Bài giảng hội chứng rối loạn sinh tuỷ môn huyết học

HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TUỶ
(Myelodysplastic Syndromes)




Định nghĩa
Rối loạn sinh tủy là nhóm bệnh lý ác tính tạo máu đơn dịng. Với đặc điểm loạn sản
và tạo máu khơng hiệu quả dẫn đến giảm hịng cầu, bạch cầu, tiểu cầu. Bệnh liên
quan với giảm các tế bào máu tiến triển và nguy cơ chuyển thành suy tủy xương
và leukemia tủy cấp.


Dịch tể
Bệnh xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân lớn tuổi, trung bình 69 tuổi. Tỷ lệ bệnh khoảng
4/100.000 dân số, nhưng tỷ lệ trên 30/100.000 ở lứa tuổi trên 70. Bệnh ở nam
nhiều hơn nữ (5/3).


Lịch sử bệnh

Vào những năm 1920 - 1930 nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu các yếu tố cần thiết cho quá trình tạo
hồng cầu, một số lớn các trường hợp thiếu máu đã được điều trị khỏi bằng tinh chất gan, sắt, vitamin B12 và
acid folic. Người ta gọi đó là những trưịng hợp “thiếu máu dinh dưỡng”.
Tuy nhiên, bên cạnh vẫn có một số trường hợp thiếu máu khơng đáp ứng với điều trị trên. Nhóm bệnh
nhân này về lâm sàng và hình ảnh huyết học thường thiếu một hoặc nhiều tính chất đặc hiệu của thiếu máu
dinh dưỡng, đồng thời khi định lượng các yếu tố tạo máu lại thấy kết quả bình thường. Do đó, người ta đã
dùng khái niệm “thiếu máu dai dẳng” (refractory anemia) để chỉ nhóm bệnh nhân kháng với điều trị đặc hiệu
này, tuy nhiên bản chất của bệnh còn chưa biết rõ.

Năm 1953, Block và cộng sự lại phát hiện một số trường hợp giảm tế bào sau đó chuyển thành LXM cấp. Các tác giả gọi đó là
trạng thái “tiền lơ xê mi” (Preleukemia).

Năm 1975 trong những báo cáo đầu tiên về phân loại hình thái LXM cấp, nhóm các nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm
FAB) đã phân biệt hai thể loại: một nhóm LXM tiến triển cấp tính phải điều trị tích cực ngay và một nhóm có triệu chứng gần
giống LXM tiến triển mạn tính, thường gặp ở người trên 50 tuổi, chưa cần điều trị tấn cơng ngay. Nhóm bệnh lý này được các tác
giả đặt tên là “hội chứng rối loạn sinh tuỷ” (myelodysplastic syndromes = MDS).


Nguyên nhân
Những yếu tố làm tăng nguy cơ mắc phải bệnh rối loạn sinh tủy bao gồm:

•
•
•
•

Tuổi cao: trên 60 tuổi

•

Tiếp xúc với kim loại nặng như chì và thủy ngân

Giới tính: nam có nguy cơ mắc bệnh cao hơn nữ
Điều trị bằng hóa trị hoặc xạ trị. 
Tiếp xúc với hóa chất: khói thuốc lá, thuốc trừ sâu và các hóa chất cơng nghiệp
như benzen


Sinh lý bệnh

- Sự tạo huyết tại tủy xương bị hỗn loạn, tạo ra các nhóm tế bào bất thường về hình dạng ở trong tủy xương và ở trong
máu. Đồng thời sự chết theo chương trình của tế bào được gia tăng ở giai đoạn muộn của quá trình biệt hóa tủy,
dẫn đến tủy tạo máu khơng hiệu quả và giảm các dòng tế bào máu ngoại biên.
- Sự tạo huyết bên ngồi tủy xương có thể được thấy qua sự nở lớn lách và gan.
- Sự xơ hóa tủy xương có thể đã có vào lúc chẩn đốn hoặc sẽ hiện ra trong quá trình bệnh.
- Chuyển thành leukemia tủy cấp.

-

Bất thường nhiễm sắt thể là phổ biến cho cả 2 loại MSD:
MDS nguyên phát: 40-70% bất thường NST 5q-, 1NST7, 3NST8…
MDS thứ phát sau điều trị: gặp khoảng 95% trong các trường hợp.


Lâm sàng
•

Tiền sử: Thường có tiền sử thiếu máu hồng cầu to khơng giải thích được (với khơng có bằng chứng của thiếu máu
nguyên hồng cầu khổng to) và tiểu cầu hay bạch cầu giảm nhẹ.

•

Các triệu chứng có xu hướng phản ánh dòng tế bào bị ảnh hưởng nhiều nhất và có thể bao gồm: xanh, yếu và mệt mỏi
(thiếu máu); sốt và nhiễm trùng (giảm bạch cầu trung tính); và tăng bầm tím, chấm xuất huyết, và chảy máu mũi
(giảm tiểu cầu). Thường có gan lách to.

•

Tuy nhiên, khoảng một nửa số bệnh nhân khơng có triệu chứng MDS tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và được chẩn
đoán chỉ sau khi xét nghiệm thường quy cho thấy bất thường.

•

Mặc dù MDS cuối cùng có thể dẫn đến giảm bạch cầu và/hoặc giảm tiểu cầu, thiếu máu là đặc tính phổ biến nhất tại
thời điểm chẩn đốn ban đầu. Trong thời kỳ đầu của bệnh, một giá trị hemoglobin dưới 10 g/dL đã được quan sát thấy
ở khoảng 80% bệnh nhân.


Xét nghiệm
1.

Huyết học

1.1. Huyết đồ
- Thiếu máu, hồng cầu to với bất định về kích thước và hình dạng: Đa hình kích thước và hình dạng, Đa sắc,
Giảm hồng cầu lưới.
- Tiểu cầu giảm với nhiều kích thước khác nhau, và thường có một số tiểu cầu lớn. Tiểu cầu có dạng hạt khơng
bình thường, có tiểu cầu giảm hạt.

-.

Bạch cầu có thể bình thường, tăng hoặc giảm. Sự kết hạt trong bào tương của bạch cầu trung tính khơng
bình thường với sự bất định về số lượng và kích thước hạt. Neutrophil đơn nhân hoặc 2 thuỳ . Tế bào đơn
nhân (monocytosis) có nhân chia nhiều thuỳ hoặc nhân kéo dài


Xét nghiệm
1.2. Tủy đồ
- Dòng hồng cầu: Đa nhân, Phân tán nhiễm sắc chất bất thường, Có khơng bào trong bào tương …
- Dòng bạch cầu: Tế bào đầu dòng tuỷ giảm hạt, Tăng promonocyte, Tăng blast

- Dòng tiểu cầu: Micromegakaryocytes, Megakaryocyte lớn với đơn nhân tròn hoặc oval, Megakaryoblast


2. Sinh hóa
- Định lượng erythropoetin, acid folic, vitamin B12 và TSH
- Ferritin, sắt huyết thanh
3. Xét nghiệm khác
- Nhiễm sắt thể đồ
- FISH tìm del(5q), t(15,17), và inv(16)
- Dấu ấn miễn dịch trong trường hợp nghi ngờ đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm


Chẩn đoán
Chẩn đoán và phân loại MDS phụ thuộc vào xét nghiệm hình thái tế bào ở máu ngoại biên và
trong tủy xương, có 10 đến 20% bất thường trên 1 dòng tế bào, được củng cố bằng những
bất thường về nhiễm sắc thể và đột biến gen.


Phân loại WHO về hội chứng rối loạn sinh tuỷ 2016
Phân loại

Dòng loạn sinh Giảm dòng tế bào

MDS-SLD (MDS với loạn sinh đơn

1

% nguyên bào sắt vòng

máu

trong HC nhân

1 hoặc 2

< 15% hoặc < 5%*

dòng)

MDS-MLD (MDS với loạn sinh đa

Tỉ lệ tế bào non

Trong tủy < 5%, máu ngoại vi < 1%, khơng
Auer rods

2 hoặc 3

1–3

dịng)

MDS-RS (MDS với ngun bào sắt vòng nhẫn ) 
MDS-RS-SLD (MDS-RS và loạn sinh

1

1 hoặc 2

≥ 15% hoặc ≥5%*

đơn dòng)

MDS-RS-MLD (MSD-RS và loạn sinh

Trong tủy < 5%, máu ngoại vi < 1%, khơng
Auer rods

2 hoặc 3

1–3

1–3

1–2

đa dịng)

MDS với del(5q) đơn độc

Không/ bất kỳ

Trong tủy < 5%, máu ngoại vi < 1%, không
Auer rods


Phân loại

Dòng loạn sinh Giảm dòng tế bào % nguyên bào sắt vịng trong
máu

HC nhân

1–3

Khơng/ bất kỳ

Tỉ lệ tế bào non

MDS-EB (MDS với tăng tế bào non) 
MDS-EB-1

0–3

BM 5% – 9% hoặc
PB 2% - 4%, không Auer rods

MDS-EB-2

BM 10% – 19% hoặc
PB 5% - 19%, hoặc có Auer rods

MDS-U (MDS, khơng thể phân loại) 
Với blast PB 1%

1 – 3

1–3

Không/ bất kỳ

BM < 5%, PB = 1%**, khơng Auer
rods

Với SLD và giảm 3dịng

1

3

Khơng/ bất kỳ

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

Dự vào việc xác định di truyền tế bào học bất

0

1-3

< 15%***

BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods

1–3

1–3

Không

BM < 5%, PB < 2%

thường

Giảm TB khó chữa ở trẻ em


* Nếu có đột biến SF3B1 hiện diện
** 1% blast trong máu ngoại vi phải được ghi nhận trong ít nhất 2 lần khác nhau
*** Những trường hợp ring sideroblast ≥ 15% theo định nghĩa có loạn sinh hồng cầu nặng, và được phân loại
như MDS-RS-SLD


Chẩn đoán phân biệt

- HIV hoặc nhiễm virus khác
- Thiếu sắt hoặc đồng
- Thiếu B12, folate hoặc vitamin khác
- Đang điều trị methotrexate, azathioprine hoặc hoá trị liệu
- Lạm dụng rượu (dùng nhiều trong thời gian dài)
- Những bệnh lý tự miễn (ITP, IHA, HC Evans, HC Felty, SLE)
- Những rối loạn di truyền (thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond-Blackfan, HC Shwachman-Diamond
syndrome…)
- Suy tủy
- Hội chứng tăng sinh tủy
- Leukemia kinh dòng hạt


Biến chứng
- Biến chứng do giảm tế bào máu nghiêm trọng

- Sự phát triển của xơ tủy có thể đẩy nhanh sự suy giảm tế bào máu và tăng nhu cầu
truyền máu.
- Chuyển thành bệnh bạch cầu cấp tính với biến chứng như thiếu máu, chảy máu, và
nhiễm trùng.
- Lách lớn có thể có biến chứng liên quan đến vỡ tự phát và xuất huyết ổ bụng


Tiên lượng
IPSS (international prognostic scoring system)
Thời gian sống và thời gian tiến triển sang AML
Giá trị điểm
Yếu tố tiên lượng

0

0,5

Blast tủy xương (%)

<5

5-10

Karyotype

Tốt

Trung gian

Giảm số dòng tế bào máu ngoại vi

0 hoặc 1

2 hoặc 3

1,0

1,5

2,0

11-20

21-30

Xấu

Kiểu gen:
Tốt (bình thường, -Y, del(5q), del(12p), del(20q) đơn độc)
Xấu các bất thường của nhiễm sắc thể số 7 hoặc nhiễm sắc thể đa hình thái với ≥3 bất thường đơn dòng);
Trung gian (bất thường khác khơng thuộc 2 nhóm trên).
Giảm số dịng tế bào máu ngoại vi: Hb <10g/dl, BCHTT <1,8G/l, tiểu cầu <100G/l


Loại nguy cơ (% dân số Tổng

số Thời gian sống trung bình Thời gian tiến triển AML

IPSS)

điểm

khơng điều trị (năm)

khơng điều trị (năm)

Thấp

0

5,7

9,4

Trung bình-1

0,5-1,0

3,5

3,3

Trung bình-2

1,5-2,0

1,1

1,1

Cao

≥ 2,5

0,4

0,2

Hội chứng rối loạn sinh tủy là bệnh khá nặng, dai dẳng và rất khó điều trị. Người bệnh có thể tử vong do các
biến chứng như: nhiễm trùng, chảy máu, ứ sắt do truyền máu nhiều lần gây suy chức năng các cơ quan hoặc
do chuyển thành lơ xê mi cấp.


ĐIỀU TRỊ

Mục tiêu điều trị:

Điều trị nên được lựa chọn dựa trên tình trạng bệnh nhân, phân loại bệnh, điểm số IPSS, và dung nạp
điều trị.
- Bệnh nhân có nguy cơ thấp hoặc trung bình -1 (IPSS), mục tiêu của điều trị là cải thiện công thức máu
và đảm bảo chất lượng liên quan đến tuổi của cuộc sống.
- Bệnh nhân trung bình - 2 và có nguy cơ cao, mục tiêu của điều trị là kéo dài sự sống và trì hỗn sự tiến
triển bạch cầu.
Việc điều trị chỉ có khả năng chữa khỏi bệnh cho MDS là ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT), tuy nhiên,
việc lựa chọn này chỉ dành cho một số ít bệnh nhân (ví dụ: tuổi trẻ, người cho tương đồng HLA, khơng có
bệnh đi kèm đáng kể) 


Điều trị đặc hiệu

1. Bệnh nhân có nguy cơ IPSS thấp và trung bình-1
1.1. Thiếu máu nặng
1.1.1. Bệnh nhân có del(5q31) đơn độc Lenalidomide 10 mg uống hàng ngày x 1-21 ngày, chu kỳ 28 ngày.
1.1.2. Bệnh nhân khơng có bất thường del(5q31)
1.1.2.1. Nồng độ erythropoietin thấp (≤ 500 mU/mL): Tác nhân kích thích tạo hồng cầu (ESAs) +/- tác nhân tăng
trưởng tủy (G-CSF)
a. Nếu bệnh nhân không đáp ứng điều trị ESAs +/- G-CSF: thì điều trị Azacitidine/Decitabine hoặc Lenalidomide

b. Nếu bệnh nhân không đáp ứng điều trị trên (Azacitidine/Decitabine hoặc Lenalidomide): điều trị dị ghép tế bào
gốc


1.1.2.2. Nồng độ erythropoietin cao (> 500 mU/mL): Liệu pháp ức chế miễn dịch
+ Nhóm đáp ứng tốt với liệu pháp ức chế miễn dịch: Bệnh nhân < 60 tuổi, hoặc có HLA–DR15 (+),
*
hoặc tủy nghèo tế bào, hoặc đái Hb kịch phát ban đêm : ATG +  Cyclosporine
*
+ Nhóm đáp ứng kém với liệu pháp ức chế miễn dịch: Bệnh nhân khơng có các điều kiện trên , điều trị
Azacitidine/Decitabine, hoặc Lenalidomide. Nếu bệnh nhân khơng đáp ứng thì điều trị dị ghép tế bào gốc


1.2. Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt
- Điều trị Azacitidine/Decitabine
- Nếu bệnh nhân không đáp ứng:
+ Điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch ATG + cyclosporinA cho bệnh nhân < 60 tuổi, hoặc có HLA–DR15 (+),
hoặc tủy nghèo tế bào, hoặc đái Hb kịch phát ban đêm
+ Dị ghép tế bào gốc