Triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu trên bệnh nhân nặng điều trị tại trung tâm gây mê hồi sức ngoại khoa, bệnh viện hữu nghị việt đức

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ MINH HẰNG

TRIỂN KHAI QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG
ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU
TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI
TRUNG TÂM GÂY MÊ & HỒI SỨC NGOẠI
KHOA, BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2022


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ MINH HẰNG

TRIỂN KHAI QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG
ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU
TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI
TRUNG TÂM GÂY MÊ & HỒI SỨC NGOẠI

KHOA, BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205
Người hướng dẫn khoa học:
1. TS.BS Lưu Quang Thùy
2. PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI 2022


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS.BS Lưu Quang Thùy,
Phó giám đốc Trung tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa – Bệnh viện Hữu nghị Việt
Đức, người đã trực tiếp dìu dắt, chỉ dẫn và hỗ trợ cho tôi trong quá trình thực hiện đề
tài, là người ln động viên, tạo điều kiện cho các dược sĩ lâm sàng trong quá trình
thực hành tại Bệnh viện.
Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh - Giám đốc
Trung tâm DI & ADR Quốc Gia, giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó Trưởng khoa
Dược – Bệnh viện Bạch Mai cùng TS Vũ Đình Hịa – Phó Giám đốc Trung tâm DI
& ADR Quốc Gia, giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng là những người Thầy trực tiếp
định hướng cho tôi về phương pháp luận nghiên cứu cũng như luôn sát sao động viên
giúp đỡ tơi trong suốt q trình thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Nguyễn Thanh Hiền – Trưởng Khoa
Dược, các Dược sĩ trong Tổ Dược lâm sàng cũng như tập thể Khoa Dược - Bệnh viện
Hữu Nghị Việt Đức đã ủng hộ, tạo điều kiện cho tơi trong q trình học tập và thực
hiện nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trịnh Văn Đồng - Phó giám đốc Trung
tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa – Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, các bác sĩ cũng
như tập thể nhân viên Khoa Hồi sức tích cực 2 đã ln ủng hộ và trợ giúp cho tơi để

tơi có thể thực hiện nghiên cứu.
Tơi xin gửi lời cảm ơn tới DS Nguyễn Hồng Anh, DS Nguyễn Trần Nam
Tiến cùng các chuyên viên tại Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã hỗ trợ tôi thực hiện
nghiên cứu này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà
Nội, Phịng Sau đại học, các Thầy, Cơ các chun ngành đã luôn tạo điều kiện và
truyền đạt các kiến thức, kỹ năng cho công việc chuyên môn qua chương trình đào
tạo tại Trường.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới những người thân trong gia
đình và bạn bè, là những người đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học
tập.
Hà Nội, ngày 20 tháng 4 năm 2022
Học viên
Lê Thị Minh Hằng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1.
1.1.1.

Các đặc điểm chung của kháng sinh vancomycin ............................................ 3
Cấu trúc hóa học ............................................................................................3

1.1.2. Đặc điểm dược động học ..................................................................................3
1.1.3. Đặc điểm dược lực học .....................................................................................6
1.2. Một số đặc điểm sinh lý bệnh của bệnh nhân nặng điều trị tại các đơn vị ICU 11
1.2.1. Đặc điểm về bệnh nhiễm khuẩn gây ra bởi S. aureus tại đơn vị ICU ............11
1.2.2. Các thay đổi dược động học trên bệnh nhân ICU ..........................................12

1.2.3. Các thách thức trong việc sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU.............15
1.3.
1.3.1.

Ứng dụng chỉ số PK/PD trong tối ưu hóa điều trị vancomycin ...................... 18
Mục tiêu dược động học/dược lực học ........................................................ 18

1.3.2. Phương pháp giám sát AUC bằng ước đoán Bayesian ...................................20
1.4. Giới thiệu về Khoa Hồi sức tích cực 2, Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức............ 21
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................23
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 23
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1....................................................................23
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2....................................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................... 23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu ....................................23
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu ...................................................................................25
2.3. Phương pháp xử lý số liệu .................................................................................. 33
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ...........................................................................................34
3.1. Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân người lớn điều trị tại
Khoa Hồi sức tích cực 2 giai đoạn từ tháng 01-09/2021 .......................................... 34
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ......................................................................34
3.1.2. Đặc điểm vi sinh..............................................................................................36
3.1.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin .......................................................................38


3.2. Phân tích kết quả bước đầu triển khai quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin thơng
qua giám sát nồng độ thuốc với đích AUC dựa trên ước đốn Bayes trên bệnh nhân
người lớn tại Khoa Hồi sức tích cực 2 ...................................................................... 41
3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .............................................................41
3.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin .......................................................................42

3.2.3. Đặc điểm TDM vancomycin ...........................................................................44
3.2.4. Sự tương đồng giữa các giá trị nồng độ và AUC ...........................................46
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................50
4.1. Đặc điểm sử dụng vancomycin tại Khoa Hồi sức tích cực 2 .............................50
4.1.1. Đặc điểm chung về bệnh nhân sử dụng vancomycin ......................................50
4.1.2. Đặc điểm vi sinh..............................................................................................52
4.1.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin .......................................................................53
4.2. Đặc điểm TDM vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Khoa Hồi sức tích cực
2……………. ............................................................................................................ 56
4.3. Hạn chế của nghiên cứu ..................................................................................... 59
KẾT LUẬN ...............................................................................................................60
ĐỀ XUẤT .................................................................................................................61
Tài liệu tham khảo
Các phụ lục


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Ý nghĩa

Ký hiệu
APACHE II

Thang điểm đánh giá sinh lý học cấp tính và đánh giá sức khỏe mạn
tính II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)

AKI

Tổn thương thận cấp tính (acute kidney injury)

ARC

Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

AUC24h

Diện tích dưới đường cong trong nồng độ thuốc trong máu 24 giờ

BMD

Canh thang vi pha loãng (Broth microdilution)

Cpeak

Nồng độ đỉnh (peak concentration)

Ctrough

Nồng độ đáy (trough concentration)

Cl

Độ thanh thải (Clearance)

Clcr

Độ thanh thải creatinin

CLSI

Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical &
Laboratory Standards Institute)

CSF

Dịch não tủy (cerebrospinal fluid)

ECMO

Tim phổi nhân tạo (Extracorporeal Membrane Oxygenation)

eGFR

Mức lọc cầu thận (Estimated glomerular filtration rate)

EUCAST

Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing)

GISA

Tụ cầu vàng trung gian glycopeptid

hVISA

Tụ cầu vàng dị kháng vancomycin (hetero vancomycin intermediate

Staphylococcus aureus)

HSTC

Hồi sức tích cực

ICU

Hồi sức tích cực (Intersive care unit)

IDSA

Hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of
America)

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)


Ý nghĩa

Ký hiệu
MRSA

Tụ

cầu

vàng

kháng

methicillin

(Methicillin

resistant

Staphylococcus aureus)
PD

Dược lực học (pharmacodynamic)

PEX

Thay huyết tương (Plasma exchange)

PK

Dược động học (pharmacokinetic)

TDM

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug monitoring)

SOFA

Thang điểm đánh giá suy chức năng cơ quan tiến triển (Sequential
Organ Failure Assessment)

SIRS

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (Systemic Inflammatory
Response Syndrome)

VAP

Viêm phổi liên quan đến thở máy (Ventilator Associated
Pneumonia)

Vd

Thể tích phân bố

VISA

Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (vancomycin
intermediate Staphylococcus aureus)

VRE

Enterococci kháng vancomycin

VRSA

Tụ cầu vàng kháng vancomycin (vancomycin resistance
Staphylococcus aureus)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm của vancomycin với các chủng vi khuẩn ..................8
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ......................................................34
Bảng 3.2. Đặc điểm vi sinh .......................................................................................37
Bảng 3.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin .................................................................38
Bảng 3.4. Các biến cố bất lợi khi sử dụng vancomycin ............................................40
Bảng 3.5. Đặc điểm của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ........................................41
Bảng 3.6. Đặc điểm chỉ định vancomycin .................................................................43
Bảng 3.7. Chế độ liều vancomycin trong mẫu nghiên cứu .......................................43
Bảng 3.8. Các tác dụng không mong muốn gặp phải ...............................................44
Bảng 3.9. Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC ...................................44
Bảng 3.10. Kết quả so sánh các giá trị nồng độ giữa mô hình – quần thể ...............47
Bảng 3.11. Kết quả so sánh các giá trị nồng độ giữa dự đoán – quan sát ...............47
Bảng 3.12. Kết quả so sánh các giá trị AUC giữa mơ hình – quần thể và dự đốn –
quan sát .....................................................................................................................48
Bảng 3.13. Kết quả so sánh các giá trị AUC giữa dự đoán – quan sát ....................48


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin ..............................................................3
Hình 1. 2. Mơ hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu ..................5
Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin................................................................6
Hình 1.4. Giá trị AUC thu được giữa nhóm có dùng liều nạp và nhóm khơng dùng
liều nạp ......................................................................................................................15
Hình 3.1. Sơ đồ thu thập hồ sơ bệnh án phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin ..34
Hình 3.2. Liều duy trì vancomycin theo chức năng thận ..........................................39
Hình 3.3. Giá trị AUC ước đốn trước và sau khi có kết quả TDM lần 1 ................45
Hình 3.4. Giá trị AUC ước tính theo Bayesian thu được khi sử dụng chế độ liều duy
trì - hiệu chỉnh lần 1 ..................................................................................................46

Hình 3.5. Biểu đồ Bland – Altman chênh lệch giá trị AUC giữa mơ hình – quần thể
(N=31) và dự đoán và quan sát (N=8) .....................................................................49


ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid đã được đưa vào sử dụng trên
lâm sàng từ năm 1958 để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn Gram
(+). Vancomycin được biết đến như lựa chọn ưu tiên cho các nhiễm khuẩn gây ra bởi
các chủng vi khuẩn Gram (+) kháng thuốc, đặc biệt là Staphylococcus aureus kháng
methicillin (MRSA) hoặc những bệnh nhân có chống chỉ định hay không dung nạp
với kháng sinh beta-lactam [21]. Tại các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU),
Staphylococcus aureus là một trong năm căn nguyên vi sinh gây nhiễm trùng phổ
biến nhất, đặc biệt là trong: nhiễm trùng da và mô mềm, viêm nội tâm mạc, viêm tủy
xương, nhiễm khuẩn huyết và viêm phổi. Theo một khảo sát đa trung tâm từ 75 quốc
gia năm 2011, tỷ lệ Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) tại đơn vị ICU
chiếm đến 49,4% [30]. Trong những thập kỷ gần đây, do sự phát triển của vi khuẩn
và lạm dụng thuốc kháng sinh, tỷ lệ nhiễm MRSA gia tăng trên toàn thế giới dẫn đến
việc điều trị MRSA trở nên khó khăn hơn và tối ưu hóa chế độ liều vancomycin dựa
trên PK/PD để đảm bảo hiệu quả và đồng thời giảm thiểu độc tính của thuốc ngày
càng trở nên cần thiết [29], [30].
Năm 2020, Hiệp hội Dược sĩ bệnh viện Hoa Kỳ, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm
Hoa Kỳ, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa và Hiệp hội Dược sĩ trong lĩnh vực
bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ đã đưa ra đồng thuận về việc theo dõi điều trị vancomycin
sử dụng giá trị AUC/MIC thay cho khuyến cáo trước đây sử dụng nồng độ đáy. Trong
đó, phương pháp được ưu tiên sử dụng là ước tính AUC dựa trên ước đoán Bayesian
[65].
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức là bệnh viện chuyên ngành Ngoại khoa tuyến
cuối của cả nước. Tại bệnh viện, vancomycin đã được sử dụng khá phổ biến, đặc biệt
là tại các khoa: Hồi sức tích cực 1, Hồi sức tích cực 2, Nội – hồi sức thần kinh, Viện
chấn thương chỉnh hình,...Năm 2021, dựa trên các khuyến cáo cập nhật trên thế giới,

Hội đồng thuốc và điều trị tại Bệnh viện đã ban hành quy trình giám sát nồng độ
vancomycin trong máu dựa trên đích AUC ở người bệnh trưởng thành [4].
Theo hiểu biết của chúng tôi, các nghiên cứu thực hiện việc giám sát nồng độ
thuốc trong máu của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân hồi sức ngoại khoa nói

1


chung cũng như giám sát bằng thông số AUC dựa trên ước đốn Bayesian nói riêng
tại Việt Nam cịn rất hạn chế. Vì vậy chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Triển khai quy
trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu trên bệnh nhân nặng điều trị
tại Trung tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa, Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức” với
các mục tiêu sau:
1. Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại Khoa Hồi
sức tích cực 2, Trung tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa, Bệnh viện Hữu nghị
Việt Đức giai đoạn tháng 01-09/2021.

2. Phân tích kết quả bước đầu triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám
sát nồng độ thuốc với đích AUC dựa trên ước đốn Bayesian trên bệnh nhân người
lớn tại Khoa Hồi sức tích cực 2.
Kết quả nghiên cứu bước đầu tại Khoa Hồi sức tích cực 2 hy vọng sẽ cung cấp
các dữ liệu giúp điều chỉnh quy trình TDM vancomycin áp dụng trên bệnh nhân nặng
Ngoại khoa, thúc đẩy sử dụng hợp lý, an toàn kháng sinh dự trữ quan trọng này trong
chương trình quản lý kháng sinh tại Bệnh viện.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Các đặc điểm chung của kháng sinh vancomycin

1.1.1. Cấu trúc hóa học
Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid có cấu trúc phân tử gồm 3 vịng
phức tạp gồm 7 chuỗi liên kết peptid gắn với disarccharide cấu tạo bởi 2 đường amino
(vancosamin và glucose). Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên
vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và
dịch ngoại bào trong cơ thể. Vancomycin có phân tử lượng khoảng 1500 dalton [16].

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin
1.1.2. Đặc điểm dược động học
1.1.2.1. Hấp thu
Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng rất thấp (<5%), tiêm
bắp gây đau và hấp thu khơng ổn định. Vì vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch
trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân. Với những người có chức năng
thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin, nồng độ thuốc tối đa trong
huyết tương khoảng 63 µg/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong [7], [16].

3


Vancomycin dạng uống được ưu tiên chỉ định trong trường hợp viêm ruột kết màng
giả [7].
1.1.2.2. Phân bố
Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình nằm trong khoảng
30-55%, có thể giảm xuống (19-29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bỏng, suy
thận giai đoạn cuối). Vancomycin có tính thân nước nên phân bố rộng rãi vào khắp
các mơ và dịch cơ thể. Thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở trạng thái
ổn định và bị ảnh hưởng bởi độ tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể. Thuốc đạt được
nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, hoạt dịch, dịch
màng phổi và dịch ổ áp xe. Một phần nhỏ thuốc được phân bố vào mật. Khả năng
thấm vào mô thay đổi rất nhiều và phụ thuộc vào mức độ viêm của mô. Thuốc qua

được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn và có thải trừ qua sữa mẹ [5], [16].
Trong nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, vancomycin đi vào dịch não tủy
(CSF) theo con đường nội bào. Khả năng thấm vào CSF bị hạn chế trong điều kiện
bình thường do trọng lượng phân tử cao và tính ưa nước. Hàng rào máu – não và
hàng rào máu – dịch não tủy có thể bị phá vỡ khi màng não bị viêm hoặc phẫu thuật
thần kinh dẫn đến tăng tính thấm của vancomycin, nhưng có sự khác biệt lớn giữa
các cá thể. Mục tiêu nồng độ thuốc tại dịch não tủy để đạt được hiệu quả lâm sàng
cho đến nay còn chưa rõ ràng. Khi màng não bị viêm, nồng độ vancomycin dao động
từ 6-11 µg/mL [62].
Vancomycin có khả năng thấm vào phổi kém, các nghiên cứu ghi nhận nồng
độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 25-50% nồng độ vancomycin
trong huyết tương [23], [45], [51]. Nồng độ vancomycin thấm vào xương đạt 5-41%
so với nồng độ vancomycin trong huyết thanh và tăng lên 20-30% khi bị viêm [45],
[51].
1.1.2.3. Chuyển hóa và thải trừ
Vancomycin hầu như khơng bị chuyển hóa trong cơ thể [5]. Thời gian bán thải
của thuốc khoảng 6h. Khoảng 90% vancomycin được thải trừ trong quá trình lọc ở
cầu thận ở dạng cịn hoạt tính trong vịng 24 giờ nên cần hiệu chỉnh liều vancomycin
trên đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Phần còn lại được thải trừ qua

4


gan và mật. Chỉ loại bỏ được một lượng nhỏ vancomycin bằng phương pháp thẩm
phân máu hay thẩm phân màng bụng. Thuốc có thể được đào thải nhanh chóng khỏi
huyết tương với các phương pháp thẩm tách máu lưu lượng cao [16]. Thời gian bán
thải của vancomycin dao động 3-9 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường.
Thời gian đạt trạng thái ổn định của vacomycin bằng khoảng 4-5 lần t ½ [7].
1.1.2.4. Mơ hình dược động học của vancomycin
Mơ hình dược động học của vancomycin rất phức tạp và có sự khác biệt lớn

giữa các cá thể. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể
được mơ tả theo mơ hình dược động học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [15], [66].
Dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nặng được mô tả tốt bằng mơ hình
hai ngăn [54].
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong huyết thanh theo mơ hình
hai ngăn, thuốc được phân bố theo hai pha [15]:
-

Pha phân bố alpha: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh, thuốc phân
bố từ máu đến các mô trong cơ thể, kéo dài 30 phút – 1 giờ sau khi truyền.

-

Pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ. Pha này nồng độ thuốc trong máu và
các mô đạt trạng thái cân bằng.
Mơ hình dược động học hai ngăn được mơ tả theo Hình 1.2 [15].

Hình 1.2. Mơ hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu

5


Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu tn theo mơ hình
dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian xuất hiện giữa pha alpha và
pha beta trên đồ thị. Trên thực tế rất khó áp dụng mơ hình dược động học 2 ngăn hoặc
3 ngăn do tính phức tạp về tốn học. Vì vậy, mơ hình dược động học 1 ngăn được sử
dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha
phân bố kết thúc [15].
1.1.3. Đặc điểm dược lực học
Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ.

Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp khoảng 4-5 lần MIC. Nồng độ cao hơn
cũng không giúp tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [58].
1.1.3.1. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của vancomycin được trình bày trong Hình 1.3.

Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin [16]
Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong q trình
phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có
thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-Dalanin tận
cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản
ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp
vách tế bào vi khuẩn (Hình 1.2). Thuốc có hoạt tính diệt khuẩn với các vi sinh vật
đang phân chia [16].

6


Vancomycin cịn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng
hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau, khơng xảy ra kháng chéo của
vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin [5].
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Gram (+) bao
gồm: các cầu khuẩn (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus
hominis, Staphylococcus warneri), các cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (coagulase
âm tính), các chủng liên cầu (Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes).
Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium spp bao gồm Clostridium
difficile ngoại trừ Clostridium ramosum và Clostridium innocuum [5], [16].
1.1.3.3. Cơ chế đề kháng vancomycin của vi khuẩn
Cầu khuẩn ruột Enterococci

Cầu khuẩn ruột Enterococci kháng vancomycin bằng cách thay đổi đích tác
dụng D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl - D-serine, làm giảm
ái lực với glycopetid, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp peptidoglycan. Kháng
glycopeptide ở cầu khuẩn được phân loại là nội tại (như đặc tính của loài) [16]. Đề
kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E. faecium (khoảng 80%), sau đó là E. faecalis
(khoảng 5%) và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác. Theo báo cáo của hệ thống
giám sát kháng thuốc kháng sinh của châu Âu, trong số các quốc gia thuộc Liên minh
châu Âu, tỷ lệ trung bình các chủng E. faecium kháng vancomycin đã tăng nhẹ từ 9%
năm 2013 lên 11,8% năm 2016, mức độ khác nhau đáng kể, 4 quốc gia có tỷ lệ kháng
vancomycin 5-10%, 7 quốc gia có tỷ lệ 10-25% và 7 quốc gia có tỷ lệ kháng 25-50%
[74].
Có 9 loại cầu khuẩn kháng glycopeptid đã được mơ tả (VanA, VanB, VanC,
VanD, VanE, VanG, VanL, VanM và VanN), được đặt tên dựa trên ligase cụ thể của
chúng xúc tác liên kết của hai axit amin cuối cùng hoặc các chất thay thế tiền chất
peptidoglycan (ví dụ: ligases d-Ala-d-Lac hoặc d-Ala-d-Ser). VanA và VanB chiếm
phần lớn khả năng kháng glycopeptid. Các chủng VanA (và VanM) cho thấy MIC
cao với vancomycin và teicoplanin, trong khi các chủng VanB thường có MIC

7


vancomycin thấp hơn và thường nhạy cảm với teicoplanin. Các chủng VanD có khả
năng đề kháng mức độ trung bình với các glycopeptid, trong khi các chủng VanC,
VanE, VanG, VanL và VanN thể hiện khả năng kháng vancomycin mức độ thấp và
còn nhạy cảm với teicoplanin [50].
Staphylococcus aureus
Cơ chế đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin chính là sự dày lên của thành
tế bào vi khuẩn (vi khuẩn tăng cường tổng hợp D-alanyl-D-alanin, tạo ra các đích giả
cho vancomycin do đó làm giảm tác dụng của vancomycin. Tụ cầu vàng kháng
vancomycin thực sự (VRSA) có MIC > 16 µg/mL đã được phát hiện năm 2002 tại

Hoa Kỳ. Hầu hết các bệnh nhân phân lập được VRSA đều có bệnh mãn tính, nhiễm
MRSA hoặc VRE trước đó hoặc hiện tại, và có tiếp xúc nhiều với vancomycin [50].
Năm 2017, CLSI đã điều chỉnh các giá trị điểm gãy MIC vancomycin để xác
định độ nhạy cảm của S. aureus, cụ thể trong Bảng 1.1.
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm của vancomycin với các chủng vi khuẩn [20], [24]
Vi khuẩn

CLSI (µg/mL)

EUCAST (µg/mL)

S

I

R

S

R

S. aureus

≤2

4–8

≥ 16

≤2

>2

Streptococcus spp.

≤1

≤2

>2

Enterococcus spp.

≤4

≤4

>4

8 - 16

≥ 32

1.1.3.4. Tình hình đề kháng vancomycin
Tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) là mối đe dọa toàn cầu đối với sức
khỏe cộng đồng. Các bệnh nhiễm trùng S. aureus gây ra bao gồm từ nhiễm trùng da
và mô mềm nhẹ đến viêm nội tâm mạc đe dọa tính mạng, viêm tủy xương mãn tính,
viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn huyết. Vancomycin được coi là lựa chọn đầu tay trong
điều trị nhiễm trùng nặng gây ra bởi MRSA [30], [52].
Tuy nhiên, tình hình đề kháng của S. aureus đối với vancomycin đang gia tăng

và trở thành một vấn đề y tế đáng quan ngại. Các nhà nghiên cứu thường chia S.
aureus kháng vancomycin thành ba loại: S. aureus đề kháng vancomycin (VRSA), S.
aureus đề kháng trung gian vancomycin (VISA) và S. aureus dị đề kháng vancomycin
(hVISA - hetero vancomycin intermediate S. aureus) [16], [52].

8


Trong thập kỷ qua, các chủng VRSA đã được báo cáo từ các quốc gia khác
nhau như Hoa Kỳ, Bồ Đào Nha và Ấn Độ. VRSA có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)
với vancomycin ≥ 16 mg/L, được ghi nhận lần đầu tiên ở Hoa Kỳ vào năm 2002 và
đã có 14 trường hợp được báo cáo cho tới năm 2017. Năm 2017, nghiên cứu đầu tiên
về MRSA kháng vancomycin ở Kerman, Iran đã phân lập được 2 chủng VRSA. Trái
ngược với các phân lập VRSA được báo cáo trước đây còn nhạy cảm với gentamicin
và các kháng sinh khác,

hai chủng này mang kiểu hình MDR, đã đề kháng

gentamicin, amikacin, erythromycin, clindamycin, tetracycline, ciprofloxacin,
trimethoprim/sulfamethoxazol và cefoxitin, nhưng còn nhạy cảm với linezolid [16],
[52].
Năm 1997, lần đầu tiên phân lập được chủng S. aureus giảm nhạy cảm với
vancomycin (MIC=8 µg/mL). Theo Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ
(CLSI) thì chủng này được gọi là S. aureus đề kháng trung gian với vancomycin
(VISA) hoặc S. aureus đề kháng trung gian với glycopeptid (GISA). Tuy nhiên, theo
Ủy ban về thử nghiệm tính nhạy cảm Châu Âu với vi khuẩn thì khơng cịn phân loại
là đề kháng trung gian mà với các chủng S. aureus có MIC > 2 µg/mL thì được coi là
đề kháng vancomycin. Gần đây, các chủng S. aureus (VRSA) kháng vancomycin với
MIC cao hơn nhiều (dao động từ 32 µg/mL – 240 µg/mL) chứa cụm gen vanA
enterococcal đã được mô tả, chủ yếu đến từ Hoa Kỳ, bao gồm cả một chủng MRSA

có liên quan đến cộng đồng [25], [52].
Lần đầu tiên VISA được báo cáo vào năm 1997 tại Nhật Bản. Tuy nhiên, các
nghiên cứu hồi cứu cho thấy S. aureus giảm tính nhạy cảm với vancomycin ít nhất là
từ năm 1987 ở Hoa Kỳ. VISA thường liên quan đến nhập viện, nhiễm trùng dai dẳng,
điều trị vancomycin kéo dài và/hoặc thất bại trong điều trị. Các đặc điểm cơ bản của
VISA bao gồm tăng độ dày thành tế bào, gây ra bởi sự khác nhau trong quá trình sinh
tổng hợp thành tế bào, giảm liên kết ngang của peptidoglycan, giảm hoạt động tự
phân của các enzym chịu trách nhiệm về sự thay đổi thành tế bào [52].
Kiểu hình hVISA là một quần thể hỗn hợp trong đó phần lớn các chủng S.
aureus cịn nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤ 2 µg/ml) và một quần thể các chủng
S. aureus đã đề kháng với vancomycin ở mức VISA (MIC ≥ 4 µg/ml). Các chủng

9


hVISA có thể được phát hiện bằng phương pháp vi pha loãng hoặc phương pháp pha
loãng thạch với MIC của vancomycin là ≤ 4 µg/ml) [29], [52].
1.1.4. Liều dùng, cách dùng và tác dụng khơng mong muốn
Liều nạp
Để nhanh chóng đạt được nồng độ mục tiêu trên các bệnh nhân nặng, cân nhắc
sử dụng liều nạp 20-35 mg/kg. Liều nạp khơng vượt q 3000mg và được làm trịn
đến 250mg. Sử dụng liều cao hơn cho bệnh nhân nặng và thấp hơn cho bệnh nhân
béo phì, bệnh nhân điều trị thay thế thận hoặc bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục
[23], [65].
Liều duy trì
Liều duy trì theo kinh nghiệm được tính tốn dựa trên độ thanh thải (Cl) ước
tính. Độ thanh thải vancomycin được ước tính phổ biến nhất dựa trên độ thanh thải
creatinin theo công thức Cockcroft & Gault. Với bệnh nhân người lớn có chức năng
thận bình thường, liều duy trì vancomycin khoảng 15-20 mg/kg/liều (dựa trên trọng
lượng cơ thể thực tế được làm tròn đến 250 mg) mỗi 8 đến 12 giờ [23].

Cách dùng
Vancomycin có thể được truyền liên tục hoặc truyền ngắt quãng, trong đó
phương pháp truyền ngắt quãng phổ biến hơn. Truyền liên tục có thể có ưu điểm trong
một số trường hợp, bao gồm các bệnh nhân đang điều trị thay thế thận liên tục. Các
lợi thế của truyền tĩnh mạch liên tục bao gồm nhanh chóng đạt mục tiêu dược động
học, ít thay đổi về nồng độ ở trạng thái ổn định và dễ dàng theo dõi nồng độ thuốc
trong huyết thanh (do ít phụ thuộc vào thời gian lấy mẫu), giảm tỷ lệ gặp độc tính
trên thận. Bên cạnh đó, cũng có những điểm bất lợi của chế độ truyền tĩnh mạch liên
tục như cần có một đường truyền tĩnh mạch chuyên biệt hoặc có khả năng tương thích
với các thuốc cùng sử dụng trên một đường truyền [23], [65].
Vancomycin nên được pha lỗng đến nồng độ khơng q 5 mg/ml và truyền
với tốc độ 10 - 15 mg/phút. Đối với những bệnh nhân xuất hiện phản ứng tiêm truyền
(đỏ bừng qua trung gian histamin trong hoặc ngay sau khi truyền vancomycin), nên
truyền chậm hơn hoặc giảm liều [23], [65].
Tác dụng không mong muốn
Phản ứng tiêm truyền do vancomycin gây ra (trước đây gọi là hội chứng người
đỏ) là một phản ứng qua trung gian histamin được phát hiện trong hoặc ngay sau khi

10


truyền vancomycin [13]. Các biểu hiện trên da có thể bao gồm ban đỏ có thể ở dạng
mảng to hoặc lấm tấm, thường liên quan đến đầu và cổ nhưng cũng có thể ở thân, tứ
chi và lịng bàn tay hoặc lịng bàn chân hoặc mày đay có thể khu trú hoặc lan tỏa [23].
Có thể giảm hoặc loại bỏ phản ứng này bằng cách tránh dùng quá liều vancomycin,
kéo dài thời gian truyền (ví dụ: truyền thuốc với tốc độ không quá 500 mg/giờ), và
dùng thuốc kháng histamin (trước hoặc trong khi truyền) [72]. Một số bệnh nhân
truyền thậm chí cịn cần truyền ở tốc độ chậm hơn hoặc truyền liên tục [60].
Tổn thương thận cấp (AKI) là tác dụng không mong muốn quan trọng của
vancomycin. Trong một phân tích gộp từ kết quả của 15 nghiên cứu, tần suất của AKI

liên quan đến vancomycin dao động từ 5-43% [79]. Cơ chế gây độc thận của
vancomycin liên quan đến tích tụ thuốc trong tế bào biểu mơ ống lượn gần. Các yếu
tố ảnh hưởng đến nguy cơ AKI bao gồm liều, các yếu tố thuộc về bệnh nhân (suy
giảm chức năng thận trước đó và bệnh nặng), sử dụng đồng thời các thuốc có khả
năng gây độc cho thận (như aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, amphotericin B, thuốc
cản quang tĩnh mạch và thuốc vận mạch). AKI thường xuất hiện vào 4-17 ngày sau
ngày đầu tiên bắt đầu điều trị bằng vancomycin. Các dữ liệu hiện có cho thấy mức độ
AKI tăng lên theo giá trị nồng độ đáy, đặc biệt khi nồng độ đáy ở mức 15-20 mg/L
cũng như giá trị AUC tăng lên, đặc biệt khi AUC đạt 650-1300 mg.h/L [35], [57].
Trong một nghiên cứu bao gồm 166 bệnh nhân được điều trị bằng vancomycin, khả
năng mắc AKI cao hơn 2,5 lần ở những bệnh nhân có giá trị AUC trên 1300 mg.h/L.
Tương tự, trong một nghiên cứu tiến cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do
MRSA, những bệnh nhân có giá trị AUC ngày thứ 2 ≥ 793 mg.h/L có nguy cơ mắc
AKI cao nhất [46].
1.2. Một số đặc điểm sinh lý bệnh của bệnh nhân nặng điều trị tại các đơn vị ICU
1.2.1. Đặc điểm về bệnh nhiễm khuẩn gây ra bởi S. aureus tại đơn vị ICU
Tỷ lệ bệnh nhiễm trùng tại đơn vị ICU là cao nhất trong Bệnh viện. Nhiều loại
vi khuẩn Gram (+) kháng thuốc như S. aureus kháng methicillin (MRSA),
Enterococci kháng vancomycin (VRE) có thể tồn tại trong mơi trường và gây ra
những đợt nhiễm khuấn tái phát [67].

11


S. aureus là nguyên nhân phổ biến gây nhiễm trùng ở những bệnh nhân chăm
sóc đặc biệt và thường đề kháng methicillin. Tác nhân này gây tình trạng nhiễm trùng
đe dọa tính mạng cũng như làm phức tạp diễn biến lâm sàng trên các bệnh nhân cần
chăm sóc đặc biệt. Tỷ lệ bệnh nhân có nhiễm trùng tại đơn vị ICU là 51%, trong đó
47% các chủng vi khuẩn phân lập được là vi khuẩn Gram (+). Tỷ lệ phân lập được S.
aureus là 20,5% và có 49,4% S. aureus phân lập được là MRSA [30], [67].

Tại đơn vị ICU, bệnh nhân nhiễm S. aureus có thể được chia thành hai loại:
một là những bệnh nhân nhập ICU vì nhiễm S. aureus xâm lấn nguyên phát bao gồm
nhiễm trùng huyết, viêm phổi, nhiễm trùng da và mô mềm mức độ nghiêm trọng như
viêm cân hoại tử và viêm cơ mủ, và hai là những bệnh nhân nhiễm S. aureus liên
quan đến bệnh viện, thường gặp ở những người có thời gian nằm viện trên 48 giờ,
phẫu thuật, và có các thiết bị theo dõi qua da hoặc xâm lấn. Nếu trong vòng một năm
gần đây bệnh nhân đã từng bị nhiễm S. aureus thì sẽ tăng nguy cơ tái nhiễm hoặc làm
trầm trọng mức độ nặng của bệnh [67].
Viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP) là bệnh nhiễm trùng thường gặp và
là một trong các nguyên nhân chính gây ra tử vong đối với bệnh nhân ICU. Tại nhiều
đơn vị ICU, S. aureus kháng methicillin (MRSA) chiếm khoảng 25% trong tổng số
vi khuẩn gây VAP. Do vậy, vancomycin được coi là liệu pháp đầu tay theo kinh
nghiệm cho những bệnh nhân nghi ngờ hoặc chẩn đoán VAP [45].
Khả năng xâm nhập của vancomycin vào phổi rất biến thiên với tỷ lệ nồng độ
thuốc ở phổi so với huyết thanh ở những bệnh nhân nặng viêm phổi do MRSA là 1:6.
Do vậy, cần đảm bảo nồng độ thuốc trong huyết thanh đủ cao để đạt nồng độ thuốc
trong phổi. Cruciani và cộng sự đã báo cáo liều 1g vancomycin không đủ đạt được
nồng độ duy trì cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu ở phổi trong vòng 12h. Tuy nhiên,
độc tính trên thận của vancomycin làm hạn chế liệu pháp vancomycin liều cao [21],
[45].
1.2.2. Các thay đổi dược động học trên bệnh nhân ICU
Ở các bệnh nhân nặng điều trị tại ICU, hàng loạt các thay đổi sinh lý bệnh có
thể xảy ra và làm phức tạp thêm việc sử dụng kháng sinh. Những thay đổi về thể tích

12


phân bố (Vd) và độ thanh thải (Cl) của kháng sinh đã được ghi nhận ở những bệnh
nhân này, có thể ảnh hưởng đến nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm trùng [63].
Về tuần hồn và huyết động

Sốc nhiễm trùng là một trong các nguyên nhân có nguy cơ gây tử vong cao
nhất tại đơn vị ICU, đặc biệt ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết có điểm SOFA ≥ 2 có
thể làm tăng nguy cơ tử vong [36]. Các bệnh nhân nặng tại đơn vị hồi sức tích cực
thường có tình trạng nhiễm khuẩn huyết (bao gồm sốc nhiễm khuẩn) gây tổn thương
nội mạch và rò rỉ mao mạch dẫn đến thốt lượng lớn dịch ra khỏi lịng mạch vào
khoảng kẽ. Sự thoát mạch này sẽ dẫn tới hạ huyết áp và bệnh nhân cần được bồi phụ
một lượng lớn thể tích dịch. Lượng dịch này có thể phân bố vào trong dịch kẽ và làm
tăng đáng kể thể tích khoảng kẽ. Với các kháng sinh thân nước như vancomycin, việc
gia tăng thể tích khoảng kẽ có thể dẫn tới tăng đáng kể thể tích phân bố cũng như làm
giảm nồng độ thuốc trong huyết tương [49]. Bệnh nhân sốc nhiễm trùng sẽ được hồi
sức bù dịch tích cực trong giai đoạn đầu. Trong trường hợp khơng có rối loạn chức
năng cơ quan, tưới máu qua thận của các bệnh nhân sốc nhiễm trùng thường tăng lên
và có thể dẫn đến tăng thanh thải thận và tăng đào thải các kháng sinh thân nước. Tác
động tổng thể của những thay đổi này chưa được xác định chắc chắn [36]. Một nghiên
cứu được thực hiện trên bệnh nhân ICU theo dõi nồng độ vancomycin trong vòng 12h
sau khi sử dụng liều nạp 30mg/kg và truyền tĩnh mạch 2h cho thấy có 6/10 bệnh nhân
có nồng độ Cmin sau 12h < 15 mg/L, 2/10 bệnh nhân có Cmin >20 mg/L và 2/10
bệnh nhân có Cmin nằm trong khoảng 15-20 mg/L. Thể tích phân bố khơng có khác
biệt với nhóm bệnh nhân khơng có sốc nhiễm trùng, cịn thanh thải cao hơn ở giai
đoạn đầu [36].
Thể tích phân bố trên bệnh nhân nặng
Nội độc tố từ vi khuẩn hoặc nấm có thể kích thích sản xuất các chất trung gian
nội sinh khác nhau làm tác động đến mạch máu, gây co mạch hoặc giãn mạch, giảm
tưới máu, tổn thương nội mô và tăng tính thấm của mao mạch. Hội chứng rị rỉ mao
mạch này dẫn đến sự dịch chuyển chất lỏng từ khoang nội mạch sang khoảng kẽ.
Điều này sẽ làm tăng Vd của các thuốc thân nước, làm giảm nồng độ thuốc trong
huyết tương của các thuốc này. Thể tích phân bố có thể tăng lên đáng kể ở bệnh nhân
nặng chủ yếu do sự gia tăng thể tích từ hồi sức bù dịch và sự hiện diện của hội chứng

13

đáp ứng viêm toàn thân (SIRS). Trong trường hợp này, nồng độ của các chất kháng
sinh thân nước sẽ bị giảm và dược động học bị thay đổi đáng kể. Vd của các thuốc
thân nước cũng có thể tăng trong trường hợp bệnh nhân có can thiệp thở máy, giảm
albumin máu, có đặt dẫn lưu sau phẫu thuật hoặc ở bệnh nhân bỏng. Ngược lại, dược
động học của các thuốc thân lipid ít bị ảnh hưởng do sự xâm nhập vào nội bào và mô
mỡ rộng rãi hơn. Mức độ gia tăng thể tích phân bố có thể được mơ tả bằng Thang
điểm đánh giá sinh lý học cấp tính và đánh giá sức khỏe mạn tính II (APACHE II)
và Bảng điểm đánh giá suy cơ quan tuần tự (SOFA) liên quan đến khối lượng phân
phối tăng lên đối với các kháng sinh thân nước [63].
Độ thanh thải
Một số tác giả cho rằng can thiệp thở máy có thể làm giảm độ thanh thải của
kháng sinh. Trong trường hợp không có rối loạn chức năng cơ quan đáng kể, thường
có tăng tưới máu thận và do đó tăng độ thanh thải creatinin và thải trừ kháng sinh
thân nước. Cách hiệu quả nhất để đánh giá chức năng thận là sử dụng phương pháp
đánh giá trực tiếp thông qua thu thập creatinin nước tiểu 8h, 12h hoặc 24h. Việc ước
tính chức năng thận bằng phương trình Cockcroft & Gault có thể khơng thực sự đáng
tin cậy. Có nhiều bằng chứng cho thấy những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể có độ
thanh thải creatinin cao hơn ngay cả khi có nồng độ creatinin huyết tương bình thường
[63].
Giảm albumin máu
Tình trạng giảm albumin máu được xác định khi nồng độ albumin máu giảm
xuống dưới 25 g/L và là một rối loạn phổ biến với tỷ lệ mắc lên tới 40-50% tại các
đơn vị ICU. Việc giảm nồng độ albumin có thể làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng không
liên kết với protein huyết thanh. Sự thay đổi phân bố dịch và thay đổi tỷ lệ liên kết
với protein huyết thanh cũng thường gặp ở bệnh nhân thở máy. Bên cạnh đó, sự gia
tăng mức độ nặng cũng làm tăng thể tích phân bố. Hệ quả là bệnh nhân càng nặng
càng có nguy cơ thiếu liều kháng sinh với chế độ liều thông thường và kéo dài khoảng
thời gian đạt được nồng độ cần thiết sau khi sử dụng liều đầu [61].

Chức năng thận
Tổn thương thận cấp là một tình trạng thường gặp trên bệnh nhân ICU. Bên
cạnh đó, một số đối tượng bệnh nhân nặng có thể xuất hiện hiện tượng tăng thanh

14


thải thận (ARC) do tăng mức lọc cầu thận (khi độ thanh thải creatinin ≥130 ml/phút),
đây là nguyên nhân quan trọng dẫn tới thiếu liều vancomycin. Tăng thanh thải thận
có liên quan đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân dẫn đến tăng cung lượng tim,
giảm sức cản thành mạch, cuối cùng làm tăng lưu lượng máu qua thận. Tỷ lệ ARC
khoảng 30- 65% bệnh nhân tại đơn vị ICU và thường gặp ở bệnh nhân nam giới, trẻ
tuổi (dưới 55 tuổi) có chấn thương, sepsis, bỏng, bệnh lý ác tính trên hệ tạo máu hoặc
viêm tụy [33], [48], [76]. Hơn nữa, nhiều nghiên cứu đã chứng minh độ thanh thải
thuốc tăng cao khi bị bỏng, có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS), đa chấn
thương, bệnh nội khoa nặng, sử dụng băng ép và tăng cung lượng tim [69], [43]. Tăng
thanh thải thận đặc biệt đáng quan tâm do liên quan đến nồng độ kháng sinh thấp
khơng có khả năng đạt được mục tiêu điều trị. Một số nghiên cứu đã chứng minh tình
trạng ARC làm tăng tỷ lệ thất bại điều trị, tăng thời gian nằm viện và thậm chí tăng
tỷ lệ tử vong [14].
1.2.3. Các thách thức trong việc sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU
Dựa trên các ước đoán Bayes, kết quả sử dụng liều nạp 25mg/kg trên bệnh
nhân ICU cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt AUC ≥ 400 mg.h/L tăng lên đáng kể mà không
làm tăng nguy cơ AKI [34]. Giá trị AUC trung bình của nhóm dùng liều tải cao hơn
so với nhóm khơng dùng, kết quả thể hiện ở Hình 1.4.

Hình 1.4. Giá trị AUC thu được giữa nhóm có dùng liều nạp và nhóm khơng
dùng liều nạp [34]

15

Trong giai đoạn đầu của sốc nhiễm trùng, dịch rỉ và dịch hồi lưu có thể khơng
được tích tụ đủ lâu để tăng thể tích phân bố của vancomycin. Trong giai đoạn sau
của sốc nhiễm trùng có thể phản ánh nồng độ vancomycin trong huyết thanh ở trạng
thái ổn định, một lượng lớn chất lỏng rò rỉ vào kẽ dẫn đến tích nước kéo dài. Do đó,
giá trị cao hơn của Vd vancomycin đã được quan sát thấy trong giai đoạn này [36].
Theo kết quả nghiên cứu của Zhonglin và cộng sự trên quần thể bệnh nhân ICU tại
Trung Quốc, thể tích phân bố của vancomycin sẽ tăng khi trọng lượng cơ thể tăng,
giảm khi tuổi cao và creatinine huyết thanh tăng [44]
Do các thay đổi về dược động học liên quan đến tình trạng lâm sàng của bệnh
nhân, liều vancomycin cao hơn chế độ liều thông thường được cho là cần thiết để đạt
được hiệu quả điều trị. Một nghiên cứu cho thấy chức năng thận, điểm APACHE II,
tuổi và albumin huyết thanh gây ra 65% biến đổi độ thanh thải vancomycin ở bệnh
nhân ICU. Nghiên cứu cũng ghi nhận Vd cao gần gấp đôi so với giá trị báo cáo là
0,72 L/kg dẫn đến 33% bệnh nhân có nguy cơ không đạt được giá trị AUC được
khuyến nghị đối với Staphylococcus aureus ở mức liều thường dùng. Kết quả mô
phỏng Monte Carlo cho thấy cần sử dụng liều 3.000 mg hoặc thậm chí 4.000 mg mỗi
ngày để đạt hiệu quả tối ưu với các chủng Staphylococcus aureus còn nhạy cảm với
vancomycin [33].
Một nghiên cứu tại Trung Quốc sử dụng hướng dẫn khuyến cáo nồng độ đáy
cần đạt là 15-20 mg/L là cần thiết để đạt được AUC/MIC > 400 mg.h/L. Các bệnh
nhân nặng được theo dõi nồng độ vancomycin trong máu với chế độ liều ban đầu
15mg/kg, truyền trong 2h và khoảng cách giữa các liều là 12h [32]. Các thông số
dược động học của vancomycin được ước tính bằng cách sử dụng phần mềm ước
đốn Bayesian JPKD Ver.3.1. Thực tế lâm sàng cho thấy nồng độ vancomycin thấp
hơn nhiều khi dùng với liều theo hướng dẫn trên bệnh nhân viêm tụy cấp và ARC có
thể là yếu tố chính giải thích hiện tượng này. Phản ứng viêm trong viêm tụy cấp kích
hoạt quá mức các tế bào và các chất trung gian hóa học gây ra phản ứng viêm dẫn
đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS). Nguyên nhân chính của phản ứng

viêm này là sự giãn mạch, rò rỉ mao mạch và tăng cung lượng tim được đặc trưng bởi
hiện tượng “ngăn thứ ba”, dẫn đến làm tăng Vd của vancomycin. Cl của vancomycin

16