Bài 2 Dược động học Số phận của thuốc trong cơ thể

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ
Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý

1


MỤC TIÊU BÀI GIẢNG
Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được:
 Các q trình ảnh hưởng đến số phận của thuốc
trong cơ thể.
 Các thông số đặc trưng về Dược Động Học và ý
nghĩa của chúng.

2


VẬN MỆNH CỦA DƯC PHẨM TRONG CƠ THỂ
SỰ HẤP
THU

SỰ ĐÀO
THẢI

Sinh khả
dụng
SỰ PHÂN
PHỐI
THUỐC
Thuốc

ở

V
d

dạng gắn
kết với
mô

Nồng độ thuốc trong huyết
tương:
PHỨC HP THUỐC-PROTEIN HUYẾT
TƯƠNG

T1/2
CL
Chất CHUYỂ
chuy N HOÁ
ển
THUỐC
hoá
(Gan)

THUỐC Ở DẠNG TỰ DO

RECEPTOR

TÁC DỤNG
PHỤ

HIỆU ỨNG DƯC
LÝ
TÁC DỤNG TRỊ
LIỆU

ĐỘC TÍNH

3


A. SỰ HẤP THU DƯC PHẨM


Sự hấp thu dược phẩm là quá trình thuốc
thâm nhập vào môi trường cơ thể, đến
nơi tác động.



Để vào được hệ tuần hoàn chung của cơ
thể, thuốc phải trãi qua 3 giai đoạn hấp
thu như sau:


Sự hấp thu ngang qua màng tế bào.



Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-Pass
Effect).



Trong hệ tuần hoàn chung.
4


Ï HẤP THU DƯC PHẨM
Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu dược phẩm ngang
qua màng tế bào
I.1.Màng tế bào:
Với bất cứ
đường cho thuốc
nào, dược phẩm
muốn đến các
receptor
để
phát sinh hoạt
tính sinh học đều
phải vượt qua
màng tế bào.
Sự hấp thu của
thuốc
phụ
thuộc rất nhieàu

5


THU DƯC PHẨM

n đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng te
I.2. Cơ chế vượt qua màng tế
bào của thuoác:

6


Ï HẤP THU DƯC PHẨM
i đoạn đầu tiên: Sự hấp thu
uốc ngang qua màng tế bào
i
I.2. Cơ chế vượt qua màng tế .
bào của thuốc:
i. Sự vận chuyển thụ động.

ii.



Khuyếch tán qua lớp lipid.



Khuyếch tán qua lổ lọc.



Qua màng bằng các khe
iii
giữa tế bào.

ii. Sự vận chuyển thuận lợi

.

iii. Sự vận chuyển chủ động.
ATP
ADP
7


THU DƯC PHẨM
n đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng te
I.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự
hấp thu dược phẩm:
1.3.1. Tính chất lý hoá của dược
phẩm:


Tính hoà tan của dược phẩm.



Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp
thu.

1.3.2. Đặc điểm nơi hấp thu dược
phẩm:


Tuần hoàn nơi hấp thu.



Bề mặt nơi hấp thu.

8


THU DƯC PHẨM
n đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng te


pH nơi hấp thu:


Đa số các thuốc là acid yếu hoặc
base yếu, dễ phân ly thành dạng
ion hoá và không ion hoá.



Tỷ lệ không ion hoá/ ion hoá của
thuốc phụ thuộc vào hằng số
phân ly của thuốc và pH của môi
trường,
bằng
phương
trình
[Nồng độ không ion hoá]

Henderson-Hasselbalch:
pH = pKa + log
[Nồng độ ion hoá]



[A-]
Đối với các acid: pH = pKa + log
[HA]



[B]
Đối với các base: pH = pKa + log
[BH+]

9


THU DƯC PHẨM
n đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng te
I.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự
hấp thu dược phẩm:
1.3.3. Các yếu tố khác:


Thức ăn.



Tuổi tác.



Bệnh lý.



Tương tác thuốc.



Dạng thuốc.



Thành phần, công thức của
chế phẩm.
10


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
II. Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu


ĐỊNH NGHĨA: Hiệu ứng vượt qua lần

đầu (First-pass effect) là sự mất đi một
lượng thuốc do các enzym của một cơ
quan chuyển hoá thuốc ngay đầu tiên

khi thuốc tiếp xúc với cơ quan này.
Thành phần thuốc bị biến đổi được gọi
là chất chuyển hoá.
II.1. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở
ruột.
II.2. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ôû gan.
11


PHỔI

SỰ HẤP THU
DƯC PHẨM

Giai đoạn hai:
Hiệu ứng vượt
qua lần đầu

TIM

Đường SC,
Đường
IM
MÔ
IA

Máu
độn
g
mạc

h

Hướng về
tuần hoàn

Đường
IV
Máu

THẬN

MÀNG
NHÀY

Tónh mạch
cửa gan

tónh
mạc
h
GAN

LÒNG
RUỘT
Thải qua
phân

DẠ
DÀY

CHO THUỐC BẰNG ĐƯỜNG
12
UỐNG


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
II. Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu


ĐÁNH GIÁ:

Để đánh giá hiệu ứng vượt qua lần
đầu, người ta sử dụng hệ số ly trích (ER:
The etraction ratio). ER được định nghóa là
tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích (bị
bắt giử lại ở cơ quan hay bị mất đi) ở cơ
quan chuyển hoá do hiệu ứng vượt qua
lần đầu trước khi thuốc vào đến hệ
tuần hoàn.


ER thay đổi từ 0 (không bị ly trích) đến
1 (có sự ly trích hoàn toàn) tuỳ theo loại
thuốc sử dụng.




Hệ số ly trích ở ruột (ER ).

13


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
III. 1. Diện tích
đường biểu diễn
độ-thời gian:

dưới
nồng

C(µg/l
)

Được gọi là diện tích
dưới đường cong (AUC:
Cma
Area Under the Curve).
x


Nồng độ tối
thiểu gây độc
(MTC)

AUC của
thuốc đưa
đường uống

Biểu thị cho lượng thuốc
vào được
vòng tuần
hoàn ở dạng còn hoạt
tính sau một thời gian t.


Nồng độ tối thiểu
có hiệu lực
(MEC)

Đơn vị tính AUC là mg
hoặc µg.h.l-1 .


Từ

giá trị của AUC, có
thể tính dược trị số sinh
khả dụng của thuốc.

Tma
x

AUC của
thuốc đưa
đường IV

t (h)

Đồ thị nồng độ
thuốc trong
huyết tương theo thời

14


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
III. 2. Khái niệm
(Bioavailability):

về

sinh

khả

dụng

Sinh khả dụng của thuốc là thông số biểu
thị tỷ lệ (%) lượng thuốc vào được vòng
tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (chưa
bị chuyển hoá) so với liều đã dùng (Do) và
tốc độ (Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc
thâm nhập được vào vòng tuần hoàn.
 Đây là một trong những thông số chính
của
dược
động

học
về
thuốc và đặc trưng cho pha hấp thu của
thuốc.

15


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
III. 2. Khái niệm
(Bioavailability):

về

sinh

khả

dụng

III.2.1. Phần khả dụng F:


Nếu thuốc được dùng bằng đường IV
thì F=1.



Nếu thuốc được đưa bằng đường ngoài

tónh mạch thì F luôn < 1.



Trị số F chỉ được đánh giá trong mối
tương quan với một dạng bào chế quy
chiếu.



Có 2 loại sinh khả dụng:


Sinh khả dụng tương đối.

16


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. 2. Sinh khả dụng – Khả dụng F
Nồng
độ

Nồng
độ
IV

Cmax
Cmax
PO

PO
PO
Thời
gian



Sinh khả dụng
tuyệt đối:

(AUCt)PO
F% tuyệt đối =
x
100%
(AUCt)IV

Tmax Tmax



Thời
gian

Sinh khả dụng tương
đối (PO):

(AUCt)test
F% tương đối =
x
100%

(AUCt)standard

17


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
III. 2. Khái niệm về sinh khả dụng
(Bioavailability):
III.2.2. Vận tốc hấp thu:
Được đánh giá bởi 3 yếu tố:


Nồng

độ

tối

đa

trong

huyết

tương (Cmax).


Thời gian để đạt được nồng độ
tối đa (Tmax).



Hằng số của vận tốc haáp thu
(Ka).

18


A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
C
III. 2. Sinh khả dụng – Vận tốc hấp thu
(µg/l)
Nồng độ tối
thiểu gây độc

Thuố
cA
Thuốc
B
Thuốc
C

Khoảng
điều trị
Nồng độ tối thiểu
có hiệu quả

t
Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương(giờ)

theo thời gian lấy mẫu máu
của 3 dạng bào chế A, B, C của cùng một hoạt
 AUC thuốc A = AUC thuốc B = chất.
AUC thuốc C lượng thuốc vào máu
như nhau.
 Do tốc độ hoà tan hoạt chất khác nhau

hiệu quả

19


B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM


Xảy ra sau khi thuốc được hấp thu
vào tuần hoàn chung của cơ thể.



Dược phẩm thường hiện diện ở 2
dạng :


Dạng tự do có khả năng phát
sinh

ra

hiệu

ứng

dược lý.


Dạng gắn kết được vận chuyển
và

phân

phối

trong cơ thể.
20


B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM

Ï PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯ


Trong hệ tuần hoàn, thuốc có thể ở
dưới 2 dạng:


Dạng tự do tan trong huyết tương.



Dạng gắn kết với các thành phần
của máu như protein và hồng cầu.



Trong máu, dược phẩm sẽ gắn kết với
các protein trong huyết tương hình thành
một phức hợp dược phẩm – protein trong
huyết tương.

DƯC PHẨM + PROTEIN/ HUYẾT TƯƠNG
HUYẾT TƯƠNG]
(Dạng tự do)

[THUỐC-PROTEIN

(Dạng phức hợp)

21


B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM

Ï PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯ

Tính chất của phức hợp thuốc – protein
huyết tương:


Khi còn ở dạng phức hợp thì dược
phẩm không sinh tác động dược lực,
không bị chuyển hoá và đào thải.



Được xem là một tổng kho dự trữ
thuốc trong cơ thể.



Giữ một chức năng đệm hiệu quả,
đảm bảo cho sự cân bằng giữa lượng
thuốc

bị

gắn

kết

với

lượng

dược

phẩm ở dạng tự do đủ gây tác dụng
dược lực.

22


B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM

Ï PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯ

Sự gắn kết vào protein huyết tương của
thuốc được biểu thị bằng tỷ lệ gắn kết f
hay fu.


f là tỷ lệ nồng độ thuốc gắn vào
protein huyết tương so với nồng độ
thuốc toàn phần.
[Thuốc gắn vào protein
huyết tương]
f=
[Thuốc toàn phần]



fu là tỷ lệ nồng độ thuốc tự do trong
huyết tương so với nồng độ thuốc

23


B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM

Ï PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯ


Các loại protein huyết tương tham gia gắn
kết :





Albumin: chiếm 50-60% protein huyết tương.



Globulin.



α-1-glycoprotein acid.



Lipoprotein.

Tỷ lệ gắn kết thay đổi tùy theo dược
phẩm. Người ta phân loại:
 Các thuốc gắn kết mạnh (>75%).
 Các thuốc gắn kết trung bình (35% <75%).
 Các thuốc gắn kết yếu (<35%).

24


B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM
II. SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ

II. 1. ĐỊNH NGHĨA :
 Là quá trình phân phối thuốc vào trong
toàn bộ các mô và cơ quan. Từ huyết
tương, thuốc vào trong các mô:
 Gắn vào các thụ thể chuyên biệt
(Receptor) cho tác động dược lực.
 Gắn vào các điểm nhận (Aceptor) để
dự trữ ở mô.
 Gắn vào các enzym để bị chuyển hoá.
 Tác động dược lực của thuốc chỉ thể
hiện ở những mô có chứa các thụ thể

25