Tổng hợp beta và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double CN coupling.

i

BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM

VÀ ĐÀO TẠO

KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

BÀN VĂN PHÚC
Bàn Văn Phúc

HÓA HỮU CƠ

TỔNG HỢP BETA- VÀ DELTA-CARBOLINE
BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG
DOUBLE C-N COUPLING

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2022


BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM

VÀ ĐÀO TẠO

KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

Bàn Văn Phúc

TỔNG HỢP BETA- VÀ DELTA-CARBOLINE
BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG
DOUBLE C-N COUPLING
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ
Mã số: 8440114
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
…......................................
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :
TS. TRẦN QUANG HƯNG

Hà Nội - 2022


MỤC LỤC
BẢNG KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT...........................................................viii
DANH MỤC BẢNG............................................................................................ix
DANH MỤC HÌNH.............................................................................................. x
DANH MỤC SƠ ĐỒ........................................................................................... xi
MỞ ĐẦU...............................................................................................................1
Lý do chọn đề tài...................................................................................................1
Mục tiêu nghiên cứu..............................................................................................2
Nội dung nghiên cứu.............................................................................................2
Phương pháp nghiên cứu.......................................................................................2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. CÁC HỢP CHẤT β-CARBOLINE...............................................................3
1.1.1. Cấu trúc.............................................................................................. 3
1.1.2. Hoạt tính sinh học...............................................................................3
1.1.2.1. Hoạt tính chống ung thư..................................................................3
1.1.2.2. Hoạt tính chống ký sinh trùng.........................................................5
1.1.2.3. Hoạt tính kháng khuẩn.................................................................... 7
1.1.2.4. Hoạt tính chống vi rút..................................................................... 8
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp β-carboline............................................. 9
1.1.3.1. Phản ứng Pictet-Spengler............................................................. 10
1.1.3.2. Tổng hợp với xúc tác kim loại chuyển tiếp....................................11
1.1.3.3. Cộng đóng vịng khơng kim loại....................................................13
1.1.3.4. Quang hóa anilinopyridins............................................................14
1.2. CÁC HỢP CHẤT Δ-CARBOLINE............................................................14
1.2.1. Cấu trúc............................................................................................ 14
1.2.2. Hoạt tính sinh học.............................................................................15
1.2.2.1. Hoạt tính chống ung thư................................................................15
1.2.2.2. Hoạt tính chống sốt rét..................................................................16
1.2.3. Các phương pháp tổng hợp...............................................................17
1.2.3.1. Phản ứng ghép chéo xúc tác Pd.................................................... 18
1.2.3.2. Phản ứng cộng đóng vịng [2 + 2 + 2]......................................... 18
1.2.3.3. Quang hóa anilinopyridins............................................................19
1.2.3.4. Đóng vịng pyridine.......................................................................19
1.2.3.5. Đóng vịng benzen......................................................................... 20
1.2.3.6. Phản ứng Domino......................................................................... 20
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING SỬ DỤNG
XÚC TÁC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP.....................................................21
1.3.1. Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác paladi...................21

1.3.2. Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác đồng.....................23
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM.......................................................................... 26
2.1. HÓA CHẤT, NGUYÊN VẬT LIỆU SỬ DỤNG.........................................26
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................28
2.2.1. Phương pháp tổng hợp chất.................................................................28
2.2.2. Phương pháp tinh chế và xác định cấu trúc của các hợp chất nghiên
cứu...28
2.3. THỰC NGHIỆM..........................................................................................29
2.3.1. Quy trình chung A để tổng hợp 3-bromo-2-(2-bromophenyl) pyridin
(1a) và 3-bromo-4-(2-bromophenyl) pyridin (1b).............................. 29
2.3.2. Quy trình chung B tổng hợp: 5-benzyl-5H-pyrido [3,2-b] indole (3a)
và các dẫn xuất....................................................................................29
2.3.3. Quy trình chung C tổng hợp 9-benzyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 5a và
các dẫn xuất.........................................................................................31
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN...................................................... 33
3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BETA VÀ DELTA
CARBOLINE BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG
DOUBLE C-N COUPLING........................................................................33
3.1.1. Kết quả tổng hợp của delta carboline..................................................33
3.1.2. Kết quả tổng hợp của beta carboline...................................................35
3.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT
CARBOLINE ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC......................................................36
3.2.1. Kết quả xác định cấu trúc của 5-benzyl-5H-pyrido [3,2-b] indole
(3a)...36
3.2.2. Kết quả xác định cấu trúc của 5-(4-Methoxybenzyl)-5H-pyrido [3,2-b]
indole 3b..............................................................................................38
3.2.3. Kết quả xác định cấu trúc của 5-(4-Fluorobenzyl) -5H-pyrido [3,2-b]
indole 3c..............................................................................................39
3.2.4. Kết quả xác định cấu trúc của 5-Propyl-5H-pyrido [3,2-b] indole
3d….. 41

3.2.5. Kết quả xác định cấu trúc của 5-Phenyl-5H-pyrido [3,2-b] indole
3e….. 42
3.2.6. Kết quả xác định cấu trúc của 9-benzyl-9H-pyrido [3,4-b] indole
4a….. 44
3.2.7. Kết quả xác định cấu trúc của 9- (4-Methylbenzyl) -9H-pyrido [3,4-b]
indole 4b…………..............................................................................45
3.2.8. Kết quả xác định cấu trúc của 9- (4-Fluorobenzyl) -9H-pyrido [3,4-b]
indole 4c..............................................................................................47


3.2.9. Kết quả xác định cấu trúc của 9-Propyl-9H-pyrido [3,4-b] indole
4d….. 48
3.2.10. Kết quả xác định cấu trúc của 9-Phenyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 4e.. ..50
KẾT LUẬN.........................................................................................................52
TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................53


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu trong luận văn này là cơng trình
nghiên cứu của tơi dựa trên những tài liệu, số liệu do chính tơi tự tìm hiểu và
nghiên cứu. Chính vì vậy, các kết quả nghiên cứu đảm bảo trung thực và khách
quan nhất. Đồng thời, kết quả này chưa từng xuất hiện trong bất cứ một nghiên
cứu nào. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực nếu sai tôi hoàn
chịu trách nhiệm.
Hà Nội, ngày tháng năm 2022
Học viên

Bàn Văn Phúc

LỜI CẢM ƠN
Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới TS. Trần Quang Hưng, đã trực tiếp
hướng dẫn tôi thực hiện luận văn, người luôn quan tâm, động viên và tạo mọi
điều kiện tốt nhất cho tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi chân thành cảm ơn tập thể cán bộ phịng Hoạt chất sinh học, Viện Hóa
học - Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, đã tạo điều kiện tốt nhất
về điều kiện, thiết bị thí nghiệm trong q trình tơi làm thực nghiệm giúp tơi có
được kết quả khoa học.
Tơi xin gửi lời cảm ơn các thầy cơ giáo khoa Hóa học, Học viện khoa học
và công nghệ đã trang bị cho tôi những kiến thức chun mơn bổ ích trong thời
gian thực hiện khóa học.
Tơi xin chân thành cảm ơn Học viện khoa học và công nghệ đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận
văn.
Tơi muốn gửi lời cảm ơn tới bố mẹ tơi, tới gia đình và bạn bè, những
người đã luôn ủng hộ, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt q trình học tập đã
qua.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày

tháng

Học viên

Bàn Văn Phúc

năm 2022


BẢNG KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BINAP
13

2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl

C NMR

Phổ cộng hưởng từ carbon 13

DMSO

Dimethyl sulfoxide

Dppe

1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane

EMA

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu

FDA

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

HCV

Virus viêm gan C

H NMR

Phổ cộng hưởng từ proton

IPr.HCl

1,3-Bis-(2,4,6-Tribenzhydrylphenyl)-1H-imidazol-3-ium
chloride

IC50

Nồng độ ức chế tối đa một nửa

MTT

3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

NMP

N-Methyl-2-pyrrolidone

Sphos

2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl

1

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Hoạt tính kháng khuẩn in vitro của canthine (8 và 12)............................7
Bảng 2: IC50 của các dẫn xuất δ-Carboline (2a-2d, 3a-3d, 4a-4h) trong tế bào
ung thư HT29, HCT116, A549 và H299.[46]..................................................... 16
Bảng 3: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng.............................................................. 33


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. β-Carboline...............................................................................................3
Hình 2. Cấu trúc hợp chất RSL3...........................................................................3
Hình 3. Chất ức chế protein kháng ung thư vú (ABCG2).....................................4
Hình 4 dẫn xuất β-carboline được thay thế vị trí số 9 được Huang tổng hợp.......5
Hình 5. Hợp chất 6-11........................................................................................... 6
Hình 6. Các hợp chất muối β-carboline có hoạt tính kháng khuẩn.......................8
Hình 7. Các dẫn xuất β-carboline được sửa đổi ở vị trí 3 với amit.......................9
Hình 8. Thuốc chống TMV của Wang.................................................................. 9
Hình 9. δ‐carboline..............................................................................................15
Hình 10. Cấu trúc hợp chất 6 và 22.....................................................................15
Hình 11. Các hợp chất thu được từ dịch chiết lá Cryptolepis sanguinolenta......17


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1. Tổng hợp của hợp chất 3 và 4.................................................................5
Sơ đồ 2. Tổng hợp 4 bước của Wu........................................................................8
Sơ đồ 3. Tổng hợp β-carboline thông qua phản ứng Pictet-Spengler.................10
Sơ đồ 4. Tổng hợp β-carboline thông qua phản ứng Pictet-Spengler bằng cách sử
dụng indol làm nguyên liệu ban đầu................................................................... 11
Sơ đồ 5. Tổng hợp β-carboline bằng phản ứng ghép chéo xúc tác palađi...........12
Sơ đồ 6. Tổng hợp β-carboline thơng qua q trình chu trình hóa xúc tác Au...12

Sơ đồ 7. Tổng hợp β-carboline thơng qua cộng đóng vịng [2 + 2 + 2]xúc tác Ru
và Rh................................................................................................................... 13
Sơ đồ 8. Tổng hợp β-carboline thông qua liên kết qua trung gian iốt.................13
Sơ đồ 9. Tổng hợp của β- and γ-carboline thông qua phản ứng 1 nồi................14
Sơ đồ 10. Tổng hợp β-carboline thơng qua quang hóa anilinopyridins..............14
Sơ đồ 11. Tổng hợp của δ-carboline sử dụng xúc tác Pd....................................18
Sơ đồ 12. Tổng hợp của δ-carboline thơng qua phản ứng cộng đóng vịng [2 + 2
+ 2] ...................................................................................................................... 19
Sơ đồ 13. Quang hóa anilinopyridins trong tổng hợp δ-carboline......................19
Sơ đồ 14. Tổng hợp của δ-carboline thơng qua đóng vịng pyridine..................20
Sơ đồ 15. Tổng hợp của δ-carboline thơng qua đóng vịng benzen....................20
Sơ đồ 16. Tổng hợp δ-carboline thông qua phản ứng Domino xúc tác Pd.........21
Sơ đồ 17. Tổng hợp chung của các carbazole thông qua các phản ứng ghép đôi
C-N, xúc tác Pd................................................................................................... 21
Sơ đồ 18. Tổng hợp dị vòng nitơ hợp nhất indol được thực hiện bởi nhóm của
Langer..................................................................................................................22
Sơ đồ 19. Tổng hợp các hợp chất carboline thơm thông qua phản ứng double CN coupling xúc tác [Pd].......................................................................................22
Sơ đồ 20. Tổng hợp của biscarbazoles................................................................23
Sơ đồ 21. Tổng hợp các hợp chất indoles thông qua phản ứng double C-N
coupling xúc tác [Cu]..........................................................................................24


Sơ đồ 22. Tổng hợp các dị vòng pyrrole, dihydropyrroles và carbazol từ các dẫn
xuất amides..........................................................................................................24
Sơ đồ 23. Tổng hợp monome N-Acyldithieno[3,2-b:2′,3′-d]pyrroles từ 3bromothiophen và amide.....................................................................................24
Sơ đồ 24. Tổng hợp các dẫn xuất N ‐Arylpyrroles từ aniline.............................25
Sơ đồ 25. Tổng hợp dẫn xuất 9,10-dihydroacridin............................................. 25
Sơ đồ 26. Quy trình tổng hợp β-, δ-carboline..................................................... 28
Sơ đồ 27: Tổng hợp của các dẫn xuất δ-Carboline Điều kiện: 1a (1 equiv.), 2a
(1.5 equiv.), K2CO3 (3 equiv.), CuI (20 mol%), L-proline (25 mol%), 120 °C, 24

h...........................................................................................................................35
Sơ đồ 28: Tổng hợp của các dẫn xuất β -Carboline. Điều kiện: 1a (1 equiv.), 2a
(1.5 equiv.), K2CO3 (3 equiv.), CuI (20 mol%), L-proline (25 mol%), 160 °C, 24
h...........................................................................................................................36


13

MỞ ĐẦU
Lý do chọn đề tài
Carboline là lớp chất alkaloid quan trọng, xuất hiện phổ biến trong các
hợp chất thiên nhiên và hoạt chất sinh học tổng hợp [1]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ
ra mơ-típ dị vịng này sở hữu các hoạt tính sinh học phong phú, như các hoạt
tính kháng ung thư, kháng vi-rút, kháng khuẩn, chống loạn nhịp tim và chống
trầm cảm. Do đó, hợp chất chứa dị vòng carboline rất quan trọng và được ứng
dụng rộng rãi trong dược phẩm[2, 3]. Các dị vòng carboline cũng được quan tâm
nghiên cứu trong lĩnh vực vật liệu hữu cơ đặc biệt trong các vật liệu bán dẫn hữu
cơ, chẳng hạn như vật liệu hữu cơ diode phát quang (OLEDs) do đặc tính đa
năng vừa có thể đóng vai trị là một cấu phần nhận điện tử hoặc cho điện tử tùy
theo mục đích thiết kế [4, 5].
Cho đến nay, nhiều phương pháp hóa học đã được phát triển để tổng hợp
các loại carboline, có thể kể đến như phản ứng Graebe-Ullmann, Fischer
indolization, Bischler-Napieralski, và Pictet-Spengler. Các phương pháp này
thường bị giới hạn với các hợp chất carboline thơm. Trong những năm gần đây,
với sự phát triển mạnh mẽ của phản ứng ghép cặp (cross coupling), nhiều
phương pháp tổng hợp carboline mới đã được công bố. Đặc biệt là thiết kế tổng
hợp các cấu trúc carboline thơm, đây là hợp phần quan trọng trong các cấu trúc
phân tử vật liệu hữu cơ [6, 7]. Mặc dù với phạm vi dẫn xuất rộng và hiệu suất
phản ứng cao, nhưng các phương pháp cross coupling hiện nay chủ yếu sử dụng
xúc tác là các phức kim loại paladium đắt tiền, kém bền và phản ứng thường

phải thực hiện trong mơi trường khí trơ. Vì vậy, việc phát triển một phương pháp
đơn giản và hiệu quả để tổng hợp các khung carboline đã thu hút được sự quan
tâm đáng kể của các nhà khoa học.
Trong 10 năm trở lại đây, xúc tác kim loại đồng đã nổi lên là đối tượng
được các nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu rộng rãi, với số cơng trình cơng
bố chỉ đứng sau xúc tác kim loại paladium [8]. Trong đó, nhiều cơng bố liên
quan đến phản ứng C-N coupling để tạo các hợp chất dị vịng Nitơ điển hình,
với những ưu điểm như xúc tác rẻ tiền, quy trình đơn giản và có thể thực hiện
phản ứng trong mơi trường khơng khí. Tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiên
cứu nào về tổng hợp các hợp chất carboline sử dụng phản ứng ghép cặp 2 lần CN (double C-N coupling) với xúc tác đồng.


Dựa vào cơ sở trên chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp beta- và deltacarboline bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double C-N coupling”.
Mục tiêu nghiên cứu
Nghiên cứu phương pháp tổng hợp các hợp chất beta- và delta-carboline
bằng xúc tác Đồng thông qua phản ứng double C-N coupling
Nội dung nghiên cứu
Từ chất đầu là các dẫn xuất aniline (hoặc aminno), dihalogen pyridine,
axit o-bromophenylboronic chúng tôi tổng hợp được các hợp chất carboline
thông qua phương pháp 2 bước: bước 1 dựa trên các phản ứng Suzuki-Miyaura
chọn lọc vị trí của dị vịng chứa 2 nhóm halogen ở vị trí 1 và 2 với axit obromophenylboronic. Tiếp theo sử dụng phản ứng Ullmann (double C-N
coupling) hợp chất trung gian dihalogen phenylpyridine với anilin hoặc amin
aliphatic để tạo thành khung carboline.
- Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng coupling của quy trình hai bước
- Ứng dụng điều kiện tối ưu để tổng hợp các dẫn xuất carboline với hiệu
suất cao
Phương pháp nghiên cứu
a)

Phương pháp tổng hợp:

-

Phương pháp tổng hợp chất nền và tổng hợp sử dụng xúc tác cơ kim: sử
dụng kết hợp các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại, các phản ứng
cross coupling để tổng hợp các chất nền và sản phẩm.

-

Phương pháp tinh chế các hợp chất tổng hợp được: các hợp chất trung
gian và sản phẩmđược tinh chế bằng các phương pháp thường quy như kết
tinh lại, sắc kí cột sử dụng silica gel pha thường, pha đảo, chưng cất…
b)

Phương pháp xác định độ tinh khiết và cấu trúc của các hợp chất
nghiên cứu

-

Phương pháp sắc kí lớp mỏng: Khảo sát phản ứng, kiểm tra độ tinh khiết
của các hợp chất tổng hợp được

-

Phương pháp phổ: phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều ( 1H, 13C NMR),
phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), được sử dụng để xác định chính
xác cấu trúc của sản phẩm.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. CÁC HỢP CHẤT β-CARBOLINE
1.1.1. Cấu trúc
β-Carboline thuộc nhóm indole alkaloid, cấu trúc vịng pyridine giáp cạnh
với một khung indole [9]. Cấu trúc của β-carboline được mô tả tương tự
như tryptamine , với chuỗi ethylamine được nối lại với vịng indole thơng qua
một ngun tử carbon bổ sung , để tạo ra cấu trúc ba vòng với ngun tử N của
vịng pyridine ở vị trí β [10].

Hình 1. β-Carboline

1.1.2. Hoạt tính sinh học
1.1.2.1. Hoạt tính chống ung thư
Các alkaloid β-Carboline từ lâu đã được biết là có hoạt tính kháng ung thư
tuyệt vời [11]. RSL3 (hình 2), là một THβC, một chất hoạt hóa ferroptosis theo
cách thức phụ thuộc vào kênh anion theo điện thế (VDAC), thể hiện hoạt tính
chọn lọc đối với các tế bào khối u mang RAS (Rat sarcoma) gây ung thư. Hoạt
tính gây độc tế bào của RSL3’s với RAS gây ung thư là nhanh và khá mạnh.
Hợp chất này ức chế sự phát triển của các tế bào BJ-TERT/LT/ ST/ RASV12 và
DRD ở mức thấp nhất là IC50 =10 ng/mL.[12-14]

Hình 2. Cấu trúc hợp chất RSL3
Protein kháng ung thư vú (ABCG2) vận chuyển các loại thuốc hóa trị liệu
ra khỏi tế bào, điều này làm cho nó trở thành một nhân tố chính trong việc điều
hịa sự kháng đa thuốc (MDR) của các tế bào ung thư. Gần đây, các dẫn xuất
tetrahydro-β-carboline như chất ức chế ABCG2 đã được Wiese nghiên cứu vào


năm 2016. Kết quả chỉ ra rằng các THβC này có thể đảo ngược sức đề kháng
qua trung gian ABCG2 đối với SN-38 và ức chế ATPase [15]. Đặc biệt là tác
nhân gây độc tế bào SN-38 cũng có thể ức chế men topoisomerase DNA loại I.

Hơn nữa, sự đề kháng qua trung gian ABCG2 đối với novobiocin, một loại
thuốc hướng đích DNA topoisomerase loại II, cũng đã được biết đến.

Hình 3. Chất ức chế protein kháng ung thư vú (ABCG2)
Vào năm 2010, một loạt các bromua β-carbolinium N2 -benzyl hóa đã
được điều chế và cho thấy giá trị IC 50 thấp hơn 10 µM đối với các dịng tế bào
HepG2, Hela, Bel-7402, BGC-823, MCF-7 [16]. Các dẫn xuất 3-amino- hoặc 3benzylamino-β-carboline với nhóm thế trên các nguyên tử cacbon vị trí 6, 8 đã
được tổng hợp (Sơ đồ 1), và hoạt tính kháng u của chúng đối với các dòng tế bào
Hela S-3 và Sarcoma được Konakahara khảo sát vào năm 2012. Họ đã thành
công trong việc phát triển hợp chất 3 và 4 có hoạt tính chống khối u với giá trị
IC50 tương ứng là 0,046, 0,032 µM, kháng dòng tế bào HeLa S-3 [17]. Nghiên
cứu về cơ chế chỉ ra rằng những hợp chất này can thiệp vào quá trình chết tế bào
theo chương trình apoptosis (programmed cell death).


Sơ đồ 1. Tổng hợp của hợp chất 3 và 4
Huang đã công bố các dẫn xuất β-carboline được thế ở vị trí số 9 (Hình 4)
làm tác nhân chống khối u vào năm 2015 [18]. Các đánh giá sinh học sơ bộ của
họ chỉ ra rằng các hợp chất này có thể ức chế sự phát triển của các tế bào bệnh
bạch cầu HL-60 bằng cách gây ra quá trình apoptosis.

Hình 4 dẫn xuất β-carboline được thay thế vị trí số 9 được Huang tổng hợp
1.1.2.2. Hoạt tính chống ký sinh trùng
Sốt rét và bệnh leishmaniasis, bệnh ký sinh trùng, gây tử vong cho 1−2
triệu người mỗi năm và chúng cũng ảnh hưởng đến sự phát triển kinh tế của
nhiều quốc gia. Điều thú vị là các ancaloit β-carboline đã thể hiện các hoạt tính
chống ký sinh trùng tuyệt vời.
Quinn đã công bố chiết xuất hai ancaloit β-carboline (hợp chất 6 và 7) từ
bọt biển Úc loài Ancorina sp. vào năm 2010 [19]. Dữ liệu hoạt tính chống sốt rét

chỉ ra rằng vòng C mở sẽ làm giảm đáng kể hiệu lực của chúng. Canthin-6-one
(hợp chất 8) và 9-hydroxycanthin-6-one (hợp chất 9) cho thấy hoạt tính chống
sốt rét yếu đối với chủng W2 Plasmodium falciparum tương ứng với IC50 là
22,38 và 23,36 ng.

Hình 5. Hợp chất 6-11
2-Methyl-β-carboline (10) được Pieters tổng hợp vào năm 2009, cho thấy
hoạt tính in vitro tốt, với giá trị IC50 là 0,45 µM chống lại P. falciparum K1, hoạt
tính gây độc thấp đối với tế bào L6 (chỉ số chọn lọc > 1000) [20]. Nakamura đã
công bố các dẫn xuất β-carboline (11) vào năm 2011, có hoạt tính chống lại các
dạng promastigote và axenic amastigote với giá trị IC50 tương ứng là 2,6 và 1,0
µM [21]. Năm 2016, Bhutani đã cơng bố khả năng chống leishmanial của các
dẫn xuất β-carboline thế ba vị trí 1,3,6 (11a và 11b) (Hình 5), điều này cho thấy
rằng amide ở vị trí 6 là bất lợi cho hoạt tính. Các dẫn xuất 1-Phenyl-β-carboline
của chúng được tổng hợp và đánh giá đối với L. Infantum đã được Murugesan
nghiên cứu vào năm 2016. Hợp chất 11c thể hiện khả năng ức chế mạnh và chọn
lọc với giá trị IC50 là 0,67 µM, chỉ số chọn lọc lớn hơn 298,5, có thể so sánh với
thuốc tiêu chuẩn amphotericin B. Manzamines, có gốc β-carboline gắn với
vòng


diamine năm vịng ở vị trí 1, đã được báo cáo cho hoạt tính chống sốt rét và
chống ơn dịch mạnh của chúng, và một số ancaloit tự nhiên thể hiện hoạt tính
chống ký sinh trùng mạnh hơn các loại thuốc thương mại.
1.1.2.3. Hoạt tính kháng khuẩn
Hạt P. harmala chứa khoảng 2-6% ancaloit có hoạt tính dược lý, hầu hết là
β-carboline chẳng hạn như harman, harmine, harmaline và harmalol, đã được sử
dụng làm thuốc kháng khuẩn nhiều năm trước đây ở Bắc Phi và Trung Đơng.
Gần đây hoạt tính chống nấm Penicillium digitatum và Botrytis cinerea của βcarboline cũng đã được công bố bởi Volentini và cộng sự [22].

Năm 2007, trong nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn của nhóm nghiên cứu
Donnell, các ancaloit canthin-6-one (canthin-6-one (hợp chất 8); 8hydrocanthin- 6-one (hợp chất 12) cho thấy hoạt tính rất cao[23] (Bảng 1).

Bảng 1. Hoạt tính kháng khuẩn in vitro của canthine (8 và 12)
Chủng vi khuẩn

MICs (µg/mL)
8

12

M. fortuitum ATCC 6841

16

16

M. smegmatis ATCC 14468

8

16

M. smegmatis mc2 2700

8

2

M. phlei ATCC 11758

8

8

S. aureus 1199B

8

16

S. aureus XU212

8

8

S. aureus EMRSA-15

32

64

Eudistomin U, một phân lớp của ancaloit β-carboline với vịng indole bổ
sung ở vị trí 1, cho thấy hoạt tính kháng khuẩn tốt. So với harmaline (MIC = 7,5
µg/mL chống lại S. aureus), eudistomin U thể hiện hoạt tính tuyệt vời (IC50 = 6,4
µg/mL chống lại S. aureus)[24]. Tạo muối là một phương pháp tốt để cải thiện
hiệu lực. MIC của hợp chất (13) (Hình 6) là 0,42 µg/mL chống lại S. aureus và
nó thể hiện khả năng đề kháng cao đối với dehydropeptidase của động vật có vú,

DHP-1. Điều thú vị là một số canthin-6-one (hợp chất 14) được thế N3 cho thấy
hoạt tính cao hơn xấp xỉ 765 lần (MIC = 0,98 µg/mL) so với harmaline chống lại
S. aureus.[25]

Hình 6. Các hợp chất muối β-carboline có hoạt tính kháng khuẩn
1.1.2.4.

Hoạt tính chống vi rút

Wu và cộng sự đã công bố một alkaloid canthine, drymaritin (hợp chất
15), thể hiện tác dụng chống HIV với giá trị EC50 là 0,699 µg/mL [26]. 1Formyl-β- carboline-3-carboxylic axit metyl este (hợp chất 16) được tổng hợp
theo 4 bước vào năm 2010 cho thấy khả năng ức chế tốt đối với HIV (Sơ đồ 2).

Sơ đồ 2. Tổng hợp 4 bước của Wu
Năm 2007, Zheng đã cơng bố hoạt tính chống HIV của flazin và
flazinamide. Độc tính tế bào của flazinamide thấp hơn flazin khoảng 4,1 lần.
Flazinamide làm giảm mạnh sự hình thành hợp bào do HIV-1IIIB gây ra với giá
trị EC50 là 0,38 µM và EC50 của flazinamide gấp khoảng 6,2 lần so với flazin.
Cơ chế chỉ ra rằng flazinamide đã ngăn chặn sự dung hợp giữa các tế bào bình
thường và HIV- 1 hoặc HIV-2 tế bào bị nhiễm mãn tính [27].


Vào năm 2015, các dẫn xuất β-carboline được thay đổi ở vị trí 3 với amit
đã được đánh giá về hoạt tính ức chế của chúng đối với cả hai chủng HIV-1 và
HIV-2 (hình 7) [28]. Bốn hợp chất 17-20 thể hiện sự ức chế có chọn lọc đối với
chủng HIV-2 với các giá trị EC50 tương ứng là 3,3; 3,2; 2,6 và 5,4 µM. Chúng
có thể so sánh với các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside, lamivudine
và dideoxyinosine.

Hình 7. Các dẫn xuất β-carboline được sửa đổi ở vị trí 3 với amit
Gần đây, Wang đã phát triển hai loại thuốc chống Tobacco mosaic virus
(TMV) cực kỳ hiệu quả dựa trên β-carboline, giúp ngăn ngừa và kiểm soát hồn
tồn bệnh TMV trên thực nghiệm [29] (Hình 8).

Hình 8. Thuốc chống TMV của Wang
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp β-carboline
Có một số lượng lớn các sản phẩm tự nhiên và các hợp chất tổng hợp có
nguồn gốc từ β-carboline có hoạt tính chống ung thư, trong khi các chiến lược


tổng hợp của β-carboline ít được cơng bố hơn. Phản ứng Pictet-Spengler sau đó
là phản ứng dehydro hóa là con đường được sử dụng rộng rãi nhất để tiếp cận βcarboline, và hầu hết các dẫn xuất β-carboline được tổng hợp thơng qua phương
pháp này. Ngồi ra, β-carboline có thể được tạo ra thơng qua q trình dóng
vịng của axetylen ở đầu cuối và các nhóm azit được xúc tác bởi kim loại chuyển
tiếp, hoặc thơng qua chu trình xúc tác quang hóa của anilin pyridin.
1.1.3.1. Phản ứng Pictet-Spengler
Phản ứng Pictet-Spengler sau đó là phản ứng dehydro hóa là phương pháp
được sử dụng rộng rãi nhất để tổng hợp β-carboline, và con đường này được
phát hiện bởi Pictet và Spengler vào năm 1911. Đun nóng β-phenylethylamine
và dimethoxymethane cùng nhau trong axit clohydric thuận lợi cho sản phẩm
1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin với hiệu suất cao. 20 năm sau, khung 1,2,3,4tetrahydro-β- carboline với tryptamine là thành phần amin đã được phát triển, và
nhiều β- carboline alkaloid có ý nghĩa sinh lý và dược lý quan trọng đã được
tổng hợp thông qua phương pháp này [30]. Như được trình bày trong sơ đồ 3, về
mặt quang học L-tryptophan được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu, và gốc
cacboxyl được este hóa, sau đó được thực hiện phản ứng vịng hóa PictetSpengler với aldehyde để tạo ra tetrahydro-β - carboline. Sau đó, q trình thơm
hóa dị vòng nitơ được tạo điều kiện thuận lợi bằng quá trình oxy hóa lưu huỳnh
để tạo ra dẫn xuất β- carboline với hiệu suất tốt [31].

Sơ đồ 3. Tổng hợp β-carboline thông qua phản ứng Pictet-Spengler

Ngồi ra, phản ứng Pictet-Spengler có thể được thực hiện với indol làm
ngun liệu ban đầu thay vì tryptamine. Ví dụ, indole được xử lý với N, Ndimethyl-2-nitroethyl amine trong TFA để tạo ra 3-(2-nitrovinyl)-1H-indole, sau
đó các nhóm anken và nitro đều bị khử bằng lithium nhôm hydride (LiAlH 4) để
thu được chất trung gian quan trọng 2-(1H-indol-3-yl)ethanamine. Sau đó, phản
ứng Pictet-Spengler của hợp chất trung gian này với các andehit khác nhau, sau
đó là q trình oxy hóa/thơm hóa tạo ra β-carboline tương ứng [32].

Sơ đồ 4. Tổng hợp β-carboline thông qua phản ứng Pictet-Spengler bằng cách sử
dụng indol làm nguyên liệu ban đầu
1.1.3.2. Tổng hợp với xúc tác kim loại chuyển tiếp
a) xúc tác palađi
Kể từ khi phản ứng kết hợp qua trung gian Suzuki-Miyaura được sử dụng
thành cơng trong q trình tổng hợp α-carboline, phương pháp này sau đó đã
được phát triển để tạo ra β-carboline. Như thể hiện trong sơ đồ 6, phản ứng
Suzuki- Miyaura đã được tiến hành thành công để tạo ra hợp chất N-(2-(2chloropyridin- 4-yl)-4,6-dimethylphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide, sau đó
được kích hoạt dưới chất oxy hóa Cu(OAc) 2 và chất xúc tác Pd(OAc) 2 để tạo ra
β-carboline halogen hóa [33]. Tương tự, hợp chất biphenyl cũng được tạo ra
bằng cách ghép Suzuki-Miyagi, được tạo vòng với anilin thông qua phản ứng
Buchwald- Hartwiger tiếp theo dưới sự xúc tác của các phối tử palađi để tạo ra
sản phẩm β- carboline. Hơn nữa, q trình cộng hóa một nồi của nitrile thành
indole được thay thế cũng được phát triển để tổng hợp β-carboline với sự có mặt
của chất xúc tác Pd(OAc)2 [34].


Sơ đồ 5. Tổng hợp β-carboline bằng phản ứng ghép chéo xúc tác palađi
b) cộng đóng vịng [4 + 2] xúc tác Au
Trong những năm gần đây, sự phát triển nhanh chóng của xúc tác vàng
đồng thể mang lại một phương pháp mới để tổng hợp các α-imino vàng

cacbenes, nhờ đó các hợp chất dị vịng hữu ích có thể được tổng hợp một cách
rất hiệu quả. Các phương pháp để tổng hợp indole, pyrrole và quinoline từ các
hợp chất alkynyl azide đã được áp dụng thành công. Thông qua phương pháp
này, 3-amino-β- carboline đã được tổng hợp thành công thơng qua phản ứng tạo
vịng [4 + 2] của azide với alkynylamine được xúc tác bởi IPrAuNTf 2 [35](Sơ đồ
6).

Sơ đồ 6. Tổng hợp β-carboline thơng qua q trình chu trình hóa xúc tác Au
c) cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] xúc tác Ru và Rh
Ngoài phản ứng cộng đóng vịng [4 + 2] xúc tác Au được mô tả ở trên, βcarboline cũng được tổng hợp bằng phản ứng cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] của
các alkynyl amide với metyl xyanoformat được xúc tác bởi Ru và Rh. Như được
trình bày trong sơ đồ 7, metyl xyanoformat và diyne được thêm liên tiếp vào
dung dịch


Cp*RuCl để tạo ra sản phẩm β-carboline thông qua cộng đóng vịng [2 + 2 + 2]
với hiệu suất khá cao (94%)[36].

Sơ đồ 7. Tổng hợp β-carboline thông qua cộng đóng vịng [2 + 2 + 2]xúc tác Ru
và Rh
1.1.3.3. Cộng đóng vịng khơng kim loại
Các cơng bố gần đây đã chứng minh rằng có thể tổng hợp β-carboline
bằng phản ứng cộng đóng vịng các alkyne đầu cuối mà khơng có chất xúc tác
kim loại. Ví dụ, dẫn xuất 2-metyl-3-(phenylacetylenyl)-indole được brom hóa
bằng cách sử dụng NBS và AIBN, với mục đích tạo ra azide. Sau đó, q trình
ghép nối qua trung gian iốt được thực hiện để tạo ra β-carboline, sau đó được
thủy phân nhóm bảo vệ để cho sản phẩm mong muốn [37](sơ đồ 8).

Sơ đồ 8. Tổng hợp β-carboline thông qua liên kết qua trung gian iốt
Hơn nữa, phản ứng một nồi cũng được thực hiện thành cơng trong q

trình tổng hợp β-carboline. Indolealdehyde và propargylamine được phản ứng
trong