TRẦN vân ANH TRIỂN KHAI GIÁM sát điều TRỊ (TDM) VANCOMYCIN tại BỆNH VIỆN đa KHOA QUỐC tế hải PHÒNG LUẬN văn THẠC sĩ dƣợc học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN VÂN ANH

TRIỂN KHAI GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM)
VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
QUỐC TẾ HẢI PHÒNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƢỢC LÝ – DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Vũ Đình Hòa

TS. Nguyễn Thị Thu Phƣơng

HÀ NỘI 2022


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, bằng tất cả lịng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi
lời cảm ơn tới TS.DS Vũ Đình Hịa – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc
Gia, Giảng viên bộ môn Dƣợc lâm sàng và TS.BS. Nguyễn Thị Thu Phƣơng,
Trƣởng khoa Dƣợc bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng, Trƣởng khoa Dƣợc
trƣờng Đại học Y Dƣợc Hải Phòng những ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, tận
tình chỉ bảo và luôn quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt q trình thực hiện hồn
thành luận văn.

Tơi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh, Giám
đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã hƣớng dẫn tận tình và định hƣớng cho tơi
những nhận xét q báu.
Tơi xin cảm ơn DS. Nguyễn Hồng Anh (B), DS. Nguyễn Trần Nam Tiến,
DS. Trịnh Thị Vân Anh đã cùng đồng hành, chia sẻ khó khăn, kinh nghiệm cùng tơi
trong q trình tìm hiểu vấn đề và nhiều thách thức nhƣng cũng nhiều thời sự và
nhiều giá trị để áp dụng trong thực tiễn.
Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới PGS.TS.BS Nguyễn Thanh Hồi, tập
thể Ban lãnh đạo, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức và toàn thể các bác sĩ,
dƣợc sĩ, cán bộ nhân viên Khoa Dƣợc, Khoa Vi sinh vật, các khoa Lâm sàng – Bệnh
viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng, lãnh đạo trƣờng Đại học Y Dƣợc Hải Phịng đã
nhiệt tình tạo điều kiện và giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu.
Tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học và
các thầy cô giáo trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội những ngƣời thầy luôn nhiệt huyết đã
truyền đạt kiến thức quý báu trong quá trình đào tạo trong quá trình đào tạo cao học
tại trƣờng.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự yêu thƣơng và biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn
bè đã ln bên động viên khi tơi gặp khó khăn trong học tập.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 4 năm 2022
Học viên

Trần Vân Anh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN ........................................................................................ 3
1.1. Tổng quan về vancomycin ............................................................................ 3
1.1.1. Cấu trúc vancomycin .............................................................................. 3
1.1.2. Dƣợc động học........................................................................................ 3
1.1.3. Dƣợc lực học .......................................................................................... 6
1.1.4. Liều dùng ................................................................................................ 7
1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định ..................................................................... 9
1.1.6. Tác dụng không mong muốn ................................................................. 10
1.2. Tổng quan về các hƣớng dẫn TDM vancomycin ......................................... 12
1.2.1. Áp dụng dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) trong sử dụng
vancomycin .................................................................................................... 12
1.2.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều
trị (TDM)........................................................................................................ 14
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 25
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ................................................................................. 25
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 1 .................................................... 25
2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 2 .................................................... 25
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu: ........................................................................... 26
2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1 ............................................... 26
2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2 ............................................... 29
2.2.3. Một số quy ƣớc và tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu: ......................... 32


2.2.4. Phƣơng pháp xử lý số liệu ..................................................................... 35
Chƣơng 3. KẾT QUẢ ............................................................................................ 36
3.1. Phân tích đặc điểm giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough tại Bệnh viện
Đa khoa Quốc tế Hải Phòng giai đoạn 2019 – 2020 ........................................... 36
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân.............................................................................. 36
3.1.2. Đặc điểm vi sinh ................................................................................... 38
3.1.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin ............................................................. 39

3.2. Phân tích kết quả bƣớc đầu triển khai quy trình TDM vancomycin theo AUC
tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng. ........................................................ 43
3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .................................................... 44
3.2.2. Đặc điểm biến cố trên thận.................................................................... 46
3.2.3. Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC ................................. 47
3.2.4. Phân tích tƣơng quan giữa các phƣơng pháp tính AUC ......................... 50
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ......................................................................................... 55
4.1. Vấn đề nghiên cứu và phƣơng pháp nghiên cứu .......................................... 55
4.2. Đặc điểm chung về quần thể nghiên cứu và việc sử dụng vancomycin tại
bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng .............................................................. 57
4.2.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu ............................................ 57
4.2.2. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu ................................................... 59
4.2.3. Đặc điểm sử dụng vancomycin tại bệnh viện ........................................ 59
4.3. Đặc điểm TDM vancomycin theo nồng độ đáy ........................................... 60
4.3.1. Đặc điểm liều dùng ............................................................................... 60
4.3.2. Đặc điểm nồng độ đáy trong nghiên cứu ............................................... 61
4.4. Đặc điểm TDM vancomycin theo AUC ...................................................... 63


4.4.1. Đặc điểm sử dụng, giám sát nồng độ và khả năng đạt mục tiêu AUC của
vancomycin .................................................................................................... 63
4.4.2. Mối tƣơng quan giữa các phƣơng pháp TDM vancomycin .................... 64
4.5. Một số ƣu điểm và hạn chế của nghiên cứu. ................................................ 66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AUC

Area under the curve (Diện tích dƣới đƣờng cong)

AUC24

Area under the curve 24h (Diện tích dƣới đƣờng cong trong 24h)

Clcr

Độ thanh thải creatinin

Cpeak

Nồng độ đỉnh

Ctrough

Nồng độ đáy

BMD

Phƣơng pháp vi pha loãng

BMI

Chỉ số khối cơ thể

Ke

Hằng số tốc độ thải trừ

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu

MIC90

Nồng độ ức chế tối thiểu sự phát triển của ít nhất 90% số chủng vi
khuẩn

MSSA

Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin

MRSA

Tụ cầu vàng kháng methicillin

PD

Dƣợc lực học

PK

Dƣợc động học

TDM

Therapeutic drug monitoring (Giám sát nồng độ thuốc trong máu)

T1/2

Thời gian bán thải

VRSA

Tụ cầu vàng kháng vancomycin

hVISA

Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin

VISA

Tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin

Vd

Thể tích phân bố


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tác dụng không mong muốn của vancomycin ....................................... 10
Bảng 1.2. So sánh một số nội dung trong Hƣớng dẫn TDM vancomycin AHSP,
IDSA, SIDP năm 2009 và năm 2020 ..................................................................... 20
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu.............................................. 36
Bảng 3.2. Đặc điểm biến cố trên thận .................................................................... 38
Bảng 3.3. Kết quả vi sinh....................................................................................... 38
Bảng 3.4. Đặc điểm chỉ định vancomycin .............................................................. 39
Bảng 3.5. Đặc điểm liều nạp và đƣờng dùng vancomycin ...................................... 39

Bảng 3.6. Đặc điểm TDM vancomycin .................................................................. 41
Bảng 3.7. Đặc điểm chung bệnh nhân đƣợc TDM vancomycin theo AUC ............. 44
Bảng 3.8. Đặc điểm biến cố trên thận .................................................................... 46
Bảng 3.9. Đặc điểm vi sinh .................................................................................... 46
Bảng 3.10. Đặc điểm liều nạp ................................................................................ 47
Bảng 3.11. Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC ............................... 48
Bảng 3.12. So sánh AUC tính theo phần mềm dƣợc động học với AUC tính theo
phƣơng trình dƣợc động học và AUC ƣớc đoán bằng phần mềm ban đầu .............. 52
Bảng 3.13. So sánh AUCBayesian ƣớc đoán sau khi TDM và AUCBayesian ƣớc
đoán ban đầu ........................................................................................................ 54


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin ............................................................ 3
Hình 1.2. Mơ hình dƣợc động học của nồng độ vancomycin trong máu ................... 5
Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin ............................................................. 7
Hình 1.4. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA)............................ 13
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu. ...................................................................... 26
Hình 2.2. Sơ đồ quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải
Phòng ban hành tháng 01 năm 2019 [4] ................................................................. 27
Hình 2.3: Quy trình TDM vancomycin theo AUC [3] ............................................ 30
Hình 2.4: Sơ đồ lấy mẫu định lƣợng theo quy trình giám sát nồng độ theo AUC ... 33
Hình 3.1: Tƣơng quan giữa tổng liều duy trì vancomycin 24h và độ thanh thải
creatinin (Clcr) ...................................................................................................... 40
Hình 3.2: Nồng độ vancomycin ghi nhận giữa 2 lần định lƣợng ............................ 42
Hình 3.3: Kết quả định lƣợng nồng độ vancomycin trong huyết thanh ở các nhóm
bệnh nhân có chức năng thận khác nhau ................................................................ 43
Hình 3.4: Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu ............................................................. 44
Hình 3.5: Tƣơng quan giữa tổng liều duy trì vancomycin 24h và độ thanh thải

creatinin (Clcr) ...................................................................................................... 48
Hình 3.6: Tƣơng quan AUCPK và nồng độ đáy (Ctrough)..................................... 50
Hình 3.7: Biểu đồ Bland – Altman về mức độ tƣơng đồng giữa các phƣơng pháp
ƣớc tính AUC theo Bayesian với AUC theo cơng thức dƣợc động học .................. 51
Hình 3.8: Tỷ lệ AUCBayesian và AUCPK ................................................................... 53


ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin là kháng sinh đƣợc sử dụng trên lâm sàng trong điều trị bệnh lý
nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn gram (+), đặc biệt là tụ cầu vàng kháng
methicillin (MRSA). Xu hƣớng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin ngày càng
gia tăng, gánh nặng tƣơng đối cao của MRSA trong các cơ sở y tế và cộng đồng là
mối quan tâm lớn trên toàn thế giới. Thêm vào đó, xu hƣớng tăng nồng độ ức chế
tối thiểu (MIC) của vancomycin (hiện tƣợng “MIC creep”) với sự xuất hiện của các
chủng S. aureus đề kháng trung gian (VISA) (MIC=4-8 µg/mL), các chủng S.
aureus kháng hồn tồn vancomycin (VRSA) (MIC ≥ 16 µg/mL) và dị kháng với
vancomycin (hVISA) đang là thách thức trong lâm sàng trong việc đảm bảo hiệu
quả điều trị và khả năng đạt đích PK/PD của vancomycin [29]. Vì vậy, kỹ thuật
giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) thông qua các thông số dƣợc động học
nhƣ AUC/MIC và Ctrough là cơng cụ hữu ích để góp phần gia tăng hiệu quả điều trị,
giảm thiểu độc tính của thuốc và đã đƣợc khuyến cáo áp dụng thƣờng quy trong
thực hành lâm sàng.
Năm 2009, Hƣớng dẫn đồng thuận trong theo dõi điều trị của vancomycin
cho bệnh nhân ngƣời lớn tại Hoa Kỳ đã đƣợc ban hành lần đầu tiên dƣới sự phối
hợp của Hiệp hội Dƣợc sĩ trong hệ thống Chăm sốc Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội
bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dƣợc sĩ trong lĩnh vực các bệnh
truyền nhiễm (SIDP) [53]. Trong đó, khuyến cáo AUC24h/MIC ≥ 400 là yếu tố dự
đốn PK/PD chính của vancomycin, và nồng độ đáy (

) mục tiêu của

vancomycin trong huyết thanh từ 15 đến 20 mg/L cho các nhiễm khuẩn nặng có
nguy cơ thất bại điều trị cao có thể thay thế cho AUC/MIC tối ƣu nếu MIC ≤ 1mg/L
ở bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây
cho thấy

khơng ƣớc tính đƣợc chính xác AUC0-24h (

ƣớc tính AUC24

thấp hơn thực tế lên đến 33%) [78]. Đồng thời, nhiều nghiên cứu khác chỉ ra rằng,
do có sự khác nhau giữa các cá thể nên với cùng một giá trị

có thể cho giá

trị AUC0-24h rất khác nhau [82]. Mới đây, bản đồng thuận sửa đổi năm 2020 đã đƣợc
công bố trên cơ sở cập nhật, đánh giá các dữ liệu khoa học hiện có và các tranh luận
1


liên quan đến việc sử dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trên bệnh nhân
nặng mắc nhiễm khuẩn do MRSA. Việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích
15 đến 20 mg/L khơng cịn đƣợc khuyến cáo do khơng còn đủ bằng chứng cũng nhƣ
dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nghiêm
trọng do MRSA. Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ
400mg.h/L đến 600mg.h/L [82].
Hiện nay, việc theo dõi nồng độ vancomycin trong máu một cách thƣờng quy
đã đƣợc đƣa vào hƣớng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều nƣớc và đƣợc thực hiện
rộng rãi tại các bệnh viện. Ở Việt Nam, một số bệnh viện đã tiến hành triển khai
giám sát nồng độ vancomycin trong máu, tuy nhiên việc theo dõi nồng độ này chủ

yếu dựa trên theo dõi nồng độ Ctrough [6]. Năm 2019, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế
Hải Phòng đã triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa trên Ctrough
[4]. Sau đó, dựa trên Hƣớng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020, Bệnh viện Đa khoa
Quốc tế Hải Phịng đã chuyển sang áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc
Vancomycin cho ngƣời lớn dựa trên AUC/MIC vào năm 2021 [82]. Trong bối cảnh
đó, để đánh giá đƣợc hiệu quả chƣơng trình TDM theo Ctrough và phân tích đƣợc
hiệu quả triển khai quy trình TDM theo AUC, nghiên cứu “Triển khai giám sát
điều trị vancomycin (TDM) tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng” đƣợc triển
khai với các mục tiêu:
1. Phân tích đặc điểm giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough tại Bệnh viện
Đa khoa Quốc tế Hải Phịng giai đoạn 2019 - 2020
2. Phân tích kết quả bƣớc đầu triển khai quy trình TDM vancomycin theo AUC
tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng.
Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp các dữ liệu trong thực hành lâm
sàng, định hƣớng đến những quy trình TDM phù hợp với thực tế tại bệnh viện góp
phần thúc đẩy sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn tại bệnh viện.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về vancomycin
1.1.1. Cấu trúc vancomycin
Vancomycin có cơng thức phân tử là C66H75C12N9O24 và đƣợc phân lập từ
Streptococcus orientalis. Vancomycin là một kháng sinh có cấu trúc glycopeptid ba
vịng phức tạp, có phân tử lƣợng khoảng 1500 dalton, bao gồm 7 chuỗi peptid liên
kết với disaccharide đƣợc tạo từ đƣờng glucose và đƣờng amin vancosamin [88].
Cấu trúc hóa học của vancomycin đƣợc biểu diễn tại Hình 1.1.

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin

1.1.2. Dƣợc động học
1.1.2.1. Hấp thu
Vancomycin đƣợc sử dụng đƣờng tĩnh mạch để điều trị các nhiễm khuẩn
toàn thân [5]. Trong trƣờng hợp bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, truyền
tĩnh mạch liều lặp lại 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút tạo ra nồng độ trung
bình trong huyết tƣơng xấp xỉ 50-60 mg/L, 20-25 mg/L và 5-10mg/L lần lƣợt sau
các thời điểm sau khi kết thúc truyền, 2 giờ và 11 giờ sau khi kết thúc truyền. Nồng
độ huyết tƣơng thu đƣợc sau khi dùng nhiều liều tƣơng tự nhƣ nồng độ đạt đƣợc sau
khi dùng một liều duy nhất. Vancomycin là kháng sinh thân nƣớc, trọng lƣợng phân
3


tử lớn nên hấp thu rất kém qua đƣờng uống và khó thấm qua màng theo cơ chế
khuếch tán thụ động. Do đó vancomycin hấp thu rất kém qua đƣờng uống,
vancomycin sử dụng đƣờng uống chỉ đƣợc chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn
đƣờng ruột do Clostridium difficile. Vancomycin tiêm bắp gây hoại tử nơi tiêm nên
không đƣợc sử dụng [5].
1.1.2.2. Phân bố
Vancomycin đƣợc phân bố rộng rãi vào hầu hết các mô và dịch khác nhau
trong cơ thể với thể tích phân bố dao động từ 0,4-1,0 L/kg, phụ thuộc vào nhiều yếu
tố nhƣ vị trí mơ, tình trạng viêm của vị trí nhiễm khuẩn, và lƣợng dịch trong cơ thể
[53], [71], nồng độ vancomycin đạt đƣợc trong các mô rất biến thiên. Thời gian đạt
trạng thái ổn định của vancomycin bằng khoảng 4-5 lần t ½. Thuốc đạt nồng độ
điều trị trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trƣớng và hoạt dịch.
Một lƣợng nhỏ thuốc đƣợc phân bố vào mật. Vancomycin hầu nhƣ không thấm vào
dịch não tủy nếu màng não không viêm. Trong một nghiên cứu về khả năng xâm
nhập của vancomycin vào dịch não tủy, trong trƣờng hợp màng não bị viêm, nồng
độ thuốc trong dịch não tủy khoảng 7-30% nồng độ thuốc trong huyết tƣơng [86].
Khả năng thấm của vancomycin giảm xuống nếu bệnh nhân mắc kèm đái tháo
đƣờng [59]. Vancomycin thấm vào phổi cũng rất hạn chế, tỷ lệ nồng độ vancomycin

trong phổi bằng khoảng 1/4 nồng độ thuốc trong huyết tƣơng. Thuốc qua đƣợc nhau
thai và phân bố vào máu cuống rốn [23].
Hầu hết các nghiên cứu chỉ ra rằng, khả năng gắn kết vancomycin với
protein huyết tƣơng ở mức độ trung bình (< 50%). Ở nồng độ vancomycin vào
khoảng 10 mg/L đến 100mg/L, tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tƣơng
khoảng 30–55% [70]. Nồng độ này có thể giảm xuống (19 - 29%) ở ngƣời bệnh bị
giảm albumin máu (bệnh nhân bỏng, suy thận giai đoạn cuối) [5].
1.1.2.3. Chuyển hóa và thải trừ
Vancomycin bị chuyển hóa rất ít. Ở ngƣời có chức năng thận bình thƣờng,
khoảng 75 - 90% liều dùng đƣợc thải trừ ở dạng còn nguyên vẹn cịn hoạt tính, độ

4


thanh thải vancomycin dao động từ 0,71 đến 1,31 ml/phút/kg. Chỉ một lƣợng nhỏ
vancomycin đƣợc loại bằng phƣơng pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng
bụng [5].
Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng,
bỏng, lọc máu, và ngƣời cao tuổi [71]. Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc là khoảng
4-6 giờ, và có thể kéo dài đến 7 ngày đối với bệnh nhân suy thận [70].
1.1.2.4. Mơ hình dược động học
Mơ hình dƣợc động học của vancomycin rất phức tạp. Sau khi truyền tĩnh
mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể đƣợc mơ tả theo mơ hình dƣợc động
học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [53], [69].
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu theo mơ hình 2
ngăn, thuốc đƣợc phân bố theo 2 pha: pha phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1
giờ nồng độ thuốc giảm nhanh do q trình phân bố từ máu vào các mơ, pha thải trừ
beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ nồng độ thuốc giảm chậm hơn và tốc độ thải trừ ở pha
này không thay đổi, phụ thuộc vào chức năng thận. Biểu diễn nồng độ - thời gian
của vancomycin truyền tĩnh mạch theo mơ hình 2 ngăn tại Hình 1.2.[86].

Hình 1.2. Mơ hình dƣợc động học của nồng độ vancomycin trong máu
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu tn theo mơ hình
dƣợc động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian xuất hiện giữa pha alpha và
pha beta trên đồ thị. Tuy nhiên mô hình này khó áp dụng trên lâm sàng do cần xử lý
5


các cơng thức tốn học phức tạp. Vì vậy, mơ hình dƣợc động học 1 ngăn đơn giản
đƣợc sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh đƣợc đo sau
khi pha phân bố kết thúc [69]. Nồng độ này cần đƣợc định lƣợng sau khi kết thúc
truyền 0,5 – 1 giờ.
1.1.3. Dƣợc lực học
Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian [53], [69], [70].
Hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin hiệu quả nhất khi nồng độ thuốc trong máu
gấp khoảng 3 – 5 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [69].
1.1.3.1. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin
Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình
sinh tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận
cùng của pentapeptide mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan. Từ đó ức chế
phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến ức chế
quá trình hình thành vách tế bào. Vancomycin ức chế ở giai đoạn sớm hơn so với
các kháng sinh nhóm beta – lactam. Cơ chế tác dụng này tạo ra hiệu lực diệt khuẩn
của vancomycin đối với vi khuẩn gram dƣơng tuy nhiên vancomycin khơng có hiệu
lực trên các chủng vi khuẩn gram âm do thuốc có kích thƣớc lớn nên khơng thấm
qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-) [88]. Ngoài ra, vancomycin cịn tác động đến
tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác
dụng khác nhau nên khơng xảy ra kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh
beta-lactam và vancomycin. Cơ chế tác dụng của vancomycin đƣợc minh họa ở
Hình 1.3 [5], [43].

6


Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dƣơng cả kị khí và hiếu
khí, bao gồm: tụ cầu, đặc biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus
epidermidis (kể cả các chủng kháng methicilin), Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes và một số chủng Streptococci nhóm B, tuy nhiên chỉ có tác
dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis. Vancomycin có tác dụng trên hầu
hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy
nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC. Các vi
khuẩn Gram âm, Mycobacteria và nấm đều kháng tự nhiên với vancomycin [5],
[88].
1.1.4. Liều dùng
Liều dùng và cách dùng vancomycin đƣợc cân nhắc dựa trên vị trí nhiễm
trùng, mức độ nghiêm trọng của bệnh, trọng lƣợng bệnh nhân, chức năng thận và
tính nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh. Việc cá thể hóa và tiến hành TDM
vancomycin là rất quan trọng để tối ƣu hóa liều vancomycin [71].
 Liều nạp
Liều nạp giúp nhanh chóng đạt mục tiêu ở bệnh nhân nặng hoặc có nghi ngờ
hoặc xác định nhiễm trùng MRSA nặng [73], [80], [79]. Liều nạp giúp tăng khả

7


năng đạt đích nồng độ Ctrough và AUC/MIC so với không dùng liều nạp. Việc sử
dụng liều nạp vancomycin không làm gia tăng độc tính trên thận [76], [77].
Đối với đƣờng truyền ngắt quãng, liều nạp khuyến cáo từ 20 đến 35 mg/kg

(dựa trên cân nặng thực, làm tròn đến 250mg) và không vƣợt quá 3000 mg [82].
Trong khoảng liều đó, sử dụng liều cao hơn ở bệnh nhân nặng điều trị Hồi sức tích
cực, liều thấp hơn với bệnh nhân béo phì hoặc bệnh nhân truyền liên tục. Với bệnh
nhân nặng béo phì có nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng có thể sử dụng liều nạp với
liều từ 20 đến 25 mg/kg theo trọng lƣợng cơ thể thực tế và không vƣợt quá 3000 mg
[82]. Đối với đƣờng truyền liên tục, liều nạp khuyến cáo từ 15 mg/kg – 20 mg/kg
(dựa trên cân nặng) [82].
 Liều duy trì
Đối với đƣờng truyền ngắt quãng, liều duy trì ban đầu khuyến cáo của
vancomycin là 15-20mg/kg (dựa trên cân nặng thực tế ABW) mỗi 8 đến 12 giờ đối
với bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, liều đơn khơng đƣợc vƣợt q 2g
[53], [71], [82]. Đối với bệnh nhân suy thận, liều duy trì cần phải hiệu chỉnh (giảm
liều dùng hoặc tăng khoảng đƣa liều) và đƣợc hiệu chỉnh liều dựa trên độ thanh thải
creatinin của bệnh nhân (ƣớc tính theo cơng thức Cockcroft - Gault) [71]. Liều duy
trì đƣợc dùng sau khi truyền liều nạp 1 lần khoảng cách đƣa thuốc, ví dụ 8h, 12h
hoặc 48h [89].
Đối với đƣờng truyền liên tục, liều duy trì ban đầu thơng thƣờng là 30-40
mg/kg (tối đa lên tới 60 mg/kg) để đạt nồng độ mục tiêu 20 đến 25 mg/L ở trạng
thái cân bằng và đƣợc dùng ngay sau liều nạp [82]. Điều chỉnh tốc độ truyền thuốc
để đạt nồng độ mục tiêu.
Khi tiến hành TDM vancomycin, liều duy trì và khoảng liều sẽ đƣợc hiệu
chỉnh dựa trên nồng độ nồng độ đáy hoặc AUC/MIC
 Phác đồ truyền vancomycin: truyền ngắt quãng và truyền liên tục
Vancomycin có thể đƣợc truyền ngắt quãng hoặc truyền liên tục, trong đó
chế độ truyền ngắt quãng đƣợc áp dụng phổ biến hơn. Truyền liên tục vancomycin
có thể đƣợc sử dụng thay thế truyền ngắt quãng nếu truyền ngắt quãng không thể

8

đạt mục tiêu. Vancomycin dùng đƣờng truyền tĩnh mạch liên tục và truyền tĩnh
mạch ngắt qng khơng có sự khác biệt về hiệu quả điều trị lâm sàng [53]. Tuy
nhiên, truyền tĩnh mạch liên tục có ƣu điểm nhƣ khơng phụ thuộc thời gian lấy mẫu,
chỉ cần lấy một mẫu tại trạng thái cân bằng và dễ dàng hiệu chỉnh liều thông qua
thay đổi tốc độ truyền, nhanh đạt mục tiêu dƣợc động học, ít biến động khi nồng độ
thuốc ở trạng thái cân bằng ngồi ra có thể giảm và độc tính trên thận [71], [74],
[82]. Việc tính tốn AUC thuận lợi hơn khi áp dụng truyền liên tục bằng cách lấy
nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định nhân với 24. Có rất nhiều nghiên cứu cho kết
quả truyền liên tục giảm độc tính trên thận và tăng khả năng đạt đích khi so sánh với
truyền ngắt quãng nhƣng khơng có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong [65], [54], [63].
Nhƣ vậy, bên cạnh các lợi ích về dễ theo dõi nồng độ thuốc, nhanh đạt đích mục
tiêu, giảm độc tính trên thận, đƣờng truyền liên tục có bất lợi nhƣ phải dùng đƣờng
truyền riêng biệt và sự tƣơng kỵ với các thuốc khác nếu phải dùng chung đƣờng
truyền [65], [54]
1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định
 Chỉ định
Điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng (viêm phổi, nhiễm khuẩn
huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tủy xƣơng, nhiễm khuẩn thần kinh
trung ƣơng, nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng…) nghi ngờ do các vi khuẩn
Gram dƣơng nhƣ: tụ cầu kháng methicilin (MRSA), phế cầu kháng penicilin
(PRSP) và Enterococcus kháng ampicilin.
Điều trị nhiễm khuẩn nghi ngờ do vi khuẩn Gram dƣơng trên các bệnh nhân
không dung nạp (ví dụ: dị ứng) các kháng sinh betalactam hoặc các bệnh nhân đã
dùng kháng sinh betalactam nhƣng kém đáp ứng điều trị.
Điều trị nhiễm khuẩn đã xác định do tụ cầu kháng methicilin (MRSA), phế
cầu kháng penicilin (PRSP) và Enterococcus kháng ampicilin hoặc vi khuẩn Gram
dƣơng đã kháng với các kháng sinh khác và còn nhạy cảm với vancomycin.
Vancomycin dùng đƣờng uống đƣợc sử dụng trong điều trị viêm đại tràng do
Clostridium difficile cho những bệnh nhân bị bệnh rất nặng đe dọa tính mạng, bệnh
nhân bị dị ứng hoặc không đáp ứng với metronidazol uống.

9


 Chống chỉ định
Ngƣời có tiền sử dị ứng với thuốc.
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
Biểu hiện và tỷ lệ ghi nhận của một số tác dụng không mong muốn do
vancomycin đƣợc tóm tắt tại Bảng 1.1.
Bảng 1.1. Tác dụng không mong muốn của vancomycin
Tỷ lệ ghi nhận của một số tác dụng không mong muốn của vancomycin
>10%

1-10%

<1%

Hạ huyết áp, nóng bừng

Sốt do thuốc, ớn lạnh

Độc tính trên tai, thận,

Da: Hội chứng ngƣời đỏ

Huyết học: Giảm bạch

giảm tiểu cầu, viêm mạch

cầu có thể hồi phục

máu

Độc tính trên thận:
Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn quan trọng của
vancomycin. Cơ chế gây độc tính trên thận có thể liên quan sự tích tụ thuốc trong tế
bào biểu mơ ống lƣợn gần. Trong một phân tích meta bao gồm 15 nghiên cứu, tỷ lệ
gây độc thận do vancomycin dao động từ 5 - 43 % và có thể phục hồi [62]. Kết quả
của nghiên cứu cũng cho thấy thời gian khởi phát biến cố trên thận là 4,3 đến 14
ngày kể từ ngày bắt đầu sử dụng vancomycin. Cách xác định tổn thƣơng thận cấp
do vancomycin rất khác nhau giữa các tài liệu, khái niệm biến cố trên thận đƣợc sử
dụng nhiều trong các nghiên cứu là giá trị creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5 mg/dL (≥
44,21 µmol/L) so với giá trị creatinin huyết thanh tại khoảng 48 giờ trƣớc đó hoặc
giá trị creatinin huyết thanh tăng lên ≥ 50% creatinin huyết thanh nền trong ít nhất 2
ngày liên tiếp [87]. Ngoài ra, theo khuyến cáo quốc tế đồng thuận lần thứ 2 của
nhóm ADQI, biến cố thận đƣợc định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh
trên 1,5 lần hoặc mức lọc cầu thận tính theo cơng thức Cockroft-Gault giảm trên

10


25% so với giá trị tại thời điểm trƣớc khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24
giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng vancomycin [14].
Các yếu tố nguy cơ tăng độc tính trên thận do vancomycin bao gồm: tổng
liều > 4g/ngày; dùng các thuốc độc với thận (aminoglycosid, amphotericin B, hóa
trị liệu, thuốc lợi tiểu quai, thuốc vận mạch, tacrolimus, colistin…); phối hợp
vancomycin với piperacillin/tazobactam tăng nguy cơ suy thận cấp, thƣờng xảy ra
sau 3 ngày phối hợp thuốc; Ctrough > 15mg/L; AUC24h lớn hơn 700 mg.h/L; liều
đơn > 2 g; tổng liều > 4g/ngày, béo phì (BMI>30kg/m2); thời gian sử dụng
vancomycin trên 2 tuần; có tiền sử tổn thƣơng thận cấp; suy thận; bệnh nhân nặng;

nhiễm khuẩn huyết [83].
Độc với thính giác: tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thính giác liên
quan đến vancomycin hiếm xảy ra và hiều trƣờng hợp, độc tính này có hồi phục
[17]. Các yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh nhân cao tuổi, những bệnh nhân bị rối loạn
chức năng thận trƣớc đó hoặc rối loạn thính lực từ trƣớc hoặc sử dụng đồng thời với
thuốc có độc tính với thính giác. Triệu chứng bao gồm chóng mặt, ù tai [51], [18],
[28].
Hội chứng ngƣời đỏ (Redman): Trong q trình điều trị vancomycin gây
giải phóng histamin từ tế bào mast, xảy ra khoảng 3,7 – 47% với các biểu hiện nhƣ:
ngứa ở cổ, mặt, nửa ngƣời trên, chóng mặt, ớn lạnh, sốt…. trƣờng hợp nặng có thể
đau ngực, khó thở. Phản ứng này có thể xảy ra ngay hoặc bất kì thời điểm nào trong
quá trình điều trị bằng vancomycin. Đây là phản ứng giả dị ứng khơng qua trung
gian miễn dịch IgE. Phản ứng này có thể phịng tránh bằng cách giảm tốc độ truyền
(khơng q 500mg/giờ) và sử dụng thuốc kháng histamin trƣớc hoặc trong khi
truyền [13], [58], [49].
Tác động trên hệ tạo máu: vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung
tính và giảm tiểu cầu với tỷ lệ hiếm gặp. Giảm bạch cầu trung tính do vancomycin
thƣờng liên quan đến việc sử dụng vancomycin kéo dài sau 1 tuần điều trị hoặc khi
tổng liều điều trị ≥ 25g với tỉ lệ 2% – 12%. Cần kiểm tra số lƣợng bạch cầu (WBC)
hàng tuần với bệnh nhân sử dụng vancomycin dài hơn 7 ngày. Cần ngừng ngay
11


vancomycin nếu có nghi ngờ giảm bạch cầu trung tính liên quan với vancomycin.
Giảm bạch cầu có thể hồi phục nhanh chóng sau khi ngừng sử dụng vancomycin
[15]. Khi số lƣợng tiểu cầu giảm 50% so với thời điểm ban đầu cần ngừng ngay
vancomycin. Giảm tiểu cầu sẽ hồi phục sau 5-6 ngày ngừng vancomycin [44].
1.2. Tổng quan về các hƣớng dẫn TDM vancomycin
1.2.1. Áp dụng dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) trong sử dụng
vancomycin

1.2.1.1. Thơng số PK/PD dự đốn hiệu quả điều trị của vancomycin
Nhiều thông số PK/PD đã đƣợc đề xuất để dự đoán hiệu quả của vancomycin
bao gồm: thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC (T > MIC); tỷ số giữa diện tích
dƣới đƣờng cong theo thời gian và MIC (AUC24/MIC); tỷ số giữa nồng độ lớn nhất
trong máu (Cmax) và MIC (Cmax/MIC). Dựa vào kết quả của nhiều nghiên cứu
dựa trên mơ hình động vật và một số nghiên cứu trên ngƣời, thông số PK/PD dự
đoán hiệu quả của vancomycin là AUC24/MIC.
Các đánh giá in vitro và in vivo đối với các mơ hình dƣợc động học / dƣợc
lực học (PK/PD) chứng minh rằng hoạt động diệt khuẩn có thể đạt đƣợc khi diện
tích dƣới đƣờng cong nồng độ thời gian trong 24 giờ vancomycin trên nồng độ ức
chế tối thiểu đƣợc xác định bằng phƣơng pháp vi pha loãng (AUC/MICBMD) ≥ 400
mg.giờ/L. Các nghiên cứu trên mơ hình gây giảm bạch cầu trên chuột đã chỉ ra rằng
AUC24/MIC là thông số tốt nhất để dự đoán hiệu quả của vancomycin trong điều trị
S.aureus bao gồm cả S.aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA), S.aureus kháng
methicullin (MRSA), và các chủng giảm nhạy cảm với vancomycin (VISA). Mối
liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của MSSA đƣợc thể hiện ở
Hình 1.4. [81].

12


Hình 1.4. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA)
Nói chung, MIC xác định theo phƣơng pháp vi pha lỗng (MICBMD) có xu
hƣớng thấp hơn từ 1,5 đến 2 lần so với MIC đƣợc xác định bởi Etest (MICEtest).
Ngoài ra, dữ liệu in vitro gợi ý rằng AUC <400 mg.giờ/L làm tăng khả năng xuất
hiện của S. aureus kháng methicillin (MRSA) và các chủng S. aureus trung gian với
vancomycin (VISA) [82]. Với các nhiễm khuẩn nặng, xâm lấn do MRSA, thông số
PK/PD mục tiêu dự đoán hiệu quả là AUC/MICBMD = 400 – 600 mg.giờ/L. Mục
tiêu này dựa trên giá trị MICBMD phân lập đƣợc bằng 1 và đƣợc thiết lập dựa trên

nghiên cứu quan sát trên quần thể bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết. Hạn chế của
các nghiên cứu này là hầu hết đều sử dụng công thức thanh thải đơn giản (dựa trên
liều dùng vancomycin hằng ngày và chức năng thận ƣớc tính đƣợc) để tính tốn
AUC. Nhìn chung, phƣơng pháp này ƣớc tính thanh thải của vancomycin cao hơn
40 đến 50 %, do đó sẽ khơng chính xác về dự đốn AUC [82]. Ngoài ra, nghiên cứu
của tác giả Casapao chỉ ra rằng mục tiêu AUC/MICBMD > 600 mg.giờ/L nên áp
dụng cho bệnh nhân bị viêm nội tâm mạc do MRSA [19]. Tuy nhiên mục tiêu này
cịn gây tranh cãi vì ngồi việc đảm bảo hiệu quả thành công trên lâm sàng cịn cần
quan tâm đến độc tính liên quan đến vancomycin. Một số kết quả nghiên cứu đã chỉ
ra đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn do MRSA có kết quả MICBMD ≥ 2 mg/L,

13


vancomycin khơng có hiệu quả trong trƣờng hợp này, do đó khơng nên áp dụng
mục tiêu AUC/MICBMD > 400 mg.giờ/L, và nên thay đổi kháng sinh [82].
Nghiên cứu của Moise Broder và cộng sự (2004) nghiên cứu mối quan hệ
của AUC24/MIC và hiệu quả của nhóm bệnh nhân viêm phổi do MRSA đã cho thấy
AUC24/MIC là thông số tốt nhất để dự đoán hiệu quả lâm sàng của vancomycin.
Hiệu quả trên lâm sàng và khả năng diệt trừ vi khuẩn của vancomycin ở nhóm
AUC24/MIC ≥ 400 cao hơn so với nhóm AUC24/MIC < 400 (p=0,0046). Nhƣ vậy,
vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc cả nồng độ và thời gian với thông
số PK/PD đƣợc khuyến cáo tốt nhất của vancomycin là AUC24/MIC. Tỷ lệ
AUC24/MIC ≥ 400 là mục tiêu điều trị cho hiệu quả lâm sàng của vancomycin [53],
[71], [70], [69].
Thông số mục tiêu AUC24/MIC đảm bảo hiệu quả điều trị cịn cần quan tâm
vấn đề độc tính. Dựa trên các bằng chứng hiện có, có nhiều nghiên cứu tổng quan
hệ thống và phân tích meta chỉ ra mối liên quan giữa tổn thƣơng thận cấp và AUC24
[57], [62]. Nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do
MRSA của tác giả Lodise 2019 chỉ ra rằng nguy cơ độc thận cao nhất khi AUC24 ≥

793 [38]. Nghiên cứu hồi cứu của tác giả Zasowski năm 2018 trên nhóm bệnh nhân
viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết do MRSA cho thấy nguy cơ độc thận tăng 3,7 lần
(RR= 3,7; 95% CI: 1,646 – 8,470) khi AUC24 ≥ 677 mg.h/L hoặc tăng 3,1 lần (RR
= 3,1 95% CI: 1,243 – 7,755) khi Ctrough ≥ 18,8 mg/L [67]. Từ kết quả của các
nghiên cứu, ngƣỡng AUC24 làm tăng độc tính AKI liên quan đến vancomycin dao
động từ 600 – 1300 mg.h/L. Do đó, dựa trên các bằng chứng về AKI hiện có, hƣớng
dẫn đồng thuận 2020 đã khuyến cáo AUC24/MIC đảm bảo hiệu quả và giảm thiểu
độc tính là 400-600 với MICBMD ≤ 1 mg/L (xác định bằng phƣơng pháp vi pha
loãng) [82].
1.2.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều
trị (TDM)
Vai trò của TDM vancomycin

14


Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là thực hành lâm sàng định lƣợng
nồng độ thuốc trong máu theo khoảng thời gian xác định, nhằm tối ƣu hóa chế độ
liều dùng của thuốc. TDM đƣợc khuyến cáo với các thuốc có khoảng điều trị hẹp,
thuốc có dƣợc động học thay đổi, các thuốc khó đạt nồng độ mục tiêu, thuốc có mối
tƣơng quan giữa nồng độ - hiệu quả - tác dụng phụ. Mục tiêu của TDM là cá thể hóa
chế độ liều nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn
của thuốc [33].
Hƣớng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc trong máu của
vancomycin năm 2009 chỉ ra rằng với Ctrough < 10 mg/L có thể làm xuất hiện và gia
tăng chủng vi khuẩn kháng thuốc và dẫn đến thất bại điều trị [33]. Do đó cần duy trì
đích Ctrough > 10 mg/L để phòng tránh sự gia tăng các chủng VISA. Thêm vào đó,
hƣớng dẫn đồng thuận 2020 cũng chỉ ra rằng, độc tính trên thận tăng lên khi Ctrough
> 15-20 mg/L và AUC>600 mg.h/L [62]. Vì vậy, việc giám sát nồng độ
vancomycin trong máu là rất cần thiết và đƣợc khuyến cáo rộng rãi [75].

Nghiên cứu của tác giả Zhi Kang Ye và cộng sự (2013) tiến hành phân tích
gộp một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và năm nghiên cứu
thuần tập cho thấy tiến hành TDM vancomycin làm tăng đáng kể tỷ lệ hiệu quả lâm
sàng và giảm tỷ lệ độc tính trên thận ở bệnh nhân điều trị bằng vancomycin [85].
Kết quả của nghiên cứu cho thấy: nhóm TDM làm tăng hiệu quả điều trị gấp 2,5 lần
(OR = 2,62, CI 95% 1,34–5,11; p = 0,005) và độc tính trên thận giảm khoảng 75%
ở nhóm TDM vancomycin (OR = 0,25, CI 95% 0,13–0,48; p= 0,0001) [66].
Vì vậy, triển khai TDM vancomycin nhìn chung sẽ giúp giảm thiểu tác dụng
không mong muốn của vancomycin, và tăng hiệu quả điều trị, giảm sự xuất hiện các
chủng kháng vancomycin [53], [84].
1.2.2.1. TDM vancomycin dựa trên Ctrough
Mặc dù nhiều thông số PK/PD khác nhau đã đƣợc đề xuất, nhƣng các dữ liệu
cho tới nay xác định tỉ lệ AUC/MICBMD (MIC xác định bằng phƣơng pháp vi pha
loãng – BMD) vẫn là chỉ số phù hợp nhất đánh giá hiệu quả điều trị của

15


vancomycin với đích AUC/MICBMD ≥ 400 [82]. Tuy nhiên, việc tính tốn AUC
bằng nhiều nồng độ thuốc trong máu rất phức tạp và không phù hợp để áp dụng
thƣờng quy trên lâm sàng. Vì vậy, nồng độ đáy (Ctrough) đƣợc đồng thuận coi là
thông số thay thế cho AUC trong giám sát nồng độ vancomycin trong hƣớng dẫn
của IDSA năm 2009 [53]. Mục tiêu nồng độ đáy Ctrough > 10 mg/L đƣợc khuyến cáo
để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn và giảm nguy cơ phát sinh chủng vi khuẩn kháng
thuốc [40], [53]. Trong các nhiễm khuẩn nghiêm trọng, mục tiêu Ctrough đƣợc
khuyến cáo cần đạt 15 – 20 mg/L [53].
Tại Hƣớng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu của Bệnh viện Đa
khoa Quốc tế Hải Phòng năm 2019, mục tiêu nồng độ đáy đƣợc khuyến cáo là 10 –
15 mg/L cho các nhiễm khuẩn ở mức độ nhẹ và trung bình, hoặc 15 – 20 mg/L cho
các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn thần kinh trung ƣơng [4].

1.2.2.2. TDM vancomycin dựa vào AUC
Cùng với hƣớng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc trong máu của
vancomycin năm 2009, cho đến nay có rất nhiều hƣớng dẫn giám sát nồng độ
vancomycin trong máu dựa vào theo dõi nồng độ Ctrough [33], [53]. Tuy nhiên, nhiều
nghiên cứu gần đây cho thấy phƣơng pháp giám sát điều trị vancomycin chỉ dựa vào
Ctrough không thực sự là giá trị đại diện tốt cho AUC/MIC. Nhiều trƣờng hợp Ctrough
đạt mục tiêu 15-20 mg/L nhƣng vẫn thất bại trên lâm sàng trong điều trị nhiễm
khuẩn xâm lấn do vi khuẩn Gram (+) [21]. Trong khi đó, phƣơng pháp ƣớc tính
AUC thơng qua 2 nồng độ thuốc giúp dự đoán hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm độc
tính trên thận so với phƣơng pháp chỉ theo dõi Ctrough [21], [48].
Năm 2020, Hƣớng dẫn đồng thuận trong theo dõi điều trị của vancomycin
cho bệnh nhân ngƣời lớn dƣới sự phối hợp của Hiệp hội Dƣợc sĩ Bệnh viện Hoa Kỳ
(ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dƣợc sĩ về các
bệnh truyền nhiễm (SIDP) đã khơng cịn khuyến cáo việc theo dõi dựa trên nồng độ
đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L do khơng cịn đủ bằng chứng cũng nhƣ
dựa trên số liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm
trọng do MRSA. Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ
16


400 mg.h/L đến 600 mg.h/L (với giả thuyết MIC = 1). Nếu MIC < 1mg/L, không
khuyến cáo để giảm liều. Do khoảng AUC để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm
thiểu độc tính trên thận của AUC là khá hẹp, cách chính xác và tối ƣu nhất để hiệu
chỉnh liều vancomycin là thông qua giám sát AUC [82].
Việc TDM dựa vào AUC đang đƣợc khuyến cáo bằng hai phƣơng pháp tiếp
cận sau đây:
Phƣơng pháp TDM dùng công thức dƣợc động học bậc 1 [82]:
Đây là phƣơng pháp tính tốn AUC sử dụng 2 điểm nồng độ dựa trên
phƣơng trình dƣợc động học bậc 1. Hai mẫu nồng độ đƣợc thu thập khi nồng độ
thuốc đạt trạng thái cân bằng khoảng 5-7 lần thời gian bán thải (thƣờng trong

khoảng từ 24-48h) sau khi bắt đầu dùng thuốc, hai mẫu này đƣợc sử dụng để ƣớc
tính AUC24 bao gồm nồng độ đỉnh Cpeak (thu thập trong khoảng 1-2 giờ sau khi kết
thúc truyền) và mẫu nồng độ đáy Ctrough (thu thập lấy cuối khoảng đƣa liều ngay
trƣớc liều tiếp theo). Hai nồng độ này khơng bắt buộc nhƣng khuyến khích trong
cùng khoảng liều là tối ƣu nhất. Từ kết quả của 2 mẫu nồng độ, tính tốn các thơng
số PK và AUC của bệnh nhân bằng các phƣơng trình PK bậc một. Nếu kết quả
AUC ngoài khoảng mục tiêu, việc chỉnh liều dựa vào nguyên tắc tam suất:
Liều mới = Liều hiện tại x AUC mục tiêu/AUC tính đƣợc.
Ƣu điểm của cách tiếp cận này là đơn giản và các thông số dƣợc động học
(PK) đều đƣợc tính tốn và là đây thông số của cá thể bệnh nhân. Hạn chế của
phƣơng pháp TDM dùng công thức dƣợc động học bậc 1 là AUC24 tính tốn đƣợc
bằng phƣơng pháp này có thể khơng chính xác nếu chức năng thận của bệnh nhân bị
thay đổi sau khi lấy mẫu [43]. Đây là lý do khiến phƣơng pháp này không giải quyết
đƣợc vấn đề cấp bách trong điều trị. Ngoài ra, áp dụng phƣơng pháp dƣợc động học
bậc 1 có nguy cơ ƣớc tính quá hoặc ƣớc tính thấp hơn giá trị AUC thực tế (đặc biệt
với trƣờng hợp bệnh nhân bị thay đổi chức năng thận) và địi hỏi q trình tính tốn
phức tạp [47]. Vì vậy, Đồng thuận TDM vancomycin năm 2020 khuyến cáo ƣu tiên

17