến [5].
• Tăng tổng hợp và giải phóng hormon T
3
,T
4
• Tăng hoạt bơm iod do đó làm tăng khả năng bắt iod của tế bào tuyến
giáp.
• Tăng gắn iod vào nhân Tyrosin.

• Tăng phân giải Thyroglobulin trong nang giáp để giải phóng hormon
vào máu [4] [5]
1.3. Vai trò của HMGT (T
3
, T
4
)
T
3
, T
4
do các tế bào nang giáp tiết ra, bản chất hoá học là nhân Tyrosin có
găn Iod, có rất nhiều tác dụng lên sự tăng trưởng và phát triển của cơ thể [4] [5].
Với sự phát triển của bào thai
Tuyến giáp và hệ thống thuỷ trước tuyến yên liên quan TSH bắt đầu hoạt
động từ tuần lễ thứ 11, trước thời kỳ này tuyến giáp của bào thai không thu nhận
iod phóng xạ,do nồng độ cao của enzym loại 3’-5’ deiodinase của nhau thai, hầu
6
hết T
3
, T
4
của máu mẹ bị bất hoạt trong nhau thai và rất ít HMGT dạng tự do đến
tuần hoàn nhau thai.
Chính lượng hormon tự do từ máu mẹ tuy ít nhưng rất quan trọng cho phát
triển sơ bộ của não. Tuy nhiên sau 11 tuần, thai phát triển phụ thuộc vào HMGT
của ban thân nó.
Một vài trường hợp phát triển thai nhi xảy ra trong điều kiện không có
HMGT của thai tiết ra, sự phát triển não và cơ chất của hệ xương bị ảnh hưởng,
hậu quả gây nên chứng đần (phát triển tinh thần chậm và lùn) [7].

Với sự phát triển thể chất sau khi sinh
Bao gồm sự phát triển hệ xương, các cơ quan tương xứng cả về cấu trúc và
chức năng. Sự phát triển thể chất ở trẻ em là một quá trình diễn ra liên tục và chịu
sự tương tác của nhiều yếu tố: di truyền, nội tiết, môi trường,… [6].
Ngay sau đẻ,sự phát triển thể chất bắt đầu phụ thuộc vào HMTG, hormon
tăng trưởng (GH) cũng như các yếu tố tăng trưởng (GF).
Tác dụng với sự phát triển của xương
HMGT có tác dụng trực tiếp và gián tiếp lên sự phát triển hệ xương. Cùng
với GH, HMGT tăng kích thích biệt hoá xương, sự chín xương tăng sự đổi mới
xương làm giảm độ đậm đặc xương. HMGT kích thích phát triển các sụn đầu
xương và trực tiếp kích thích xương phát triển theo chiều dài. Ngoài ra HMGT còn
gây tăng huỷ xương và kích thích tái tạo các mô xương mới. Trẻ SGTBS nếu điều
trị muộn sẽ lùn và tuổi xương chậm hơn so với tuổi thực.
Với sự phát triển của hệ thần kinh
HMGT đóng vai trò rất quan trọng trong sự phát triển bình thường của hệ
thần kinh bao gồm não bộ cũng như hệ thần kinh ngoại biên. Giai đoạn quan trọng
nhất cho sự phát triển của não bộ là sau khi sinh đến 2-3 tuổi. Đến lúc 3 tuổi, trọng
lượng não bộ đã tăng gấp 3 lần so với giai đoạn sơ sinh. Thiếu HMGT trong thời
kỳ này gây: giảm phân chia tế bào thần kinh đệm, giảm phân nhánh các đuôi gai
7
các nơron, giảm myelin hoá, tổn thương dẫn truyền thần kinh, giảm khối lượng
não. Các hậu quả trên lâm sàng là: chậm phát triển vận động, rối loạn hành vi ứng
xử, rối loạn vận ngôn, điếc, giảm trương lực cơ, run giật, co giật và các mức độ
phát triển tâm thần. Cơ chế cử những tác dụng này còn phức tạp,các giả thiết cho
rằng HMGT tương tác với yếu tố tăng trưởng thần kinh - NGF [17]. Tất cả các
thương tổn thần kinh do thiếu HMGT như trên đều không hồi phục và sẽ gây ảnh
hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống của trẻ nếu điều trị muộn.
Tóm lại, HMGT có vai trò quan trọng trong sự phát triển thể chất và tâm
thần của trẻ nhất là trong vài năm đầu tiên. Các ảnh hưởng của thiếu HMGT là
toàn diện và nặng nề, những trẻ SGTBS điều trị muộn có thể coi như những trẻ tàn

phế thực sự.
1.4. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Ở trẻ em SGTBS có thể có rối loạn bẩm sinh về hình thái hoặc rối loạn bẩm
sinh tổng hợp HMGT.
1.4.1. Do hình thái tuyến giáp:
SGTBS do rối loạn bẩm sinh hình thái tuyến giáp chiếm đa số (80-90%) các trường
hợp SGTBS. Gồm
• Vô năng tuyến giáp
• Tuyến giáp lạc chỗ
• Giảm sản tuyến giáp
Vô năng tuyến giáp: Chiếm 37% trong loạn sản tuyến giáp, do rối loạn phát
triển tuyến, không có tuyến giáp hoàn toàn.
Giám sản, lạc chỗ tuyến giáp: Tuyến giáp chỉ là mẫu nhỏ và lạc chỗ, chiếm
36% trong loạn sản tuyến giáp, do rối loạn quá trình di cư của tuyến hoặc rối loạn
hình thành mầm của tuyến ở chỗ nào đó trên đường đi từ đáy lưỡi đến vùng tuyến
8
giáp. Vị trí lạc chỗ thường ở lưỡi, thường gặp ở sau lưỡi hoặc giữa đáy lưỡi và eo
tuyến giáp.
Nguyên nhân của loạn sản tuyến giáp chưa thật rõ rang nhưng thấy có liên
quan tới một số yếu tố như
• Mùa, khí hậu: Nhật Bản thấy mắc bệnh cao hơn vào cuối mùa xuân,
đầu mùa thu. Ở Australia và Quebec bệnh mắc cao vào cuối thu và
đông.
• Chủng tộc: Hoa Kỳ người da đen mắc bệnh thấp hơn người da trắng.
• Giới: Trẻ gái mắc bệnh nhiều hơn trẻ trai.
• Tỷ lệ mắc bệnh cao khi có mẹ mắc bệnh tự miễn hoặc có mẹ và người
trong gia đình mắc bệnh tuyến giáp.
• Những người mang HLA AW24 thì nguy cơ bị SGTBS tăng 6-8 lần.
1.4.2. Do rối loạn tổng hợp HMGT
Chiếm 10- 15% trong SGTBS, là nhóm bệnh di truyền lặn gắn nhiễm sắc thể

thường và có tính chất gia đình, những người trong gia đình có thể mắc bệnh. Đặc
điểm lâm sang là: có suy giáp trạng và có bướu cổ.
Dựa vào các rối loạn sinh hoá thấy có những rối loạn tổng hợp
• Rối loạn tập trung Iod
• Rối loạn hữu cơ Iod
• Rối loạn ghép đôi các Iodothyroxin
• Rối loạn thuỷ phân Thyroglobulin
• Rối loạn khử Iod
• Rối loạn tổng hợp Thyroglobulin.
1.5. Triệu chứng lâm sàng
Tuỳ theo mức độ và thời gian bị bệnh, cũng như tuỳ theo nguyên nhân gây
bệnh thấy có những biểu hiện lâm sàng khác nhau.
9
1.5.1. Suy giáp trạng phát hiện sớm
Thường gặp do loạn sản tuyến giáp, rất ít gặp do rối loạn tổng hợp.
- Trẻ mới đẻ có triệu chứng
• Chiều cao giảm, cân nặng thường lớn hơn bình thường hoặc bình
thường
• Hạ thân nhiệt
• Trẻ biếng ăn, mút bú kém, bú lâu, táo bón.
• Vàng da sớm và kéo dài.
• Khó thở, tím tái.
• Tóc rậm, khô, thô, lông mày thưa, rậm lông ở lưng.
• Thâm nhiễm ở cung mày và mũi, da lạnh, khô, có các vân tím, thóp
trước và sau rộng, các đường khớp rộng.
• Khóc khàn, lưỡi to dày, môi dày.
• Giảm trương lực cơ, thoát vị rốn.
• Trẻ không khóc hoặc khóc ít, ngủ nhiều, thờ ơ với xung quanh.
• Càng ngày càng thấy chậm lớn rõ, lùn không cân đối, các chi ngắn,
chậm phát triển tinh thần và vận động.

1.5.2. SGTBS đến muộn
Thường do lạc chỗ tuyyén giáp, trên lâm sàng có thể thấy biểu hiện suy giáp
trạng nhưng các triệu chứng thường không đầy đủ.
- Triệu chứng chủ yếu
• Trẻ chậm lớn, lùn không cân đối
• Đầu to, mặt thô, mũi tẹt, má phị, mắt hùm hụp, môi dày, tóc mọc thấp.
• Da khô, phù niêm, bụng to, thoát vị rốn, táo bón.
• Chậm phát triển tinh thần và vận động.
10
1.5.3. SGTBS ở trẻ sơ sinh
Biểu hiện lâm sàng SGTBS ở trẻ sơ sinh thường không rõ ràng, hoặc không
có triệu chứng gì, do vậy tỷ lệ phát hiện SGTBS ở trẻ sơ sinh còn rất thấp. Để tạo
thuận lợi cho việc phát hiện sớm trên lâm sàng, có thể cho điểm lâm sàng (điểm
Appgar)
• Thoát vị rốn : 2 điểm
• Phù niêm, bộ mặt đặc biệt : 2 điểm
• Táo bón : 2 điểm
• Giới nữ : 1 điểm
• Da xanh, lạnh, hạ thân nhiệt : 1 điểm.
• Lưỡi to : 1 điểm
• Vàng da kéo dài : 1 điểm
• Trương lực cơ giảm : 1điểm
• Da khô : 1 điểm
• Thóp sau rộng : 1 điểm
• Thai quá 40 tuần : 1 điểm
• Cân nặng khi đẻ trên 3,5 kg : 1 điểm.
Khi có trên 5 điểm là gợi ý có thể mắc suy giáp trạng,cần làm xét nghiệm để
chẩn đoán xác định.
1.6. Triệu chứng cận lâm sàng
• Xét nghiệm nồng độ HMGT

Nồng độ T
4
toàn phần máu giảm: rất hiếm giảm về không, có khi cbỉ hơi
giảm. Sự thay đổi của T
4
tuỳ thuộc vào nguyên nhân và thời gian bị bệnh.
Nồng độ T
3
toàn phần máu giảm: nếu chỉ T
3
giảm nặng là bệnh nặng. Có
trường hợp T
3
bình thường hoặc chỉ thấy T
3
giảm.
Trong suy giáp trạng còn bù, nồng độ T
3
, T
4
có thể bình thường.
11
• Xét nghiệm nồng độ TSH máu
Xét nghiệm này thương có giá trị chuẩn đoán nguyên nhân bệnh:
o TSH máu tăng: gặp trong suy giáp trạng tiên phát. Trong trường
hợp T
3
, T
4
giảm nhẹ hoặc còn bù thì TSH bình thường hoặc tăng

nhẹ.
o TSH máu giảm: gặp trong suy giáp trạng thứ phát. Đôi khi TSH
không định lượng được. Cần làm nghiệm pháp TRH để tìm nguyên
nhân do vùng dưới đồi, sau khi tiêm TRH không thấy TSH thay
đổi chứng tỏ thiếu TSH do tuyến yên.
o Dựa vào nồng độ TSH máu, người ta ứng dụng vào chương trình
sàng lọc sơ sinh.
 Lấy máu gót chân trẻ sơ sinh thấm trên giấy Guthrie để định
lượng TSH.
 Định lượng nồng độ TSH bằng kỹ thuật ELISA, RIA
 Kiểm tra T
3
, T
4
trong máu để chẩn đoán xác định SGTBS khi
test TSH sàng lọc tăng (TSH > 30mUI/L).
• Xạ hình tuyến giáp
Qua xạ hình tuyến giáp có thể phát hiện được nguyên nhân SGTBS do vô
năng hay lạc chỗ tuyến giáp, hoặc suy giáp trạng mà tuyến giáp vẫn còn ở vị trí
bình thường.
• Chụp XQ tuổi xương
Chụp XQ tuổi xương: trong bệnh SGTBS các điểm cốt hoá xuất hiện muộn,
tuổi xương chậm hơn tuổi thực, thấp hơn cả tuổi tầm vóc có khi chỉ bằng nửa tuổi
tầm vóc.
XQ tuổi xương là một trong những tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị.
12
Chụp XQ xương sọ: chậm liền thóp và các khớp sọ. Đậm đặc xương ở đáy
sọ và xung quanh 2 hố mắt tạo “hình kính”. Xương bướm chậm phát triển nên đáy
sọ ngắn. Các thông bào xương chũm, xương đá chậm phát triển. Hố yên có thể
rộng

• Độ tập trung I
131
: độ tập trung I
131
giảm trong rối loạn tổng hợp
hormon tuyến giáp.
• Các xét nghiệm khác
o Phản xạ đồ gân gót: kéo dài hơn bình thường (bình thường 0,20-
0,30 giây).
o Chuyển hoá cơ bản giảm (xét nghiệm này ít có giá trị thực hành ở
trẻ em vì có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm).
o Cholesterol máu tăng, ở trẻ nhỏ có thể bình thường.
o Huyết đồ: thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường.
o Điện tim: nhịp xoang chậm, PR kéo dài, biên độ sóng P và phức bộ
QRS giảm, đoạn ST và sóng T dẹt hoặc đảo ngược.
1.7. Điều trị
Mục đích: Dùng liệu pháp thay thế hormon tuyến giáp suốt đời để duy trì
tình trạng bình giáp
1.7.1. Thuốc:
có 2 loại thuốc chính
• Tinh chất tuyến giáp toàn phần
• Hormon tuyến giáp
1.7.1.1. Hormon tuyến giáp
• Levothyroxin (Thyroxi : T
4
) : (µg/kg/ngày)
Liều Levothyroxin theo tuổi
13
Tuổi Levothyroxin (µg/kg/ngày)
0-6 tháng 8-10

7-11 tháng 6-8
1-5 tuổi 5-6
6-10 tuổi 3-4
11-20 tuổi 2-3
Người lớn 1-2
Uống thuốc 1 lần vào buối sáng trước khi ăn.
Tác dụng của thuốc xuất hiện sau 12-24 giờ, đáp ứng tối đa vào ngày thứ 9,
thời gian bán huỷ là 11-15 ngày. Cần điều trị liên tục, tránh ngắt quãng, nếu không
uống được thì tiêm.
Thời gian đầu cần nằm bệnh viện để theo dõi, tránh các tai biến : suy tim,
suy thượng thận…
• Liothyronin (Triiodothyronin : T
3
)
Liều thuốc : liều đầu tiên nên cho thấp: 5 µg/kg/ngày
Dưới 1 tuổi: 20 µg/kg/ngày
1-3 tuổi: 50 µg/kg/ngày
Trên 3 tuổi: 100 µg/kg/ngày
Triiodothyronin (T
3
) mạnh gấp 3 lần Thyroxin (T
4
), hấp thu hoàn toàn qua
ruột, tác dụng lên chuyển hoá nhanh sau 6-8 giờ. Do vậy cần chia liều làm 3 lần
trong ngày. Thời gian bán huỷ của T
3
ngắn (2 ngày), thường dùng T
3
trong những
ngày đầu tiên để rút ngắn tối thiểu thời gian thiếu hormon

1.7.1.2. Tinh chất tuyến giáp
(Thyroidin, Thyranon): Hiện nay không sử dụng để điều trị SGTBS vì kết quả
không ổn định.
14
2. Chương trình sàng lọc suy giáp trạng bẩm sinh trên thế giới và tại Vịêt Nam
2.1. Sàng lọc suy giáp trạng bẩm sinh và ý nghĩa của nó
Thuật ngữ “sàng lọc sơ sinh” dùng để mô tả một số xét nghiệm được làm
trong những ngày đầu tiên sau khi trẻ ra đời. Ý nghĩa của sàng lọc sơ sinh là để tìm
kiếm, rà soát một số bệnh có thể gây ra di chứng nặng nề về thể chất và trí tuệ
thậm chí là tử vong, mặt khác khi được phát hiện và điều trị sớm thì trẻ sẽ phát
triển như bình thường, chi phí cho điều trị rất rẻ mà đạt được hiệu quả cao.
Hệ thống sàng lọc sơ sinh đối với suy giáp bẩm sinh phải được xây dựng
thành chuơng trình bao gồm 6 thành tố quan trọng là giáo dục về suy giáp bẩm
sinh, sàng lọc, theo dõi, chẩn đoán, điều trị và đánh giá [12].
• Giáo dục về suy giáp bẩm sinh: phải tiến hành giáo dục suy giáp bẩm
sinh rộng rãi trong dân chúng, cũng như các nhà lãnh đạo hoạch định
chính sách quốc gia, cán bộ, nhân viên y tế, thực hành, cũng như sự
tham gia hưởng ứng của người dân.
• Sàng lọc suy giáp bẩm sinh: trước khi lấy máu gót chân trẻ, nhân viên
y tế phải tư vấn cho gia đình hiểu rõ về xét nghiệm sàng lọc suy giáp
bẩm sinh và đồng ý thực hiện xét nghiệm.
o Thời điểm lấy mẫu máu tốt nhất là trong 3-7 ngày sau sinh với
TSH vì lúc này trẻ đã bắt đầu thích nghi với môi trường bên
ngoài.
o Khi thực hiện lấy mẫu nhân viên y tế phải thực điền đầy đủ
thông tin vào phiếu lấy mẫu.
o Nhân viên y tế có thể thực hiện lấy máu ở gót chân hoặc ở tĩnh
mạch.
o Mẫu nên để khô tại nhiệt độ phòng 4 tiếng trước khi cho vào
phong bì chuyển đến trung tâm xét nghiệm.

15
• Theo dõi: phòng xét nghiệm phải làm báo cáo sau mỗi tháng và gửi về
địa chỉ nơi lấy mẫu để kịp thời theo dõi người bệnh.Bên cạnh đó, nhân
viên y labo xét nghiệm sẽ liên lạc trực tiếp qua điện thoại với những
trẻ dương tính với xét nghiệm sàng lọc để hướng dẫn bước tiếp theo
phải làm để chẩn đoán bệnh cho trẻ.
• Chẩn đoán suy giáp bẩm sinh dựa trên kết quả xét nghiệm: Đối với
những trẻ có xét nghiệm dương tính với xét nghiệm sàng lọc TSH thì
phải làm xét nghiệm chẩn đoán bằng định lượng T4 trong mẫu máu
tươi của trẻ.
• Điều trị suy giáp bẩm sinh: phương pháp điều trị cho bệnh này rất đơn
giản tuy nhiên đòi hỏi phải điều trị lâu dài. Nếu trẻ được phát hiện
sớm mắc bệnh thì chỉ cần 1 lượng hormon bổ sung hàng ngày là trẻ có
thể phát triển như bình thường, tránh được mọi di chứng về trí tuệ và
tinh thần.
• Đánh giá: sàng lọc đối với suy giáp bẩm sinh nhằm mục đích xác định
tần suất mắc bệnh suy giáp bẩm sinh trong cộng đồng từ đó đưa ra
cách thức dự phòng và hệ thống theo dõi chặt chẽ đối với những đối
tượng nguy cơ cao. Bên cạnh đó, thực hiện công tác đánh giá và kiểm
tra chất lượng đánh giá và kiểm tra chất lượng đối với các cơ sở lấy
máu cũng như là phòng xét nghiệm trung tâm đảm bảo sự tin cậy
trong mỗi xét nghiệm.
2.2. Chương trình sàng lọc suy giáp bẩm sinh trên thế giới
Từ giữa thế kỷ XX người ta đã quan sát thấy có một số bệnh tật đều sinh ra
trong một gia đình, trong một địa phương, một chủng tộc nhất định. Đó là những
bệnh lý phân tử mang yếu tố di truyền và gia đình. Đó là những bệnh lý phân tử
mang yếu tố di truyền và gia đình. Đó là những bệnh lý rối loạn nội môi không gây
16
chết người ngay như các bệnh cấp tính nhiễm khuẩn nhưng gây tác hại to lớn đến
quá trình phát triển và trưởng thành của con người. Nếu không kịp thời phát hiện,

điều tiết, bổ sung kịp thời những khiếm khuyết mang tính bẩm sinh, sẽ dẫn đứa trẻ
đến tàn phế và trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội. Tuy tần suất mắc bệnh
này không cao, nhưng số người mang gen bệnh và tiềm ẩn nguy cơ gây bệnh là
không ít trong cộng đồng, nó âm thầm lan truyền trong dòng họ, chủng tộc và ảnh
hưởng nghiêm trọng đến chất lượng dân số. Đó là tiền đề để ngành sức khoẻ thế
giới đề xuất biện pháp sàng lọc sơ sinh, nhằm phát hiện sớm và can thiệp sớm bệnh
lý này [16].
Đến năm 1963, bác sỹ Robert Guthry đã phát triển thành kỹ thuật máu giọt
trên giấy để làm thành quy trình sàng lọc sơ sinh ở 29 bang trong Hợp Chủng Quốc
Hoa Kỳ cho một số bệnh lý huyết sắc tố, rối loạn nội tiết, chuyển hoá và một số
bệnh nhiễm khuẩn. Từ đó họ đề nghị làm một số xét nghiệm đơn giản như test
ferric để chẩn đoán bệnh Phenylketon niệu. Đây là nhóm nghiên cứu đầu tiên trên
thế giới của văn phòng sức khoẻ bà mẹ trẻ em của Massachusetts đã tham gia vào
chương trình y tế cộng đồng về sàng lọc sơ sinh cho trẻ em [16].
Ngay từ khi chương trình bắt đầu, người ta sử dụng giấy thấm máu để
chuyển mẫu máu từ những vùng xa đến phòng xét nghiệm. Tuỳ từng điều kiện về
kinh tế và các bệnh lý di truyền của từng quốc gia khác nhau mà sàng lọc ưu tiên
các bệnh có tần suất mắc cao nhất để làm sàng lọc sơ sinh, trong đó có bệnh lý suy
giáp trạng bẩm sinh.
Cũng thời điểm này, giữa những năm 60, Australia và Newzealand bắt đầu
làm thử nghiệm chương trình sàng lọc sơ sinh, đến đầu 1970 thì phát triển thành
chương trình quốc gia với 8 loại bệnh Phenylketon niệu.
Tại các nước Châu Âu như Pháp, Đức, Italia, Hà Lan, Thuỵ Sĩ, Thụy Điển,
Bỉ cũng được tổ chức thành chương trình quốc gia vào những năm 70.
17
Trong hơn 40 năm qua, chương trình sàng lọc sơ sinh tại các quốc gia trên
thế giới đã làm giảm tỷ lệ chết và chậm phát triển tinh thần. Tiềm năng của chương
trình mang lại là rất lớn kể cả về lợi ích kịnh tế và lợi ích về chính trị xã hội. Tuy
nhiên chương trình cũng đòi hỏi những nổ lực lớn để vượt qua được những trở ngại
khi mới bắt đầu triển khai.

Ở Châu Á có Singapore được bắt đầu sớm nhất vào năm 1965. Đến năm
1979 Nhật Bản đã tiến hành làm thêm chương trình sàng lọc sơ sinh cho bệnh lý
suy giáp trạng bẩm sinh [15].
Hầu hết các nước khác trong khu vực đã triển khai chương trình vào những
năm 80. Hồng Kông, Ma Cao làm năm 1984 với 2 loại bệnh là thiểu năng tuyến
giáp và thiếu hụt men G6PD. Phát hiện tần suất mắc bệnh suy giáp trạng bẩm sinh
là 1/2404 trẻ sơ sinh sống. Trung Quốc bắt đầu năm 1980, phát hiện tần suất mắc
của bệnh suy giáp trạng bẩm sinh là 1/3600 trẻ sơ sinh. Hiện nay Bắc Kinh và
Thượng Hải đã làm được 95% trẻ sinh ra hàng năm. Nhưng tính trong toàn quốc
còn thấp là 5% trẻ em được sàng lọc. Đài Loan cũng đã có chương trình sàng lọc
sơ sinh từ năm 1981.
Những nước trong khu vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương như
Philippines bắt đầu từ 1990,Thái Lan từ năm 1996. Phát hiện tỷ lệ suy giáp bẩm
sinh là 1/3314 sơ sinh [14].
Hàng chục năm qua, chương trình sang lọc sơ sinh được tổ chức Năng lượng
Nguyên tử Liên Hợp Quốc (IAEA) tài trợ dự án RAS 6/032 cho vùng Châu Á –
Thái Bình Dương với mục tiêu sử dụng năng lượng nguyên tử và mục đích hoà
bình.Chương trình này đã thành lập Ban Chỉ Đạo quốc tế với sự tham gia của các
nhà Nhi khoa, Sản khoa, Di truyền học và Khoa học kỹ thuật hạt nhân. IAEA đã
đào tạo, giúp đỡ nhiều nước trong khu vực triển khai thành công chương trình sang
lọc bệnh suy giáp trạng bẩm sinh. Giờ đây nhiều nước có tỷ lệ sang lọc rất cao (99-
18
100%) và đã sang lọc được khá nhiều bệnh, trong đó có các bệnh rối loạn chuyển
hoá là những bệnh hiếm, đòi hỏi chi phí sang lọc rất cao [14].
2.3. Chương trình sàng lọc suy giáp bẩm sinh tại Việt Nam
Việt Nam đã bắt đầu tham gia chương trình sang lọc sơ sinh từ năm 1999
với dự án khu vực có tên gọi là RAS/6/032 do Nguyên tử năng quốc tế tài trợ.
Chương trình bắt đầu khởi động tại Viện Nhi Trung ương do GS.TS Nguyễn Thị
Thu Nhạn nguyên Viện trưởng Viện Nhi trung ương khởi xướng [13].
Từ năm 2000 đến năm 2005 dự án RAS làm điểm tại Hà Nội, hiện nay đến

giai đoạn mở rộng, phát triển ở các tỉnh phía Nam và miền Trung tập trung vào 2
bệnh là suy giáp bẩm sinh và thiếu men G6PD. Cho đến nay nhờ chương trình sang
lọc suy giáp bấm sinh, các tỉnh trong dự án đã phát hiện ra rất nhiều trẻ mắc bệnh,
góp phần làm giảm gánh nặng điều trị bệnh cho gia đình và xã hội. Đồng thời qua
thời gian thực hiện chương trình sang lọc sơ sinh, tỷ lệ mắc bệnh của thiểu năng
giáp bẩm sinh tại Hà Nội được phát hiện là 1/2500 sơ sinh và tần suất mắc suy giáp
bẩm sinh tại 12 tỉnh thành miền Bắc là 1/4221. Như vậy qua hơn 5 thập kỷ nghiên
cứu và thực hành, chương trình sang lọc suy giáp bẩm sinh đã được toàn cầu hoá
khắp năm châu lục chung và tại Việt Nam nói chung (trong đó có Hải Phòng và
Thái Nguyên là hai tỉnh nằm trong mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi).Tại bệnh
viện Từ Dũ thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2002 đã triển khai chương trình sang
lợc sơ sinh cho hang ngàn trẻ sinh ra tại bệnh viện chủ yếu 2 bệnh suy giáp bẩm
sinh và thiếu men G6PD [1].
Tại Việt Nam từ năm 2006 cho đến nay đề án nâng cao chất lượng dân số
thong qua xây dựng và mở rộng chương trình sang lọc sơ sinh đã được triển khai
trong cả nước trong đó Bệnh viện Phụ sản trung ương phụ trách 12 tỉnh phía Bắc
cho tới năm 2010 bao gồm: Hà Tây, Hưng Yên, Hải Dương, Hải Phòng, Quảng
Ninh, Thái Bình, Hà Nam, Nam Định, Thanh Hoá, Hà Tĩnh, Ninh Bình và Thái
Nguyên. Miền Nam do bệnh viện Từ Dũ phụ trách bao gồm: Thành phố Hồ Chí
19
Minh, Đồng Nai, Long An, Tiền Giang, Lâm Đồng, Bình Phước, Đồng Tháp, Tây
Ninh, Cà Mau, Vĩnh Long và Thừa Thiên Huế, Bà Rịa-Vũng Tàu. Từ năm 2009
Tổng cục Dân số/KHHGD đã hỗ trợ và xây dựng trung tâm sang lọc nữa tại miền
Trung là trường Đại học Y Dược Huế và mở rộng them 07 tỉnh ở Khu vực Miền
Trung là: Quảng Bình, Quảng Trị, Đà Nẵng, Quãng Ngãi, Bình Định và Gia Lai.
Có tần số mắc cao, tỷ lệ mắc trên thế giới 1/4000 sơ sinh, ở Châu Á 1/2500
sơ sinh. Theo một số nghiên cứu gần đây ở nước ta tỷ lệ suy giáp bẩm sin vào
khoảng 1/3700 trẻ sơ sinh sống [1].
Một nghiên cứu về SGBS tại 5 tỉnh: Tp HCM, Lâm Đồng, Hà Giang, Đà
Nẵng, Huế năm 2004-2005 đã sàng lọc cho 19.200 trường hợp, phát hiện có 4 trẻ

bị SGBS, tần suất mắc là 1/4800.
3. Một số yếu tố có liên quan với tình trạng suy giáp trạng bẩm sinh
SGTBS nguyên nhân loạn sản và rói loạn tổng hợp hormon tuyến giáp là hai
nguyên nhân phổ biến.
Nguyên nhân do rối loạn tổng hợp hormon tuyến giáp đã có nhiều công bố
cho rằng do di truyền lép nhiễm sắc thể thường.
Nhưng loạn sản tuyến giáp chiếm tới 80-95% của SGTBS, nguyên nhân
chưa thật rõ ràng, đã có những giả thuyết để giải thích như: nhiễm trùng, miễn
dịch, bào thai học, gen di truyền, nhưng mỗi giả thuyết đều có những mặt không
thể giải thích được [9,21], người ta cho rằng có một số yếu tố ảnh hưởng như:
3.1. Giới
Những nghiên cứu cho thấy trẻ SGTBS có tỷ lệ nam : nữ là 2 : 1 hoặc 1 : 3
[10,32]
SGTBS do rối loạn tổng hợp hormon tuyến giáp tủ lệ nam nữ không có sự
khác biệt [9,20]. Nhưng SGTBS nguyên nhân loạn sản tuyến giáp thì phổ biến ở
trẻ gái. Theo Rochiccioli cứ 3 trẻ gái mắc mới có 1 trẻ trai [29,32]. Nhận xét này
20
được chứng minh qua các kết quả của một số nghiên cứu. Farraux (1981) đã tìm
thấy tỉ lệ 74% là trẻ gái và 26% là trẻ trai trong tổng số 279 trường hợp SGT do
loạn sản tuyến giáp [19,29].
Goujard báo cáo 322 trường hợp SGT do loạn sản tuyến giáp, thấy 75% là
trẻ gái [29].
3.2. Chủng tộc
Cũng theo nghiên cứu 90 trường hợp tại bệnh viện John Hopkins, số trẻ da
trắng mắc bệnh cao hơn số trẻ da đen. Trong 90 trường hợp chỉ có hai trường hợp
trẻ mắc SGTBS là trẻ da đen [21].
Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ người da đen mắc SGTBS là 1 : 32000 thấp hơn người da
trắng là 1 : 3500 [9,21].
3.3. Miễn dịch
Một số công trình nghiên cứu cho thấy, có sự truyền kháng thể chống tế bào

tuyến giáp từ người mẹ mắc bệnh tuyến giáp (ví dụ viêm tuyến giáp), tuy nhiên sự
truyền bị động kháng thể chống tế bào tuyến giáp lại không làm tổn thương tuyến
giáp ở động vật [29].
Cũng có giả thuyết miễn dịch cho rằng có liên quan đến sự chuyển qua
những tế bào có khả năng miễn dịch từ mẹ sang bào thai. Những tế bào đó có thể
gây ra thương tổn tuyến giáp từ một phản ứng thải loại quá mẫn chậm. Ở động vật
những thương tổn này đã xảy ra sau khi truyền thụ động tế bào lymphocyte từ
động vật mắc bệnh viêm tuyến giáp [21,29].
Matsuura, N, Yamda năm 1980 đã nghiên cứu 2 trẻ trong một gia đình bị
SGT thoáng qua được sinh ra từ một bà mẹ bị SGT do viêm tuyến giáp Hashimoto.
Kháng thể kháng receptor của TSH đã được chứng minh có trong huyết thanh của
mẹ và hai trẻ. Kháng thể antimicrosome và antithyroglobuline ngưng kết hồng cầu
dương tính ở bà mẹ và hai đứa trẻ nhưng đã âm tính ở hai trẻ sau 6 đến 8 tháng. Sự
phát triển vận động, thể lực, tinh thần của trẻ bình thường vào lúc 2 đến 4 tuổi [21].
21
Các nhà nghiên cứu gợi ý một liên quan của loạn sản tuyến giáp với HLA-
AW các nhóm B18. Tuy nhiên nghiên cứu của Jacobsen trong 33 trường hợp SGT
đã chỉ ra không có sự tương quan giữa SGT và các nhóm HLA [29].
Năm 1980 đã có hai báo cáo mâu thuẫn nhau về type HLA ở bệnh nhân
SGT. Nghiên cứu ở Nhật cho thấy mối liên quan giữa SGTBS và HLA type
AW24, nhưng nghiên cứu ở phía Bắc trung tâm Florida đã so sánh nhóm trẻ bị
bệnh và nhóm chứng đã không thấy bằng chứng sự tăng tần suất mắc bệnh ở nhóm
HLA - kháng nguyên A, nhưng lại có gợi ý tần suất mắc cao hơn ở bệnh nhân có
HLA type B18 [19,21,29].
Theo La Franch (1997) sự phát sinh của loạn sản tuyến giáp còn chưa rõ
ràng,một vài trường hợp là kết quả của đột biến những nhân tố sao chép PAX 8 và
TTF 2 (đột biến di truyền trội nhiễm sắc thể thường). Những đột biến mất chức
năng gen receptor TSH đã được chứng minh nguyên nhân một vài dạng có tính
chất gia đình của một số bệnh nhân không có tuyến giáp [18,24].
Gluters (1999) đột biến gen receptor TSH di truyền lặn nhiễm sắc thể thường cũng

được báo cáo ở bệnh nhân SGTBS do loạn sản tuyến giáp. Đột biến trội nhiễm sắc
thể thường của gen PAX 8 được mô tả trên một số bệnh nhân với các dạng khác
nhau của loạn sản tuyến giáp. Đột biến trội nhiễm sắc thể thường của gen PAX 8
được mô tả trên một số bệnh nhân với các dạng khác nhau của loạn sản tuyến giáp
có tính chất gia đình trong nghiên cứu của ông [22,28].
3.4. Người mẹ hoặc những người trong gia đình bị bệnh về tuyến giáp
Childs phân tích những yếu tố nguyên nhân gây bệnh ở 90 trẻ SGTBS thấy
rằng sự lưu hành những bệnh tuy giáp trong dòng họ là một vấn đề lưu ý. Có tỷ lệ
cao bệnh tuyến giáp trong gia đình những trẻ này khi so sánh với nhóm chứng
[21,49].
22
3.5. Nhiễm trùng
Nhiễm trùng kịch phát hoặc mãn tính của tuyến giáp đã gây thiểu sản tuyến
giáp thứ phát. Trong đó nguồn gốc sự di trú tuyến giáp là bình thường [29].
Andersen HJ.(1955) đã nghiên cứu hai ca nhiễm toxoplasma ở Đan Mạch
thấy bệnh nhân chết không có tuyến giáp và thâm nhiễm toxoplasma nặng nề. Giả
thiết toxoplasma có thể không phá huỷ tuyến giáp trực tiếp nhưng là yếu tố thuận
lợi góp phần làm tổn thương tuyến giáp [21].
3.6. Độc tố môi trường
Sự nổi lên của bệnh SGT ở Anh và Bắc Mỹ trong suốt giai đoạn phát triển
cách mạng công nghiệp đã có những gợi ý liên quan giữa bệnh và môi trường công
nghiệp. Độc tố môi nguyên nhân SGT ở trẻ em và người lớn. Cobalt chlorid, para
aminosalicylic acid, resorcinol, phenylbutazone, lithium, carbonate, và
polibrominated biphenyls đã có liên quan tới sự phát triển của SGTBS. Những chất
hoá học đó của môi trường là nhân tố độc với tuyến giáp [21,23,25,26,27,31].
Những người mẹ trong giai đoạn có thai có sử dụng thuốc kháng giáp trạng
tổng hợp, dùng tia X, phóng xạ thì nguy cơ tổn thương tuyến giáp cho trẻ rất cao,
và những tổn thương đó là không hồi phục.
Đã có vài trường hợp SGT ở những trẻ mà ngươì mẹ khi mang thai mắc cường
giáp hoặc ung thư tuyến giáp. Tổng liều uống I

131
của người mẹ khoảng 10- 225 µi
và uống vào giữa tuần 12 và tháng thứ 5 ủa thời kỳ thai nghén đã gây tổn thương
tuyến giáp ở trẻ em và khi trẻ ra đời sẽ bị SGTBS vĩnh viễn [21,49]
4. Tổng quan về địa điểm nghiên cứu
Vùng Đông Bắc Bộ: Gồm có 11 tỉnh là Quảng Ninh, Bắc Kạn, Cao Bằng,
Lạng Sơn, Bắc Giang, Thái Nguyên, Hà Giang, Tuyên Quang, Phú Thọ, Yên Bái,
Lào Cai. Vùng này có diện tích khoảng 63.627km
2
, trong đó ¾ diện tích là đồi núi.
Tính đến năm 2008 tổng dân cư trong vùng là 8.527.700 người, mật độ dân cư thưa
23
thớt với khoảng 140 người/km
2
. Khu vực Đông Bắc có địa hình phức tạp, việc đi
lại và giao lưu kinh tế giữa các địa phương trong vùng đặc biệt là vùng cao, vùng
xa gặp nhiều khó khăn. Đây cũng là khu vực tập trung nhiều dân tộc khác nhau:
Tày, Nùng, Dao, có khoảng trên 30 dân tộc trong vùng. Phần lớn dân cư có trình
độ dân trí thấp và trong vùng có sự chênh lệch đáng kể giữa trình độ học vấn và
chuyên môn kỹ thuật giữa các tỉnh trong vùng. Các tỉnh : Thái Nguyên, Phú Thọ,
Bắc Giang, Quảng Ninh có trình độ kinh tế xã hội phát triển không thua kém so
với các tỉnh đồng bằng sông Hồng. Các tỉnh còn lại trong vùng kinh tế, xã hội kém
phát triển hơn.
Vùng đồng bằng sông Hồng: gồm 10 tỉnh/ thành phố là Hải Phòng, Hà Nội,
Thái Bình, Hải Dương, Hưng Yên, Bắc Ninh, Nam Định, Ninh Bình, Hà Nam,
Vĩnh Phúc. Khu vực ĐBSH có diện tích khoảng 21061,5 km
2
. Tổng dân số trong
vùng tính đến năm 2008 là 19.654.800 người, mật độ dân cư trong vùng thuộc mức
cao nhất cả nước khoảng 933 người/km

2
. ĐBSH có trình độ dân trí cao hơn khu
vực đông bắc và tây bắc. Chỉ khoảng 4% người > 15 tuổi chưa được đến trường.
Đây là vùng trung tâm giao lưu giữa các khu vực khác trong miền Bắc đồng thời
cũng là đầu mối giao thông, giao lưu dịch vụ, thương mại, du lịch của các tỉnh phía
Bắc. So với các khu vực khác thì ĐBSH có điều kiện tự nhiên thuận lợi hơn cho
phát triển kinh tế.
Bắc Trung Bộ: gồm 3 tỉnh là Thanh Hoá, Nghệ An, Hà Tĩnh. Có diện tích
khoảng 33.659,3 km
2
. Tổng số dân là 8.150.800 người, mật độ dân cư khoảng 242
người/km
2
.
Chúng tôi chọn mỗi vùng 01 tỉnh đại diện để tiến hành điều tra nghiên cứu.
Chọn 3 tỉnh Thái Nguyên, Hải Phòng, Thanh Hóa vì đây là 3 tỉnh đại diện cho
mỗi vùng và có cỡ mẫu nghiên cứu lớn để giảm thiểu sai số trong nghiên cứu.
24
25