Thuốc chống viêm ức chế lipooxygenase và cyclooxygenase dùng dự phòng và điều trị ung th- (LOX an COX - inhibitors as adjunctive therapies in the prevention and treatment of cancer) ppt

TCNCYH 25 (5) 2003
Thuốc chống viêm ức chế lipooxygenase và
cyclooxygenase dùng dự phòng và điều trị ung th
(LOX an COX - inhibitors as adjunctive therapies in the
prevention and treatment of cancer)

GS.TSKH. Hoàng Tích Huyền*

Chữ viết tắt: LOX = lipooxygenase; COX =
cyclooxygenase; LT = leucotrien; PG =
prostaglandin; IL = interleukin; NSAID = Thuốc
chống viêm không steroid; TX = thromboxan
Trong những năm gần đây, nhiều công trình
nghiên cứu đã chứng minh có mối liên quan
chặt chẽ giữa sự tăng sinh các tế bào ung th
với sự sản xuất các eicosanoid tiền viêm (nh
PGE
2
và các PG khác). Dùng thuốc ức chế
COX hoặc ức chế LOX có thể có hiệu lực
chống ung th in vitro và cả in vivo. Những
thuốc theo cơ chế trên hứa hẹn một phơng
pháp bổ trợ trong phòng ngừa và điều trị ung
th.
Dùng NSAID (nh aspirin, indomethacin,
naproxen, piroxicam) và các NSAID ức chế đặc
hiệu COX
2
đã chứng tỏ có hiệu lực làm giảm sự
tăng sinh của nhiều dòng tế bào ung th,
ngừng chu kỳ sinh sản tế bào, tăng tỷ số tế bào

ở pha G
0
/G
1
, làm giảm tỷ số tế bào ở pha G
2
/M
và S và làm chết tế bào theo chơng trình
(apoptosis).
Phân tích miễn dịch - mô hoá học cho thấy
biểu hiện tăng lên của COX
2
trong phần lớn
các ung th biểu mô của ngời (nh ở đầu, cổ,
phế quản, ruột kết, thực quản, bàng quang,
tuyến tiền liệt, cổ tử cung, tuỵ tạng, vú, dạ dày,
não, ruột thẳng, phổi), u hắc tố, bệnh bạch
cầu. Biểu hiện của COX
2
còn ăn khớp với tính
xâm phạm của khối u trong ung th ruột kết và
luôn luôn gặp COX
2
trong tế bào viêm và các
nguyên bào sợi kề bên các tổn thơng tiền tân
sinh, các mô tân sinh, trong những mạch máu


nằm sát với tổn thơng tăng sinh, kể cả ở mô
lành kề bên tổn thơng ung th cũng giàu

COX
2
.
Trong phần lớn các biểu mô lành tính ở
ngời, thì hàm lợng COX
2
không có hoặc rất
thấp. Nhng ngợc lại, khi có nguy cơ ung th
ở đâu (nhất là ung th biểu mô), thì COX
2
đợc
gây cảm ứng, mức COX
2
tăng vọt. Hiện tợng
này đợc nhận thấy rất rõ trong các u tuyến
hình ống có nhung mao của ruột kết, trong các
tổn thơng tăng sản, dị sản, loạn sản ở thực
quản, trong ung th biểu mô tại chỗ của bàng
quang, chứng dày sừng quang hoá, trong
chứng loạn sản miệng và một số dạng ung th
vú, những tổn thơng mô học này là tổn thơng
tiền ung th hoặc ung th tiến triển phần lớn
sang dạng ung th xâm lấn và khi đó, có thể
mức COX
2
tăng mạnh có thể góp phần làm xấu
thêm tình trạng bệnh lý.
Những kết quả nghiên cứu trên đây giúp ta
hiểu vai trò của các thuốc ức chế đặc hiệu
COX

2
(nh các coxib) là rất có ích cho ngời
bệnh giúp ngăn ngừa ung th biểu mô, làm
giảm đáp ứng tạo mạch tân sinh và phối hợp
với các phơng pháp khác để điều trị ung th.
Đã thấy celecoxib, rofecoxib hỗ trợ cho
X quang liệu pháp do làm tăng tính nhạy cảm
của tế bào u với chiếu tia. Hiện nay, đang thử
nghiệm pha I + II lâm sàng chống ung th của
celecoxib (Celebrex).
Sơ đồ cấu tạo LT, PG và tác dụng xúc
tác của các enzym phospholipase A
2
, COX
và LOX. Cơ chế của thuốc chống viêm
không steroid (NSAID).
* Nguyên trởng Bộ môn Dợc lý, trờng Đại học Y Hà Nội

96
TCNCYH 25 (5) 2003

Dới đây, xin điểm qua một số chất
nguồn gốc thiên nhiên có tác dụng ức chế
COX và LOX, do đó cũng có triển vọng
trong điều trị ung th, bổ trợ cho các phơng
pháp kinh điển.
1. Curcumin
Là sắc tố màu vàng, hoạt chất của củ
nghệ (Curcuma longa L.; Zingiberaceae),
chiếm 1 - 5% thành phần trong củ nghệ,
dùng từ lâu trong dân gian ấn Độ để chống
viêm. Curcumin còn chống oxy hoá mạnh,
mạnh hơn cả vitamin E để ngăn ngừa sự
peroxy hoá lipid in vitro. Curcumin ức chế cả
COX và LOX, làm giảm tổng hợp PGE
2
,
LTB
4
và 5-HPETE. Nhiều kết quả nghiên
cứu cho thấy curcumin chống đợc viêm
trên động vật. Thật bất ngờ, khi cho động

vật bị gây ung th ruột kết và đợc cho ăn
curcumin, sẽ có giảm đợc 50% hoạt tính
phospholipase A
2
và giảm khoảng 40% hàm
lợng PGE
2
ở niêm mạc và ở khối u ruột kết.
Bệnh nhân bị ung th ruột thẳng - ruột kết

ăn đều 36 - 180mg curcuminoid mỗi ngày,
sẽ có giảm hoạt tính của COX
2
, giảm sản
xuất PGE
2
. Bệnh nhân bị viêm sau mổ, viêm
khớp dạng thấp đợc uống curcumin sẽ có
đáp ứng chống viêm ngang với uống thuốc
chống viêm không steroid.
Gần đây, có chú ý nhiều đến tác dụng
chống ung th của curcumin. In vitro, với
nồng độ 3 - 20 microM (có khi 50 microM),
thấy curcumin chống tăng sinh ở nhiều dòng
ung th ở ngời, bao gồm ung th vú (phụ
thuộc và không phụ thuộc strogen), tuyến
tiền liệt (cả 2 dòng tế bào phụ thuộc và
không phụ thuộc hormon), ruột kết, ung th
biểu mô có vảy ở miệng, u hắc tố, u lymphô
bào và dòng tế bào bệnh bạch cầu.

Curcumin có nhiều ảnh hởng đến sinh
lý bệnh học tế bào ung th: in vitro,
curcumin làm ngừng chu kỳ tế bào u, thúc
đẩy sự chết theo chơng trình (apoptosis).
Tuy nghiên cứu còn hạn chế, nhng cũng đã
thấy curcumin có tác dụng chống tạo mạch.
Trên động vật, curcumin làm tăng thời gian
Gluco -
corticoid
Li
p
omodulin
p
hos
p
holi
p
id
p
hos
p
holi
p
ase
(+)
(-)
Acid arachidonic (AA)
li
p
oox

yg
enase
AA c
y
cloox
yg
enasse
NSAID
5-HPETE
PG endo
p
erox
y
d H
2
[
G
2
]
Prostacyclin-
synthetase
PG-s
y
nthetase
TX s
y
nthetase
(-)
leucotrien A
leucotrien B leucotrien

C

leucotrien D
prostacyclin
(PGl
2
)
PG sơ cấp
(PGE
2
, D
2
, P
2

)
TX A
2
A
2
TX
B
2

97
TCNCYH 25 (5) 2003
sống của động vật gặm nhấm mà có ghép
mảnh u ác, ức chế sự phát triển khối u,
ngăn cản di căn.
Bớc đầu, thấy curcumin có tác dụng

hiệp đồng với các thuốc hoá học liệu pháp
chống ung th và còn bảo vệ chống đợc
nhiều tác dụng độc của hoá liệu pháp (nh
phối hợp với bleomycin, cyclophosphamid,
cisplatin).
Trên ngời, cho tới nay mới thấy một kết
quả rõ rệt khi bôi thuốc mỡ curcumin làm
giảm những triệu chứng ở ngời ung th
biểu mô có vảy ở da và loét miệng, mà trớc
đó cha có đáp ứng với thuốc kinh điển
chống ung th.
2. Quercetin
Là flavomoid của cây cỏ ở khắp nơi, nh
ở hoa hoè. Quercetin ức chế hoạt tính
phospholipase A
2
, phong bế cả 2 con đờng
COX và LOX của chuyển hoá acid
arachidomic. Quercetin ức chế mạnh hoạt
tính của COX
2
gây ra bởi TGF - .
Về tác dụng chống ung th in vitro, thấy
quercetin làm thoái giáng sự đột biến của
p53 - protein, làm ngừng chu kỳ tế bào ở
giai đoạn G
1
, ức chế tyrosin - kinase, ngăn
chặn hoạt tính của protein - ras.
In vitro, quercetin ức chế tyrosin - kinase

ở ngời ung th, ức chế sự phát triển khối u,
làm tăng thời gian sống sót ở động vật mang
u ác. Trên mô hình thực nghiệm, quercetin
có hiệu lực ở một số dạng ung th, bao gồm
ung th não, ung th biểu mô tế bào có vảy,
tế bào phổi, ung th vú, buồng trứng, bàng
quang, dạ dày, ruột kết.
Nghiên cứu trên những dòng tế bào khác
nhau, thấy quercetin làm tăng hiệu lực điều
trị của cisplatin, adriamycin, busulfan,
cyclophosphamid và làm tế bào ung th
giảm đề kháng với gemcitabin và topotecan.
3. Bromelain
Là hỗn hợp các protease chứa S, lấy từ
thân cây dứa (Ananas conosus L.Merr, họ
Bromeliaceae). Từ 1957, hàng trăm bài
nghiên cứu đã công bố về áp dụng điều trị
của bromelain, nh kìm hãm sự nhân lên
của tế bào ung th, ức chế kết tập tiểu cầu,
tiêu fibrin, chống viêm. Bromelain chống
viêm trong viêm khớp, hoặc khi bị va đập do
thể thao, do lao động, chấn thơng, sng
tấy sau mổ. Bromelain kích thích sản xuất
PGE
2
, ức chế tổng hợp yếu tố tiền viêm
PGE
2
.
Bromelain giảm rõ di căn ở chuột bị ung

th phổi Levis. Cho bệnh nhân uống đều
đặn bromelain đã cho kết quả tích cực làm
kích thích đáp ứng miễn dịch ở ngời ung
th vú.
4. Cây Boswellia
Cây Boswellia serrata Roxb (họ
Burseraceae) đã đợc dùng từ lâu đời để
điều trị viêm khớp dạng thấp. Hoạt chất là
acid boswellic có tác dụng chống viêm và
giảm đau tốt, ức chế mạnh 5 - LOX, ngăn
chặn sự hình thành những chất trung gian
gây viêm, gây hiện tợng hoá ứng động,
giảm tính thấm thành mạch, giảm phù nề.
Trên động vật, acid boswellic làm giảm
rõ sự lớn lên của khối u thần kinh đệm, làm
tăng thời gian sống sót. Trên ngời, acid
boswellic làm giảm khối lợng khối u ác ở
nội sọ, giảm phù nề, cải thiện các triệu
chứng lâm sàng. Acid boswellic giúp biệt
hoá nhiều dòng tế bào bệnh bạch cầu. Với
nồng độ thấp, đã làm tăng sự chết theo
chơng trình (apoptosis) ở các dòng tế bào
Glia (thần kinh đệm).
5. Một số thực vật khác đáng quan tâm
Do ức chế đợc COX
2
và /hoặc làm giảm
tổng hợp PGE
2
trên mô hình động vật, nên

cần xem xét cả tác dụng chống ung th của:
- Aloe vera L.Burin.f. (Liliaceae)
- Gallat epigallocatechin của chè xanh.
- Camellia sinensis Kuntze (Theaceae).
- Allium species (tỏi).
- Licorice, glycyrrhiza glabra L. (Fabaceae).



98
TCNCYH 25 (5) 2003
6. Mỡ cá
Mỡ cá biển béo giàu eicosa - penta - en -
oic acid (EPA) và decoxa - hexa - en - oic
acid (DHA), còn gọi là các acid béo omega -
3.
Omega - 3 gắn chặt vào phospholipid
màng tế bào, từ đó có ảnh hởng tới chuyển
hoá tế bào. Omega - 3 điều biến đợc sự
tổng hợp eicosanoid.
EPA (và một phần DHA) chống đợc
viêm do đối kháng với acid arachidonic qua
nhiều cơ chế, nh:
- Đẩy acid arachidonic khỏi phospholipd
màng.
- ức chế tổng hợp acid arachidonic từ
acid linoleic.
- Cạnh tranh với acid arachidonic ở vị trí
hoạt hoá của LOX và COX, sự cạnh tranh
này hạn chế sự tổng hợp của prostanoid tiền

viêm và của các leucotrien.
- Mỡ cá ức chế đặc hiệu COX
2
.
- Mỡ cá ức chế rõ rệt sự tổng hợp cytokin
TNF - và IL - 1 ở ngời và chống viêm ở
ngời rối loạn khớp.
Nhiều nghiên cứu trên động vật cho thấy
acid béo omega 3, đặc biệt là EPA, có tác
dụng chống u. Mỡ cá 10 - 20% trong khẩu
phân ăn làm chậm sự phát triển của một số
dạng ung th, nh ở tuyến tiền liệt, vú, phổi
hoặc ung th biểu mô ruột kết.
Một số ít nghiên cứu về omega - 3 ở
ngời ung th, trớc hết tập trung vào tác
dụng điều biến miễn dịch và chống suy
mòn, thấy có kết quả rõ với ung th tuỵ.
Dùng để bổ trợ cho phơng pháp kinh điển
chống ung th, thấy omega - 3 có lợi ích:
trên động vật, EPA và DHA làm tăng hiệu
lực chống ung th của các thuốc hoá học
liệu pháp.
7. Dầu olive
Một phát hiện gần đây trong thực nghiệm
là squalen, một hoạt chất trong dầu olive,
đã có tác dụng bảo vệ chống ung th ruột
kết gây bởi azoxymethan trên chuột cống và
chống ung th phổi gây bởi nitrosamin trên
chuột nhắt.
Bổ sung dầu olive trong thức ăn cho

chuột nhắt cũng có hiệu lực nh squalen, là
làm giảm số lợng những khối u ở phổi
chuột, còn bảo vệ chống đợc ung th ruột
kết và ung th vú ở động vật thực nghiệm.
Nghiên cứu của dịch tễ học trên ngời
bệnh cũng cho kết quả đáng khích lệ: dầu
olive cho kết quả khả quan trên ngời, để
điều trị ung th tuỵ tạng, tuyến tiền liệt, ung
th vú, phổi, ruột kết - ruột thẳng. Cách giải
thích là: dầu olive chứa squalen và nhiều
polyphenol khác nhau đã điều biến đợc sự
chuyển hoá của acidchidonic và sự tổng hợp
PGE
2
, mà ngời ta đã công nhận tác hại của
eicosanoid (từ acid arachidonic) trong gây
ung th ruột kết ở ngời. Hơn nữa, chính
PGE
2
in vitro cũng kích thích đợc sự tăng
sinh các tế bào ác ở ruột kết và cản trở sự
chết của tế bào ác theo chơng trình
(apoptosis). Cũng có thể squalen còn làm
giảm sự prenyl hoá của các protein gây ung
th thuộc nhóm p21 Ras, điều này giải thích
lợi ích của dầu olive trong điều trị các ung
th vú, tuỵ tạng, ruột kết.
Tài liệu tham khảo
1. Wallace, J.M: Integrative Cancer
Therapies; tập 1; số 1; 3/2002; trang 3 - 37;

SAGE Publications.
2. La Presse médicale; 17/3/2001/30/
số 10; trang 505 - 517
Drugs Quarterly; tập 4, số 2 (Summer),
2000.




99