Giải thưởng Nobel y sinh học năm 2002 pot

TCNCYH 21 (1) - 2003
Giải thởng Nobel y sinh học năm 2002
(The Nobel Prize in Bio-Medicine 2002)

GS Vũ Triệu An
Bộ môn Miễn dịch Sinh lý bệnh
Đại học Y Hà Nội

Ngày 7 tháng 10 năm 2002, Hội đồng Giải thởng Nobel của Viện Karolinska (Thuỵ Điển) đã
quyết định trao giải Nobel về Y Sinh học năm 2002 cho các nhà khoa học
Sydney Brenner, H. Robert Horvitz và John E. Sulston
Vì những khám phá của họ trong lĩnh vực "Điều hoà gen trong sự phát triển cơ quan và chết
theo chơng trình"[10].
Nh mọi sinh vật vĩ mô, cuộc sống của tế
bào cũng trải qua 4 thời kỳ phát sinh, phát
triển, tiến triển và kết thúc. Kết thúc thờng là
chết theo một trong 2 phơng thức: chết do
hoại tử và chết theo chơng trình. Cách chết
thứ nhất xẩy ra khi tế bào bị một tấn công
mãnh liệt, màng tế bào vỡ, nhân tan ra nhiều
mảnh có cỡ khổ khác nhau. Còn cách chết thứ
hai thờng là do từ bên trong dới tác dụng của
một số tín hiệu lam men endonuclease hoạt
động và cắt nhân ra thành nhiều mảnh có kích
cỡ tơng tự nh nhau [2]. Đó là chết theo
chơng trình (programmed death) hay
apoptosis (nguyên uỷ từ apoptosis này chỉ hiện
tợng lá rụng vào mùa thu, nay trong sinh học
dùng để chỉ cái chết êm ả tất nhiên phải đến mà
bình thờng xẩy ra với tế bào già đến thời kỳ
kết thúc chu trình sống nếu không phân chia

thành 2 tế bào mới). Nếu chết do hoại tử đã
đợc biết từ cổ xa thì chết theo chơng trình
mới chỉ đợc mô tả thay đổi về hình thái ra từ
mấy năm đầu của thập kỷ 70. Ba nhà bác học
vừa đợc giải thởng nói trên đã có công lớn là
nhờ thay đổi đối tợng nghiên cứu mà đã đi sâu
vào tìm hiểu có chế của quá trình chết theo
chơng trình, nhờ đó làm sáng tỏ cả cơ chế
điều hoà gen trong sự phát triển cơ quan.
Sydney Brenner (sinh năm 1927) làm việc
tại Viện Nghiên cứu Phân tử Berkeley, Mỹ.
Ông đã dùng C. elegans làm một mẫu thực
nghiệm mới. Vào đầu những năm 1960, ông đã
nhận thấy có những khó khăn cơ bản trong việc
nghiên cứu sự biệt hoá và phát triển cơ quan ở
động vật cấp cao, nh động vật có vú chẳng
hạn. Do vậy, rất cần có một mẫu hình nghiên
cứu của sinh vật đa bào nhng đơn giản và dễ
thực hiện. Ông đã thấy con giun tròn -
Caenorhabditis elegans- là một mẫu hình lý
tởng. Loại giun này dài khoảng 1mm, thân
trong suốt, rất thuận lợi cho việc quan sát quá
trình phân chia tế bào trực tiếp dới kính từ khi
con giun hãy còn là trứng cho đến khi nó
trởng thành. Trong số 1090 tế bào có ở con
giun C. elegans thì bao giờ cũng có 131 tế bào
đợc sinh ra không để làm gì cả và sẽ chết theo
chơng trình [10]. Các quá trình đó đã đợc
ông trực tiếp theo dõi và quan sát qua kính hiển
vi. Các khám phá của Brenner đợc tiến hành ở

Đại học Cambridge. Điều này đã tạo ra cơ sở
giúp cho tất cả các công việc về sau của ông
cũng nh của các nhà nghiên cứu khác nh
John Sulton đi sâu vào theo dõi, phân tích quá
trình di truyền với phân chia, biệt hoá tế bào và
phát triển cơ quan.
John Sulston (sinh năm 1942), làm việc tại
Trung tâm Sanger, Đại học Cambridge, Anh,
ngời đã theo dõi sự phân chia, biệt hoá của
mỗi tế bào trong sự phát triển thành một mô
của C. elegans và nhờ đó đã thành lập đợc
một thứ phả hệ của một dòng tế bào nghĩa là

92
TCNCYH 21 (1) - 2003
quá trình phát sinh phát triển, và kết thúc của
một dòng tế bào theo một chơng trình không
thay đổi từ con giun này sang con giun khác.
Ông đã mô tả đợc quá trình chết theo chơng
trình này trớc nhất qua quan sát trực tiếp.
Nhng quan trọng nhất là ông đã xác định đợc
gen nuc-1 tham gia vào quá trình này mở
đờng cho Robert Horvitz tiếp tục đóng góp
thêm
Robert Horvitz (Sinh năm 1947), làm việc
tại Viện Nghiên cứu Công nghệ,
Massachusetts, Cambridge, USA, ngời đã
khám phá và xác định những gien quan trọng
kiểm soát quá trình tế bào chết theo chơng
trình ở C. elegans. Ông cũng cho thấy những

gien đó tơng tác với nhau trong quá trình chết
của tế bào nh thế nào và chúng cũng đợc bảo
tồn ở các sinh vật cấp cao nh ở con ngời.
Vậy tổng quan lại quá trình chết theo
chơng trình là nh thế nào? Trong phạm vi bài
thông tin tôi chỉ xin nêu mấy nét chính. Các
bạn đọc có thể tham khảo thêm: Apoptosis,
chết theo chơng trình tài liệu tham khảo cho
sau đại học Bộ môn Miễn dịch Sinh lý bệnh
Vũ-Triệu-An (1998) [2].
Quá trình apoptosis là cái chết tự nhiên của
tế bào. Trong chết do hoại tử, các màng của tế
bào đều ít nhiều bị h hại nên nguyên sinh chất
cũng nh nhân vỡ thành những mảnh không
đều nhau. Trái lại chết theo chơng trình thì
trớc tiên có hiện tợng ngng tụ chromatin rồi
nguyên sinh chất cô đọng, màng nguyên sinh
chất lõm vào ôm lấy mảnh chromatin tạo thành
mảnh tế bào đợc gọi là thể apoptosis [5].
Trớc tiên chết theo chơng trình là một
hiện tợng sinh lý xẩy ra để loại bỏ những tế
bào không cần thiết cho cơ thể sống nh những
tế bào già, những tế bào không còn chức năng
hay nếu tồn tại sẽ không có lợi cho cơ thể.
Trong miễn dịch học [1] một thí dụ điển hình
là tế bào lymphô khi ở tuỷ xơng đi ra đến
tuyến ức thì phải trải qua một sự chọn lọc. Chỉ
đợc giữ lại hoạt động những tế bào nào nhận
biết MHC của bản thân (chọn lọc dơng) và
dung thứ với các tự kháng nguyên (chọn lọc

âm). Còn những tế bào khác đến 90% bị loại
theo con đờng apoptosis.
Cũng nh mọi hoạt đông khác của tế bào,
chết theo chơng trình cũng đợc khởi phát,
kiểm soát và rồi mới đợc thực hiện. Nguyên
nhân hiện nay đợc biết nhiều thờng là từ bên
ngoài nhng có cả từ bên trong. Mọi yếu tố bên
ngoài có thể làm h hại dến ADN nhân (ion,
bức xạ, nóng lạnh quá ) mà vợt ngoài khả
năng tự sửa chữa của tế bào. Những yếu tố bên
trong thờng là sự mất cân bằng của quá trình
điều hoà sinh trởng tế bào mà gây ra ví dụ nh
khi thiếu yếu tố sinh trởng, giảm hoạt động
của các rêxepto tơng ứng hay tăng những
cytokin ức chế tế bào sinh trởng nh TNF,
Fas.
Nhng biểu hiện ra bên ngoài về hình thái
và hoá sinh của hiện tơng lại khá đơn điệu và
thuần nhất. Do đó làm cho ngời ta nghĩ rằng
để có thể đi đến một kết thúc nh vậy, bên
trong của hiện tợng này tế bào phải trải qua
một thân chung. Một điều nữa mà nhiều tác giả
chú ý đến là tính trạng tức thì [6] của tế bào
cũng có vai trò quyết định của sự khởi phát hay
không sự chết theo chơng trình. Những ví dụ
về miễn dịch học đã nói ở trên với cũng cùng
chất kích thích, cùng một đối tợng tế bào thì
khi lại là tăng sinh khi lại là chết theo chơng
trình. Đến nay ngời ta đã hiểu rõ hơn cơ chế
bên trong và thấy là sau khi có tín hiệu cảm

ứng thì bên trong tế bào đối tợng còn có sự
kiểm soát điều hoà trớc khi bớc sang giai
đoạn thực hiện chết theo chơng trình. Nói một
cách khác là quá trình chết theo chơng trình
cũng là kết quả của sự cân bằng giữa những
yếu tố nội tế bào tăng cờng và yếu tố ức chế.
Những thí nghiệm tiến hành trên con giun tròn
C. elegans đã làm sáng tỏ vấn đề.
Dùng những kỹ thuật sinh hoc và gien học
phân tử ngời ta thấy đợc ở con giun bé nhỏ
kia quá trình chết theo chơng trình là do 3
gien điều hoà và kiểm soát: ced-3, ced-4 và

93
TCNCYH 21 (1) - 2003
ced-9. Chính ced-3 giữ vai trò một enzym tiêu
protein (protease) chủ yếu trong sự gây chết
theo chơng trình của 131 tế bào trong quá
trình trởng thành của con giun [8]. Ngời ta
thấy mọi biến dị làm mất hay giảm hoạt động
của gien ấy sẽ kéo theo sự sống sót những tế
bào đáng nhẽ sẽ bị loại. Ngợc lại gien ced-9
có hoạt động chống lại ced-3 nghĩa là ngăn cản
quá trình apoptosis của những tế bào cần sống
sót. Nh vậy là có một sự cân bằng đối kháng
giữa hai gien. Còn gien ced-4 thì mã hoá yếu tố
hoạt hoá protease của apoptosis (Apaf =
Apoptosis protease activating factor), protease
ấy là enzym endonuclease sản phẩm của ced-3
cần thiết để tiêu DNA (Hình 1).

H
ình 1. Quá trình apoptosis ở con giun C. elegans: 131 tế bào bị loại bỏ do chết the
o
chơng trình dới tác dụng của gen ced-4 làm chuyển cân bằng giữa ced-9/ced-3
nghiêng về bên ced-3 và từ đó hoạt hoá protease phá nhân.
ở ngời, từ 1985 ngời ta phát hiện ra một
gen sinh ung th có biểu lộ mạnh trong u
lymphô B gọi là Bcl-2 [1]. Gien không gây
phân triển tế bào nhng lại có tác dụng chống
lại quá trình chết theo chơng trình mà bình
thờng những tế bào ấy sẽ bị loại bỏ nếu chúng
không có đáp ứng miễn dịch. Do đó những tế
bào này không chết và là tiền đề để gây ra u.
Lý thú là sau khi thành công tạo clôn ced-9 thì
thấy là protein của gen này có một sự tơng
đồng rất gần với protein do Bcl-2 mã. Nhng ở
sinh vật cấp cao ngời ta đã phát hiện hơn một
chục gen cùng họ Bcl-2 mà protein của chúng
lại có tác dụng khác nhau, cái tăng cờng, cái

ức chế chết theo chơng trình. Các phân tử
protein sản phẩm của họ Bcl-2 đều nằm trên
màng tế bào hay ty lap thể và có thể chia thành
hai nhóm đối lập nhau; nhóm tăng cờng nh
Bcl-Xs, Bax, Bak, Bad, Bid và nhóm ức chế
nh Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, Nr-13 Có thể nói
là có một sự cân bằng giữa hai nhóm. Khi thiên
về một bên nào đó thì có thể tăng apoptosis hay
ngợc lại (Hình 2).


94
TCNCYH 21 (1) - 2003
Giai đoạn 1 tín hiệu: rất nhiều loại tín hiệu
có thể gây ra apoptosis. Các đờng dẫn tín hiệu
có vẻ dẫn đến một con đờng chung thuộc giai
đoạn 2
Giai đoạn 2 kiểm soát và điều hoa xẩy ra ở
ty lạp thể. Có một sự cân bằng giữa 2 nhóm
Bcl-2 và Apaf mà nếu kết quả thiên về chết thì
chuyển sang giai đoạn 3
Giai đoạn 3 thực hiện: thay đổi thế năng
màng và xuất hiện các gốc tự do dẫn tới phóng
thích cytochrome và AIF, caspase đợc hoạt
hoá và nhân bị chẻ thành mảnh nhỏ, tế bào chết
theo chơng trình.
Nhng từ 1994 đi sâu vào cơ chế phát sinh
chết theo chơng trình thì ngời ta thấy vai trò
rất quan trọng của ty lạp thể [8, 9, 10]. Bao giờ
apoptosis cũng có kèm theo những thay đổi sâu

sắc của bào quan. Sự sụt thế năng màng ty lạp
thể m là gốc của những sai sót và thí
nghiệm dùng chất ngăn sụt giảm m nh acid
bongkrekic sẽ không gây ra apoptosis. Nh vậy
có thể kết luận là sự thay đổi tính thấm màng
gây ra apoptosis và giảm m là do sự thay đổi
tính thấm ấy và khi có thay đổi nh vậy thì
cytochrom C và AIF (apoptosis inducing
factor) từ trong sẽ ra ngoài ty lạp thể. Chúng
hoạt hoá enzym tiêu đạm caspase có trong bào
tơng để dẫn đến cái chết theo chơng trình.
(Hình 2)
Sự chú ý của các nhà khoa học đến cơ chế
của sự chết theo chơng trình càng đợc tăng
cờng vì hai lý do:

95
TCNCYH 21 (1) - 2003
Càng ngày ngời ta càng phát hiện ra nhiều
bệnh trong đó có trục trặc về apoptosis và đồng
thời cũng tìm ra đợc một số chất có tác động
lên quá trình ấy;
Càng ngày càng rõ là những cơ chế chịu
trách nhiệm về quá trình apoptosis có liên quan
đến nhiều khía cạnh thấy trong nhiều trạng thái
bệnh lý ngời.
Những biểu hiện lâm sàng thấy trong nhiều
rối loạn bệnh lý rất khác nhau mà lại là hậu quả
của tình trạng kích thích bất thờng sự chết
theo chơng trình. Cụ thể nh trong bệnh

Alzheimer hay xuất hiện ở ngời già, bệnh
Huntington, nhồi máu cơ tim hay trong hội
chứng suy giảm miễn dịch AIDS.
Mặt khác khi apoptosis không hoạt động thì
sẽ dẫn đến tăng sinh tế bào mà có thể không
kiểm soát nổi nữa. Rất có khả năng là một số u
ác tính thực ra có thể là hậu quả của những yếu
tố loại bỏ quá trình chết theo chơng trình.
Bảng 1 tóm tắt những nhóm bệnh trong đó
apoptosis tăng (+) hay giảm (-).
Bảng 1. Những bệnh có liên kết với rối loạn quá trình apoptosis (8)
Hệ thống Ví dụ Apoptosis tăng cờng ức chế
Bệnh thoái hoá thần kinh Alzheimer
SLA, xơ cứng cột bên teo cơ
Parkinson
+
+
+
Rối loạn miễn dịch Bệnh tự mẫn
Bệnh AIDS
Bệnh đái tháo đờng
Bệnh viêm tuyến giáp
+
+
+
+
Hội chứng thiếu máu-tái
tới
Nhồi máu cơ tim
Tai biến mạch máu não

+
+
Ung th Lymphoma
Astrocytoma
Hepatoma
Melanoma
Một số u khác
+
+
+
+
+
Các loại khác Tuổi già
Hói đầu
+
+

Bảng 1 tóm tắt những nhóm bệnh trong đó
apoptosis tăng (+) hay giảm (-).
Hội chứng thiếu máu-tái tới (ischemia-
reperfusion) thờng xuất hiện trong tai biến
mạch máu não và nhồi máu cơ tim [2, 8]. Khi
này tắc mạch máu do xơ cứng mạch nên tại
chỗ có thiếu tới máu, thiếu oxy và một số tế
bào bị chết do hoại tử. Nhng hoặc do điều trị
(làm tiêu cục máu đông, ghép nối mạch) hoặc
do tự hồi phục mà tại chỗ có tăng tái tới
máu thì lại thấy xuất hiện những vùng tế bào
chết theo chơng trình xung quanh chỗ hoại
tử ban đầu mở rộng ra. Hiện nay qua những

mô hình thực nghiệm trên thỏ hay chuột gây
nhồi máu cơ tim rồi tái tới ngời ta đã thấy
rõ tổn thơng kinh điển hoại tử tế bào ở giữa
nơi thiếu máu có đợc bao quanh bởi những
vùng tế bào chết apoptosis. Hiện tợng có vẻ
nghịch lý ấy là do một sự tăng quá mức các
gốc tự do oxy hoá mà quan trọng là NO. Phân
tử này do cả enzym NO synthetase nội mô
lẫn NOS viêm tạo ra. Các gốc tự do là một

96
TCNCYH 21 (1) - 2003
trong nhiều nguyên nhân gây ra quá trình
apoptosis [2]. Trên ngời cũng thấy nh vậy
và tổn thơng do tái tới này lại dễ xẩy ra
hơn so với những cố gắng mở thông động
mạch vành bị tắc (dùng thuốc tiêu cục máu
đông, phẫu thuật mạch ).
Để hạn chế quá trình chết theo chơng
trình ấy ngời ta đã thử trên vật thí nghiệm
những chất chống apoptosis và đã thấy có kết
quả đáng khích lệ.
Những chất chống apoptosis đầu tiên đợc
phát hiện thấy trong một số virut nh là một
phơng cách giúp chúng tồn tại trong cơ thể
mà chúng nhiễm. Một số gien của chúng mã
cho những protein chống lại apoptosis do hệ
thống miễn dịch gây ra nhằm loại bỏ những
tế bào bị nhiễm. Chính đó là cơ chế để chúng
có thể né tránh đợc những cơ chế miễn dịch

bảo vệ cơ thể và giúp chúng tồn tại và sinh
sôi nẩy nở bên trong tế bào. Gần đây lại tổng
hợp đợc một số peptid có tác dụng ức chế
hoạt năng của caspase đang đợc dùng thử
trên chuột và kết quả bớc đầu đã cho phép
thử trên ngời.
Những phát minh của 3 nhà bác học đã
giúp cho hiểu biết thêm về sự điều hoà vô
cùng tinh tế bên trong cơ thể sống. Cho nên
mới có quan niệm cho rằng thiên nhiên
không nhào nặn ra sinh vật (làm thay đổi
hình thái với một số lợng không thay đổi)
mà điêu khắc ra chúng (tức gọt rũa bỏ bớt để
có một hình thái thích hợp). Một lần nữa
những công trình ấy lại càng làm sáng tỏ hơn
cái thế cân bằng tuyệt vời giữa những yếu tố
khác nhau luôn luôn hoạt động trong cơ thể
bình thờng và mọi mất cân bằng đều có thể
đa đến tình trạng bệnh lý. Hơn nữa thành
quả ấy còn mở rộng nhiều phơng hớng
nghiên cứu trong bình thờng cũng nh bệnh
lý.
Tài liệu tham khảo
1. An- Vũ-Triệu, Homberg J.C. (1997),
"Đáp ứng miễn dịch, tơng tác và điều hoà"
Ch.VIII, mục 7, "Kháng nguyên ung th và
oncogien" Ch.XV mục 2.2., trong Miễn dịch
học, Nhà xuất bản Y học Hà Nội.
2. An- Vũ-Triệu (1998), Apoptosis hay
chết theo chơng trình. Bài giảng sau đại học.

Bộ môn Miễn dịch Sinh lý bệnh.
3. An- Vũ-Triệu (1998), Một vài nét về
chết theo chơng trình. Tạp chí Nghiên cứu Y
học số 3 tháng 7. Đại học Y Hà Nội. tr, 34-35
4.Bensa JC. (2000), Mort et stress
cellulaire. Applications a lImmunologie.
Mars PCEM1.
5. Golstein Pierre. (1991), Mort
programmee et terrain cellulaire
Medecine/Science, 7, 7, 681
6.Kahn Alexis. Presque tout sur CED-4 un
chaperon proapoptogene du ver a lhomme.
Medecine/Science 1997, 13, 1342
7. Mignon Alexandre & al (1998), Les
caspases et les proteases a cysteine de
lapoptose: la mort programmee est-elle
apparue a la suite de levenement
endosymbiotique a lorigine des
mitochondries? Medecine/Science, 1, 14, 9.
8. Mignotte Bernard, & al (1998),
Controle mitochondrial de lapoptose: la mort
programmee est elle apparue a la suite de
levenement endosymbiotique a l origine des
mitochondries. Medecine/Science, 1, 14, 54
9. Polla S. Barbara & al (1998), Les
mitochondries, carrefour entre vie et mort
cellulaire, role des proteines de stress et
consequences sur linflammation.
Medecine/Science, 1, 14, 18
10. Hyperlink. 7

October 2002.


97