Giải thửong Nobel về hoá học năm 2004 (Nobel Prize in chemistry 2004) pptx

TCNCYH 36 (3) - 2005
Giải thong Nobel về hoá học năm 2004
(Nobel Prize in chemistry 2004)

GS. Vũ Triệu An
Bộ môn Miễn dịch Sinh lý bệnh Trờng Đại học Y Hà Nội
(Mặc dù đây là một giải thuởng thuộc
lãnh vực Hoá học hay nói cho đúng hơn
là về Hóa sinh nên có liên quan nhều đến
Sinh học và đặc biệt đã đợc nói đến từ
lâu trong miẽn dịch học và đã có ứng
dụng trong y học cho nên chúng tôi viết
bản tổng quan ngắn này để chia se cùng
bạn đọc thích những kiến thức mới.)
Ngày 6 tháng 10 Viện Hàn lâm khoa
học Vơng quốc Thuy điển đã công bố
giải thởng Nobel hoá học cho năm 2004
vè những công trình phát hiện ra sự
thoái hoá protein qua trung gian
ubiquitin dành cho 3 nhà bác học :
Aaron Ciechanover, Avram Hershko,
ngời Do Thái làm việc tại Technion, Viện
kỹ thuật Israel, và Irwin Rose ngời Mỹ
Mỹ tại Đại học California Irvine

Aaron Ciechanover sinh năm 1947 tai
Haifa, Israel , tiến sĩ y khoa 1981, giáo s
Sinh hoá viện Technion và Giám độc
Viện nghiên cứu Gia đình Rappaport tại
Haifa
Avram Hershko sinh năm 1957 tai

Karcag, Hung, di c sang học y ở
Jerusalem đỗ tién sĩ năm 1969 rồi về làm
giáo s cùng chỗ với Aaron
Irwin Rose sinh năm 1926 tại Nữu Ước
Nỹ , tiến sĩ y năm 1952 tại Chicago,
chuyên viên khoa Sinh lý và Ký sinh trùng
Khoa y Đai học Irvine California
Chất ubiquitin đã đợc phân lập từ
tuyến ức (Goldstein 1975) là một protein
gồm 76 acid amin mà trình tự đã đợc
xác định. Do thấy hay kết hợp với chất
histon (Hunt và Dayhoff 1977) ở nhân tế
bào nên đã có giả định nó tham gia vào
sự biệt hoá của tế bào lymphô ở tuyến ức
nhng nh thế nào thì cha ai biết.
Quá trình giáng hoá protein ngoài tế
bào là do protein bị phá vỡ thành các acid
amin cấu thành bởi enzym tiêu đạm nh
trypsin đã đợc biết từ lâu, nhất là trong
sinh lý học tiêu hoá. Quá trình này không
đòi hỏi cung cấp năng lợng nhng phải
trong môi trờng acid. Bên trong tế bào,
quá trình xấy ra trong môI trờngpH sinh
lý nhng lại cần đợc cung cấp năng
lơng từ ATP (Símpson 1953). Sự khác
biệt ấy đã đợc các nhà bác học nói trên
bắt tay vào nghiên cứu . Lý thú hơn nữa
là phần lớn công trinh của họ đã đợc
tiến hành trong những năm nghỉ chế độ
(sabbat year

1
) tại phòng thí nghiệm của
Irwin Rose tại Đại học California. Cũng
phaỉ kể đến công trớc đó của Etlinger và
Goldberg (1977) đã xây dựng đợc một



1
1
Theo chế độ thực hiện ở nhiều nớc tiên
tiến, các giáo s làm nghiên cứu cứ 7 năm
đợc nghỉ hẳn một năm mà vẫn hởng lơng
và muốn làm gì tuỳ ý. Thờng để có thêm
kiến thức cũng nh phơng pháp làm việc và
kể cả thêm thu nhập , họ hay dành năm đó
mà viết sách hoặc xin đến làm việc tạị một
labo có tiéng để học hỏi thêm những ý kiến
mới, phơng pháp làm việc, tổ chức nghiên
cứu
TCNCYH 36 (3) - 2005
hệ thống thực nghiệm không tế bào vẫn
gây thoái hoá protein nhng lại phụ
thuộc vào ATP ở pH 7,8 ; đó là chất lysa
hồng cầu mạng thỏ.
Bằng nhiều kỹ thuật khác nhau (sắc
ký, tủa, đánh dấu phóng xạ, xác định
trình tự acit amin) qua nhiều công trình
công bố, bớc đầu các ông đã phát hiện
trong những lysa khác nhau muốn có sự

phá huỷ protein phụ thuộc ATP thì phải
có 3 yếu tố cùng kết hợp, để riêng không
hoạt động : một bền nhiệt tạm gọi APF1
(active principle of fraction 1) (sau đợc
xác định chính là ubiquitin), trong 2 cái
kia không chịu nhiệt thì một là enzym
tách ubiquitin ra khỏi protein (deamidáe)
và một chứa tới 3 enzym E1, E2 và E3
liên kết ubiquitin vơi protein đích sẽ bị
phá. Hơn nữa các ông lại thấy ubiquitin
có thể kết hợp với rất nhiều protein cần
phá huỷ khác nhau có trong lysa và
ngợc lại cũng cùng một protein cần phá
huỷ lại kết hợp với nhiều phân tử ubiquitin.
Ubiquitin có một trình tự acid amin rất bền
vững trong mọi tế bào có nhân ở các sinh
vật khác nhau cho nên suy ra là quá trình
phân giải protein qua ubiquitin phụ thuộc
ATP có một tầm quan trọng chung rất lớn
trong sinh học.Cơ chế hoạt động của
ubiquitin ( sẽ viết tắt là U) trong giáng hoá
protein phụ thuộc ATP có thể tóm tắt qua
các bớc trong hình sau 1:
- Enzym E1 (ubiquitin activating
enzym) đầu tiên hoạt hoá ubiquitin, cần
năng lợng của ATP cho quá trình adenyl
hoá này tạo ra phức hợp U-E1
-U đợc giao chuyển sang enzym E2
(ubiquitin cọnjugating enzym) cho U-E2
- Enzym E3 (ubiquitin protein ligase)

làm nhiệm vụ nhận ra protein đích cần
phá, và với sự có mặt U-E2 cận kề, U rời
E2 chuyển sang gắn lên protein đích và
E3 sẽ rời phức hợp ubiquitin-protein đích.
Bứoc này đợc nhắc lại nhiều lần trên
cùng một protein đích cho đến khi thành
một chuỗi ubiquitin
-Chính chuỗi ubiquitin ấy là tín hiệu
cho proteasom mở kênh, kéo dãn protein
đích, nhập nó vào bên trong còn
ubiquitin đợc giải phóng nhờ một enzym
isopeptidase của protéasom và tái sử
dụng. Proteasom là những cơ quan tử có
cả trong nhân lẫn nguyên sinh chất làm
nhiệm vụ phá protein đã đợc đa vào
thành những peptid có 7-8 acid amin.
Sau Findley (1989) lại phát hiện ra có
protein nh các rêxepto màng, chỉ liên kết
với một phân tử ubiquitin nên không bị
phá vỡ mà lại đợc đa nguyên vẹn vào

2
TCNCYH 36 (3) - 2005
bên trong ribosom có nghĩa là ubiquitin
còn tham gia vào trong quá trinh nhập
vào nội bào (endocytosis).
Sau khi cơ chế hoạt động của ubiquitin
đợc làm sáng tỏ thì nhiều công trình của
các labo nghiên cứu khác đã bổ sung
thêm để làm rõ chức năng sinh học của

chất này cụ thể có ứng dụng chính trong
lĩnh vực sinh y học nh sau.
Về mặt sinh học ubiquitin giữ vai trò
quan trọng trong điều hoà chu trình phân
bào. Một nhóm nhà nghiên cứu Nhật bản
nhận thấy trong phân bào có một giai
đoạn nhiễm sắc thể bị cô lại, Masa-atsu
Yamada cho là có phosphoryl hoá
histone. Ông đã tạo ra đợc một dòng tế
bào đột biến ts85, chỉ hoàn tất chu trình
phân bào ở một nhiệt độ thích hợp. Ơ
nhiệt độ khác nó ngừng lại ở thới kỳ G
2
.
Marunouchi đã chứng minh đó là do đột
biến nên histon không kết với ubiquitin vì
thiếu enzym E1. Một trong những cyclin
điều hoà chu trình phân bào ở nấm men
là Cdc34, một biến thể trong tiến hoá của
enzym E2. Rồi gần đây E3 cũng đợc
thấy tham gia trong thời kỳ tách nhiễm
sắc thể khi phân bào. Suy ra nếu sự tách
biệt các nhiễm sắc thể mà bị rối loạn thì
có thể xẩy ra sự chuyển sai nhiễm sắc
thể nh ta thấy trong hội chứng Down có
3 nhiễm sắc thể 21. Phần lớn các tế bào
ung th thấy có thay đổi NST có thể là do
cơ chế có rối loạn trong hệ thông
ubiquitin.
Ubiquitin thuộc họ protein chấn động

(stress proteines) nh protein sốc nhiệt
(heat shock proteines) mà cơ thể sản
xuất nhằm loại trừ những protein lạ qua
đáp ứng miễn dịch hay những protein của
bản thân nhng bị h hại cần đợc đào
thải. Đầu tận cùng C của ubiquitin đa
dạng, là nơi kết hợp nhờ nhận biết vùng
kỵ nớc của protein đích, bình thờng
đợc dấu kín bên trong thờng bị lộ ra khi
có h hại.
Trong đáp ứng miễn dịch hệ thống
ubiquitin-proteasom cồn làm nhiệm vụ sử
lý kháng nguyên để trình diện chúng trên
các phân tử màng của phức hợp hoà hợp
mô. Còn khi rêxepto màng tế bào nhận
liên phối tử tơng ứng sẽ hoạt hoá hệ
thống tín hiệu thứ hai, phosphoryl hoá
cấu thành IB của liên kết IB-NF-B
trong chất nguyen sinh, IB bị tiêu do hệ
thống ubiquitin, NF-B giải phóng đi vào
trong nhân hoạt hoá sự biểu lộ các gen
cần thiết.
Trong ung th học hiện nay hay nói
đến p53 (do gen p53 mã) một yếu tố sao
mã tham gia vào điều hoà chu trình tế
bào. Nó đợc biểu lộ nhiều khi tế bào bị
chấn động có thể cấu trúc ADN bị thay
đổi ( nh tia xạ, hoá chất ). Khi ấy nó bị
phosphoryl hoá không tơng tác với phức
hợp có E3 gọi là Mdm2, và nồng độ tăng

tại chỗ làm ngừng chu trình tế bào ở G
1

nhằm sửa chữa chỗ bị h hại. Nếu h hại
quá lớn không sửa chữa nổi thì hớng tế
bào chết theo chơng trình. Tới 50% ung
th có đột biến p53 mã cho một protein
không bình thờng nên bị hệ thống
ubiquitin tiêu huỷ. Tế bào không còn
ngời bảo vệ nữa sinh ra ác tính. Nh vậy
E3 của phức hợp ubiquitin có ảnh hởng
tới P53 và có thể là một nguyên nhân
sinh ung th
2 ví dụ về p53 và NF-B cho thấy hệ
thống tiêu protein qua ubiquitin hay đi
kèm với phosphoryl hoá, làm nhiệm vụ
đièu hoà quá trình sao mã bằng cách
kiểm soát tính vững bền của các yếu tố
sao mã khác nhau.

3
TCNCYH 36 (3) - 2005
Hiện nay hệ thống ubiquitin đang là
mục tiêu nghiên thuốc nhằm chữa bệnh.
Cơ sở lý luận là tìm cách ngăn cản hay
tăng cờng hệ thống tiêu protein qua
ubiquitin ví dụ nh tiêu diệt những protein
không bình thờng sinh bệnh. Một chất
ức chế proteasom mang tên Velcade
đang đợc thử để chữa bệnh ác tính

myelom, có nhiều triển vọng
Tài liệu tham khảo
1. Nobel Prize in Chemistry 2004.
Press Rlease The Royal Swedish
Academy of Scences 6/10/2004
2. Lars Thelander. Ubiquitin mediated
proteolysis. Information Department. The
Royal Swedish Academy of Scences
6/10/2004
3. An-Vu-Trieu & J.C.Homberg.
2001. Vai trò của các phân tử HLA lớp I.
trong Miễn dịch học tr. 136-37. NXBYH
Hà nội
4. Revillard J.P. Immunologie. 1998.
De Boeck Universite 3eme edition


4