Tài liệu MỘT SỐ HIỂU BIẾT MỚI VỀ THẢI LOẠI GHÉP KINH DIỄN pot

TCNCYH 38 (5) - 2005
MỘT SỐ HIỂU BIẾT MỚI VỀ THẢI LOẠI GHÉP KINH DIỄN
GS. Vũ Triệu An

ịBộ môn Miễn d ch Sinh lý bênh - Trường Đại học Y Hà Nội
Cơ chế thải loại ghép là do không có hoà hợp
mô (MHC - Major Histocompatibility Complex).
Ngay như khi có hoà hợp về HLA thì tỷ lệ thải loại
vẫn còn, dù rất thấp bởi lẽ tính cực kỳ đa dạng của
các kháng nguyên hoà hợp mô với những kháng
nguyên MHC thứ yếu khác như HLA - G, F, MICA,
MICB Khi nào chưa tạo nên được một tình trạng
dung thứ miễn dịch đối với mảnh ghép như
Medawar đã làm thực nghiệm trên chuột cách đây
hơ
n nửa thế kỷ thì người ta còn cần tìm ra những
chiến thuật tối ưu để giữ cho mảnh ghép tồn tại
dù hoà hợp mô không được hoàn toàn.
Có 3 hướng lớn được nghiên cứu là đáp ứng
miễn dịch tế bào , đáp ứng miễn dịch dịch thể sau
ghép và cơ địa của người nhận và trong hội nghị
một số công trình đa phương đã được tổng kết và
đã có những kết luận ứng dụng trong lâm sàng. .
Những phân tích hồi cứu về thời gian tồn tại
mảnh ghép so với số lượng tế bào T phản ứng
(alloreactive T cells) và tỷ lệ hình thành kháng thể
dịch thể sau khi mảnh ghép bị thải loại đã cho thấy
là cần phải nghiên cứu xâu về tính sinh mẫn cảm
(Immunogenicity) trong từng trường hợp không có
hoà hợp mô cụ thể với bối cảnh của kháng nguyên
HLA bản thân người nhận.

Về mặt đáp ứng miễn dịch tế bào của người
nhận sau ghép, người ta đã phân tích tần xuất tế
bào T độc đặc hiệu (specìic cytotoxic T
lymphocytes) với tế bào người cho [1]. Những số
liệu gần đây cho thấy là trong ghép thận nếu tần
xuất này thấp thì có thể giảm dần liều thuốc ức
chế miễn dịch. Ngay trong ghép tuỷ xương rấ
t cần
hoà hợp mô cao thế mà khi CTL đặc hiệu ở người
nhận không xuất hiện thì tiên đoán ghép tôt ít biến
chứng ngay khi không được hoà hợp mô hoàn
toàn.
Nhưng ngoài tế bào T thì còn cần kể đến sự
hình thành kháng thể dịch thể nữa. Biết rằng trong
hoà hợp mô giữa người cho/người nhận thì HLA
lớp II giữ vai trò trình diện các kháng nguyên HLA
không hoà hợp chính hay phụ của người cho với tế
bào T
h
và B để sản xuất ra kháng thể IgG chống lại
chúng. Đó là một nguyên nhân của sự thải loại.
Môt cuộc thử nghiệm hồi cứu với sự cộng tác
của 36 trung tâm quốc tế ghép [2] trong vòng
một năm để xác đinh xem kháng thể dịch thể
chống HLA có liên quan đến thải loại ghép không.
Đến thàng 5/2002 đã được xác định tình trạng
kháng thể dịch thể trên 2551 bệnh nhận mà thận
ghép của họ
vẫn hoạt động rồi phân loại thì trong
đó có 567 người có kháng thể và 1984 người

không có. Sau thời gian theo dõi 1 năm chỉ có 2%
người không có kháng thể là thận ghép bị thải loai
trong khi 5,6% người có kháng thể bị thải loại (p =
0,000003). Trong số bệnh nhân tử vong số không
có kháng thể chỉ chiếm 1,1% trong khi 1,9% là có
kháng thể (p = 0,08). Trong số bệnh nhân được
điều tra về kháng thể mới hình thành sau khi ghép
thì 256 có kháng thể mới xuất h iện và 1.469
không có. Trong số không có kháng thể này thì
sau một nă
m chỉ có 1,9% thận ghép bị hỏng so
với 6,6% bị hỏng ở những người có kháng thể (p
= 0,00001).
Trên cơ sở một năm thử nghiệm hồi cứu về sự
xuất hiện kháng thể dịch thể như vậy người ta có
thể kết luận rằng kháng thể chống HLA có một vai
trò trong thải loại ghép kinh diễn. Tất nhiên không
phải tất cả những người bệnh mà mả
nh ghép bị
hỏng đều có nghĩa là đều do phản ứng miễn dịch
cả. Trong số bệnh nhân có hạn đã được theo dõi ở
đây thì chỉ có khoảng 40% mảnh ghép bị hỏng là
do kết qủa của một quá trình thải loại kinh diễn.
Như vậy việc xác định kháng thể IgG sau ghép
thận ở người nhận là một thử nghiệm cần được
làm để tiên đoán cũng như giúp cho vi
ệc điều trị
thích hợp.
Một hệ quả quan trọng của cuộc cộng tác
nghiên cứu đa phương này là việc ứng dụng trong

dùng các thuốc ức chế miễn dịch. Từ năm 1982
Hội cộng tác nghiên cứu ghép quốc tế được thành
lập đến nay đã có 300 trung tâm của 45 nước
tham gia với số liệu của 250.000 ca ghép khác
nhau. Trong xuốt thời gian 1997-2001 [3]. Từ
1980 khi có Cyclosporine thì tiến bộ đã rõ ràng
trong việc giảm bớt thải loại mảnh ghép do không
hoà hợp mô. Thậm chí đã có nơi sử dụng thuốc ức
1
TCNCYH 38 (5) - 2005
chế miễn dịch một cách bừa bãi với mục đích
thương mại nhiều hơn nên không kể đến hậu quả
về sức khoẻ cũng như tài chính của người bệnh.
Do đó sự cộng tác quốc tế nói trên đã nêu ra được
nhiều vấn đề trong sử dụng CyA cũng như các
thuốc ức chế miễn dịch khác. Ví dụ như sử dụng
đúng đắn CyA, chú ý hơn đến kiểm soát cao huyết
áp và tăng cholesterol máu, sớm phát hiện và điều
trị khi có triệu chứng thải loại chẩn đoán và điều
trị sớm nhiễm khuẩn, giảm dùng steroid… Liều
thuốc có thể tăng hay giảm là dựa trên tình trạng
kháng thể của người bệnh sau khi nhận ghép. Một
số thuốc có tác dụng làm giảm kháng thể như
MMF có thể được dùng và có thể gi
ảm dùng
steroid đối với bệnh nhân không có kháng thể.
Các thuôc mới như FK506, MMF, Rapamycine
.chưa thấy biểu lộ rõ tính ưu việt hơn loại trừ môt
số ca đặc biệt như FK506 + azathioprine trong
ghép lại thận. FK506+ MMF trong ghép tuỵ, nhưng

lại nhiều khả năng sinh tăng cholesterol máu cũng
như lymphoma hơn là CyA. Nhưng dùng thuốc sau
này với liều duy trì < 2mg/kg ngày thì lại làm giảm
tuổi thọ của mảnh ghép. Dùng steroid liều cao để
duy trì cũng dễ
gây ra đục thuỷ tinh thể và chưa rõ
ràng là có thể gây xốp xương. Tác giả theo dõi
ghép thân và tim trong 6 năm liền thấy không
dùng steroid chỉ dùng CyA cũng vẫn tốt. Nhưng
ảnh hưởng của hoà hợp HLA không những có với
biến chứng ngắn hạn mà cả dài hạn nữa dù có
dùng thuốc ức chế miễn dịch.
Cuối cùng ngoài vai trò của cấu trúc phân tử
HLA thì tiền sử miễn dịch của người nhận cũng
quan tr
ọng.Về gen học người ta đã thấy gen di
truyền từ bố giúp phôi thai phát triển mạnh hơn là
những gen từ mẹ và do đó về mặt đáp ứng miễn
dịch cũng phải tính đến khả năng gây mẫn cảm
thấp của số kháng nguyên HLA của mẹ không
truyền cho con. Ngoài ra người ta còn thấy là tuỳ
loại HLA không hoà hợp mà việc thải loại có thể
nhanh hay chậm, có loại tăng sinh m
ẫn cảm, có
loại không. Ví dụ không hoà hợp về HLA-B7 thì
tăng mẫn cảm rất mạnh ở người nhận có HLA-A1
hơn là người khôg có gen này. Cho nên cần tránh
ghép khi gập như vậy. Hoặc như khi không có hoà
hợp hệ thông ABO mà vẫn phải ghép do những
hoàn cảnh nhất định ( ghép thận của người đã

chết ) nếu điều trị qua đươc cơn kích phát biến
chứng kinh diễn về sau cũng không thấ
y xẩy ra.
Theo dõi trong 13 năm 441 bệnh nhân được ghép
mà không hoà hợp ABO (4) tác giả nhận thấy rõ
ràng là thời gian tồn tại ghép ngắn hạn thì giảm
nhiều do thải loại cấp vì có kháng thể dịch thể.
Nhưng nếu giữ lại được qua cơn nguy kịch ban
đầu thì theo dõi đến 10 năm sau mảnh ghép vẫn
tồn tại không kém gì loại có hoà hợp.
Nói tóm lại đáp ững miễn dịch trong ghép tạng
nói chung và ghép thận nói riêng là một vấn
đề rất
phức tạp mà khoa học hiện nay còn đang trên
đường khám phá thêm. Dẫu sao việc theo dõi
bệnh nhân được ghép về nhiều mặt cũng đã cho
thấy có nhiều ứng dụng ngay trước mắt vào lâm
sàng nếu nhũng môn khoa học cơ sở được chú ý
hơn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trích từ các báo cáo toàn thể tại Hội nghị
&thAOH (7
th
asia-Ociania Histocompatibility
Workshop and Conference)16-19/8/2003
1. Frans Class. Tính sinh mẫn cảm khác nhau
khi không có hoà hợp mô (Differential
immunogenicity of HLA mismatches). Dept of
Immunohematology and Blood transfusion Leiden
University Medical Center Netherlands.

2. Paul I. Terasaki Bằng chứng thử nghiệm
hồi cứu về kháng thể chống HLA xuất hiện trước
khi có thải loại kinh diễn trong ghép thận (
Evidence from prospertive trials that HLA
antibodies precedes kidney graft rejection
(Terasaki Foundation USA)
3. Gerhard Opelz Tăng khả năng tồn tại lâu
dài tạng ghép (Improved long-term outcome of
organ transplants) Dept of Transplantation
Immunology, University of Heildenberg, Germany
4. Kota Takahashi Không hoà hợp ABO trong
ghép thận (ABO Incompatible kidney
transplantation) Division of Urology, Dept of
Regeneration and Transplant Medicine Graduate
School of Medical and Dental Sciences, Niigata
University.




2