Môn nghiên cứu và phát triển dược phẩm 3

BÀI 1. ĐẠI CƯƠNG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DƯỢC PHẨM
1.1. Khái quát về R&D trong ngành Dược
Việc phát minh và phát triển các sản phẩm, quy trình, hệ thống và dịch vụ sẽ mang lại cơ
hội thương mại cho doanh nghiệp.
1.2. R&D dược phẩm trong doanh nghiệp
* Doanh nghiệp Dược có những quy phạm để áp dụng:
+ GMP: cho khối sản xuất
+ GSP: cho khối bảo quản, kho vận
+ GPP: cho bán lẻ
+ GDP: cho phân phối
+ GLP: cho phân tích kiểm nghiệm
* Các bộ phận R&D chính (đưa “phân tử” ra thị trường)
+ Hóa học (chemistry)

+ Quy định (regulatory)

+ Dược phẩm (pharmaceutics)
+ Dược học khám phá (discovery

+ Các dịch vụ nâng cấp (liteture
services)

pharmacology)

+ Lập kế hoạch thị trường (market

+ Chất độc học (toxicology)

planning)

+ Quản lý dự án (project management)

+ PK

+ Nhà thuốc (pharmacy)

+ Cấp giấy phép (licensing)

+ Phát triển lâm sàng (clinical
development)
* Hoạt động R&D từ nhiều góc nhìn (Vai trị)
+ Kinh tế: Là q trình đầu tư, thu lợi, tạo vòng quay tái đầu tư.
+ Kỹ thuật: Sự phát triển của một hoặc nhóm các kỹ thuật cụ thể.
+ Y tế: Đem lại công cụ trong điều trị
+ Xã hội: Mang ý nghĩa ổn định, an sinh, bao hàm yếu tố đạo đức.
+ Pháp lý: Là một hoạt động sản sinh ra quyền sở hữu trí tuệ mới. Các hoạt động R&D
cần tuân thủ luật pháp


Mỗi góc nhìn, R&D dược phẩm đều có những vai trò quan trọng trong đời sống, kinh tế.
* Nhiệm vụ, chức năng của R&D:
+ Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến lược
phát triển
 Thiết kế

 Nghiên cứu quy trình sản xuất

 Nghiên cứu ngun liệu, tiền cơng

 Tiêu chuẩn hóa

thức (Preformulation)

 Độ ổn định

+ Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ
+ Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
* Đặc điểm
- Bao gồm nhiều giai đoạn
 Tìm kiếm

 Thử nghiệm

 Khám phá

 Triển khai

- Gắn bó chặt chẽ, cùng vận hành với các đơn vị khác trong doanh nghiệp
- Các hoạt động R&D gắn với các yếu tố kỹ thuật, công nghệ, pháp lý và thị trường
* Tổ chức hoạt động R&D trong doanh nghiệp nhỏ
- Tổ chức truyền thống là phòng R&D trong doanh nghiệp sản xuất
- Ở doanh nghiệp nhỏ và vừa, thường R&D có 3 bộ phận theo chức năng:
+ Phát triển công thức
+ Phát triển phân tích
+ Đăng ký thuốc
- Quy mơ và cách thức hoạt động còn phụ thuộc vào điều lệ, chiến lược, kế hoạch của
doanh nghiệp.
* R&D TRONG DOANH NGHIỆP NHỎ
a. Công tác phát triển công thức
- Thu thập thông tin nguyên liệu, tá dược (preformulation)
- Thông tin thuốc tham khảo

- Xây dựng công thức


- Thử nghiệm cơng thức ở quy mơ phịng thí nghiệm
- Nghiên cứu nâng cấp quy mô sản xuất
- Thử nghiệm độ ổn định
- Cải tiến, nâng cấp chất lượng của sản phẩm
- Nghiên cứu giảm giá thành, giữ chất lượng sản phẩm
- Nghiên cứu xử lý sự cố về chất lượng
b. Cơng tác phát triển phân tích
- Nghiên cứu so sánh tiêu chuẩn, phương pháp kiểm nghiệm của nguyên liệu, so sánh với
yêu cầu kỹ thuật, pháp lý.
- Thử nghiệm các phân tích, phối hợp với nhóm phát triển công thức cho các mẫu nghiên
cứu.
- Xây dựng phương pháp thử nghiệm, phân tích
- Thẩm định phương pháp phân tích.
c. Công tác đăng ký thuốc
- Nghiên cứu các vấn đề pháp lý liên quan tới đăng ký thuốc
- Lập hồ sơ và làm thủ tục đăng ký/ đăng ký lại sản phẩm với cơ quan chức năng
- Đăng ký bổ sung, sửa đổi thông tin thuốc
* TỔ CHỨC HOẠT ĐỘNG R&D TRONG DOANH NGHIỆP LỚN
- Có thể thành lập các trung tâm nghiên cứu theo chức năng, liên kết với các tổ chức
nghiên cứu khác
- Ngoài các chức năng Phát triển cơng thức, Phát triển phân tích và Đăng ký thuốc, cịn
có:
+ Nghiên cứu thiết kế và tổng hợp hóa học, sinh học
+ Nghiên cứu tiền lâm sàng (Preclinical studies)
+ Nghiên cứu lâm sàng (clicinal studies): cần phối hợp với cơ sở điều trị
+ Tổ chức theo xu hướng chuyên nghiệp hóa
+ Mơ hình có thể vận dụng theo ưu thế của từng doanh nghiệp

+ Một số dự án nghiên cứu có thể tiếp nối hoặc mua lại từ doanh nghiệp khác.
+ Một số cơng đoạn có thể th ngồi (outsourcing).


+ Xu hướng tổ chức xã hội hóa các dự án R&D có chi phí cao, quy mơ lớn
1.3. R&D dược phẩm trong cơ quan học thuật
- Thiết kế và thực hiện các nghiên cứu cơ bản và ứng dụng
- Phát triển các dạng bán thành phẩm công nghệ cao
- Tạo ra sản phẩm dạng mẫu hình ban đầu (prototype)
- Nghiên cứu theo hướng tối ưu hóa
- Nghiên cứu quy trình cơng nghệ/patent có thể chuyển giao
- Nghiên cứu theo đơn đặt hàng (outsourcing)
+ Của doanh nghiệp
+ Của địa phương, chính phủ
- Kết hợp giữa R&D và đào tạo


BÀI 2. NGHIÊN CỨU THUỐC PHÁT MINH
2.1. Đầu tư cho khám phá thuốc mới
* Nghiên cứu thuốc mới là quá trình đầu tư mạo hiểm
- Nhiều nguyên nhân dẫn đến thất bại:
+ Sinh khả dụng thấp
+ Độc tính cao
+ Hiệu lực thấp
- Nhiều yếu tố ảnh hưởng trong quá trình:
+ Sở hữu trí tuệ
+ Triển vọng thị trường/ đối thủ cạnh tranh
+ Mua bán/ sáp nhập
* Medicinal Chemistry (Medchem): NCPT thuốc mới
Là một nhánh của hóa hữu cơ nghiên cứu phát minh (tìm) ra chất có hoạt tính sinh học

mong muốn và phát triển nó thành một thuốc đưa ra thị trường.
* Hóa dược (Medchem): Định nghĩa hiện tại
Hóa dược liên quan đến việc khám phá, phát triển, xác định và giải thích phương thức
hoạt động của các hợp chất hoạt tính sinh học ở cấp độ phân tử. Thuốc được nhấn mạnh,
nhưng sự quan tâm của hóa dược cũng quan tâm đến việc nghiên cứu, xác định và tổng
hợp các sản phẩm chuyển hóa của thuốc và các hợp chất liên quan.
* Điểm lại một số kết quả của NCPT thuốc trước đây:
a. Thuốc điều trị ung thư từ:
- Hợp chất thiên nhiên:
+ Cây cỏ nhiệt đới
+ Nấm, vi sinh vật khác
+ Sinh vật biển
- Ngân hàng hóa chất hoặc vũ khí hóa học
b. Camptothecin
+ Tác dụng chống ung thư của Camptotheca acuminata phát hiện 1958.


+ Từ cây này, camptothecin (CPT) được phân lập và xác định 1966.
c. Thuốc chống ung thư từ nấm, vi khuẩn
- Doxorubicin (Adriamycin) & daunorubicin (Streptomyces caeruleorubidus)
- Mitomycin (Streptomyces caespitosus)
- Dactinomycin (Streptomyces parvullus)
- Mithramycin (Streptomyces argillaceus)
- Bleomycin A2 (Streptomyces verticillus)
d. Các thuốc alkyl hóa và kháng chuyển hóa: Busulphan, Chlorambucil, MNU, 5Fluororacil, MNNG, Carmustine (BCNU)
* Một số vấn đề với các thuốc (điều trị ung thư) trước đây:
- Không chọn lọc: Độc
- Dễ bị kháng thuốc, đa kháng thuốc
* Một số vấn đề với mơ hình thử nghiệm trong NCPT thuốc trước đây
- Tính dự đốn in vivo khơng cao

- Tính dự đốn tác dụng trên người khơng cao
- Khơng hiệu quả: sàng lọc nhiều, nhiều chất có tác dụng in vitro nhưng ít chất tác dụng
in vivo và rất ít chất thành thuốc
+ Thuốc phân tử nhỏ: Tổng hợp từ những hóa dầu
+ Thuốc phân tử sinh học: Tổng hợp từ protein
=> Thuốc Phân tử Sinh học đắt hơn
* NCPT thuốc trước đây: một vài con số
- Sàng lọc các ngân hàng hóa chất hoặc hợp chất tự nhiên
- Số lượng chất tổng hợp: Tổng cộng 105 chất
- Chất có hoạt tính in vitro: 100 chất
- Cận lâm sàng: 12 chất
- Pha I: 4,8 chất
- Pha II: 3,6 chất
- Pha III: 1,7 chất
- Đăng ký: 1 chất


* NCPT thuốc hiện nay: Nghiên cứu phát triển thuốc một cách hợp lý. (rational)
2.2. Các bước chính của NCPT thuốc mới
Các bước chính trong NCPT thuốc mới hiện nay
1. Lựa chọn bệnh
2. Lựa chọn mục tiêu sinh học (target)
3. Lựa chọn (hoặc xây dựng) phương pháp thử tác dụng sinh học (test sinh học)
4. Tìm chất dẫn đường (lead compound) (có thể phải phân lập và tinh chế từ tự nhiên)
5. Xác định cấu trúc của chất dẫn đường (nếu là hợp chất tự nhiên)
6. Nghiên cứu liên quan cấu trúc–tác dụng sinh học của chất dẫn đường (structureactivity relationships) (quan trọng)
7. Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)
8. Thiết kế-tổng hợp các dẫn chất dựa trên cấu trúc của chất dẫn đường
9. Đăng ký bảo hộ sở hữu trí tuệ (quan trọng)
10. Nghiên cứu chuyển hóa

11. Thử độc tính (nghiên cứu cận lâm sàng)
12. Nghiên cứu phương pháp tổng hợp ở quy mô công nghiệp và dạng bào chế
13. Tiến hành nghiên cứu lâm sàng (3 pha: I, II, II)
14. Xin đăng ký lưu hành
15. Sản xuất, lưu hành thuốc, thu lợi nhuận!
* So sánh NCPT thuốc mới trước đây và hiện nay
- NCPT thuốc mói trước đây dựa trên sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa trên phân tử rõ
ràng
- NCPT thuốc mới hiện nay dựa trên mục tiêu phân tử đã được xác định rõ.
* Những thành quả bước đầu
- Phát minh thuốc Glivec, là ví dụ điển hình cho q trình nghiên
cứu phát triển thuốc mới theo xu hướng thiết kế hợp lý. Glivec được phê duyệt lưu hành
từ 2002, cho bệnh bạch cầu cấp.
2.3. Đặc điểm chung của NCPT thuốc mới
- Là quả trình khảm phả cần đầu tư


+ Thời gian dài
+ Kinh phí lớn
+ Cơng nghệ cao
+ Mạo hiểm
- Lợi ích
+ Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn
+ Tạo sức ảnh hưởng tích cực đến xã hội: giá trị thương hiệu
* Xu hướng:
- Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
- Mục tiêu sinh học rõ ràng. Vận dụng nhiều tiến bộ khoa học mới nhất (ví dụ các omics,
big data)
- Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có bản chất protein (ví dụ
Kháng thể đơn dịng).

- Sử dụng cơng nghệ thông tin làm công cụ hỗ trợ, tăng tốc.


BÀI 3. NGHIÊN CỨU THUỐC GENERIC (formulator)
3.1. Nghiên cứu phát triển thuốc generic
- Thuốc cải tiến (Innovator medicines) → Thuốc gốc (Generic medicines) có bằng sáng
chế hết hạn → Thuốc generic khơng có thương hiệu (INPN) hoặc Thuốc chung có thương
hiệu.
- Nghiên cứu phát triển thuốc generic có thể là sự phối hợp mới cho các dược chất cũ.
3.2. Hoạt động R&D chủ yếu cho thuốc generic
* Phát triển sản phẩm generic trong ngành dược
- Chiến lược phát triển
- Xem xét Hạn chế Bằng sáng chế
- Tham khảo Lựa chọn và Đặc tính Sản phẩm
- Lựa chọn thị trường mục tiêu
- Tính khả thi trong sản xuất
* Điều kiện cần:
- Khi một biệt dược gốc hết hạn bản quyền phát minh.
- Hoạt chất có thể mua/tổng hợp được
- Hoạt chất có chất lượng dược dụng
- Dạng bào chế phù hợp với điều kiện nhà xưởng của đơn vị
* Tiêu chí cho 1 sản phẩm generic (theo US – FDA)
- Cần tương đương với sản phẩm phát minh về:
+ Các thành phần hoạt tính với tỷ lệ như nhau
+ Cùng dạng bào chế
+ Cùng đường dùng
- Giống hệt nhau về hoạt tính sinh học.
- Được phê duyệt về tính an tồn, hiệu quả, có nhãn mác phù hợp.
- Đáp ứng yêu cầu như nhau về định danh, mức tinh khiết, chất lượng.
- Được sản xuất với chất lượng chính xác giống như các sản phẩm phát minh, xác định

bởi các quy tắc thực hành sản xuất tốt của FDA.


* Tìm kiếm xuất xứ của thuốc để đảm bảo tính pháp lý
- Đối với thuốc kê đơn: Chấp nhận xuất xứ cơng thức là thuốc có cùng thành phần, hàm
lượng hoạt chất với thuốc đăng ký có trong các tài liệu y văn hoặc được cấp phép lưu
hành bởi một trong các cơ quan quản lý tham chiếu trong đăng ký thuốc của Việt Nam
(Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA), Mỹ, Nhật Bản, Pháp, Đức, Thụy Điển,
Anh, Thụy Sỹ, úc, Canada, Bi, Áo, Ai Len, Đan Mạch và Hà Lan) hoặc được cấp phép
lưu hành tại ít nhất 02 nước thuộc Cơ quan quản lý dược chặt chẽ (SRA).
- Đối với thuốc không kê đơn: Chắp nhận xuất xứ cơng thức là thuốc có cùng thành
phần, hàm lượng hoạt chất với thuốc đăng ký có trong các tài liệu y văn hoặc được cấp
phép lưu hành tại ít nhất 01 nước SRA. Hoặc được cấp phép lưu hành tại ít nhất 3 nước
trên thế giới (bao gồm Việt Nam) hoặc được sản xuất tại Việt Nam và lưu hành trên 10
năm mà khơng có báo cáo về tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc, không ảnh hưởng
đến các nhóm đối tượng dễ tổn thương như trẻė em, người già, phụ nữ có thai, khơng bất
hợp lý về khoa học trong thành phẩn công thức thuốc.
* Đặc điểm hoạt động R&D chủ yếu cho thuốc generic
Đơn giản hơn nhiều so với thuốc mới
- Khơng có giai đoạn khám phá thuốc
- Tập trung hơn vào thiết kế, nghiên cứu dạng bào chế
- Nghiên cứu sản xuất, tiêu chuẩn hóa, độ ổn định
- Sử dụng biệt dược gốc làm thuốc so sánh tương đương sinh học, tương đương điều trị
* Thiết kế thuốc generic:
- Tập trung vào mục tiêu thiết kế công thức và sản phẩm:
+ Hiệu quả điều trị tương đương biệt dược gốc
+ Thiết kế đặc trưng, phù hợp với yêu cầu thị trường
+ Phù hợp với năng lực sản xuất của đơn vị
+ Phù hợp điều kiện bảo quản, lưu hành
- Giá thành phù hợp với chiến lược thị trường

- Khơng vi phạm sở hữu trí tuệ: Kiểu dáng, nhãn hiệu, giải pháp hữu ích của đơn vị khác.


* So sánh hồ sơ thuốc phát minh và thuốc generic:
Các thành phần của Đơn đăng ký Thuốc cải tiến (NDA) và Thuốc gốc (ANDA)
Thuốc cải tiến (NDA)

Thuốc gốc (ANDA)

1. Ghi nhãn

1. Ghi nhãn

2. Dược lý / độc tính

2. Dược lý / độc tính

3. СМС (hóa học, sản xuất và kiểm soát)

3. СМС

4. Vi sinh

4. Vi sinh

5. Kiểm tra / thử nghiệm

5. Kiểm tra / thử nghiệm

6. Nghiên cứu tiền lâm sàng (động vật)

6. Nghiên cứu tương đương sinh học

7. Nghiên cứu lâm sàng (trên người)
8. Sinh khả dụng
3.3 Đăng kí thuốc
- RA: các hoạt dộng pháp lý (bản chất là hoạt động R&D) => chuyên nghiên cứu về…
( Theo thông tư 32/2018/TT-BYT – Quy định về lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc)
3.4. Nghiên cứu tiền công thức (pre-formulation)
Nghiên cứu đặc tính hóa lý → Nghiên cứu đặc tính cơ lý → Nghiên cứu khả năng giải
phóng hoạt chất → Nghiên cứu tính ổn định
⁃ Nghiên cứu đặc tính lý hóa:
 Điểm nosg chảy
 Kích thuốc và hình dạng hạt
 Độ hút ẩm
 Khối lượng và cấu trúc phân tử






Độ hào tan và pKa
Độ tinh thể và tính đa hình
Hồ sơ phân tích nhiệt
Hệ số phân bố dầu nước


⁃ Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất:
 Khả năng trơn chảy của bột

 Mật độ khối
 Góc nghỉ
 Tính chịu nén, tính đàn hồi
⁃ Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
 Tỷ lệ hịa tan ủa API và sản phẩm thuốc
⁃ Nghiên cứu tính ổn định
 Ổn định ở trạng thái rắn
 ổn định ở trạng thái lỏng
 tương thích thuốc – tá dược
 nghiên cứu lão hóa cấp tốc
 độ ổn định dài hạn
- Hồ sơ sản phẩm tối thiểu (MPP) – Minium product profile
- Kỹ thuật triển khai ma trận chức nặng – chất lượng (QTD) – Quality Function
deployment)


BÀI 4 + 5: THIẾT KẾ SẢN PHẨM DƯỢC
4.1. Tầm quan trọng của thiết kế sản phẩm dược
 Thiết kế sản phẩm là:
“ Giai đoạn đầu của quá trình phát triển sản phẩm, trong đó có sự thống nhất tồn
diện về bản chất của sản phẩm sẽ được phát triển”
 Giai đoạn thiết kế ban đầu thực ra chỉ cần khoản đầu tư tương đối nhỏ, nhưng lại
có thể ảnh hưởng lớn đến bản chất SP và thành công thương mại (Berliner và
Brimson, 1988)
 Tỷ lệ thu hồi vốn đầu tư (ROI) của giai đoạn thiết kế lớn hơn năm lần so với ROI
của quá trình phát triển
 Một sản phẩm mới luôn cần được thiết kế nghiêm túc trước khi tiến hành quá trình
phát triển
 Giá trị của giai đoạn thiết kế đôi khi bị đánh giá thấp do:
- Không lưu ý đầy đủ các rủi ro về lỗi thiết kế.

- Gấp rút đưa ra thị trường
 Nếu phải thiết kế lại:
- Lãng phí về thời gian, tiền bạc và các tài nguyên khác.
- Giảm động lực của nhân viên khi chứng kiến một sản phẩm được phát triển
không theo ý muốn.
- Nản chí khi q trình phát triển sản phẩm luôn thay đổi mục tiêu
- Ảnh hưởng mạnh mẽ đến sự thành công của việc phát triển sản phẩm
- Ảnh hưởng xấu về hình ảnh trên thị trường và lợi tức đầu tư
 Ví dụ: Insuline dạng hít
Lý do thất bại của sản phẩm:
- Khó sử dụng với bệnh nhân
- Các bác sĩ, chuyên gia cũng đánh giá không tốt về sản phẩm
- BN cảm thấy xấu hổ khi sử dụng ở nơi công cộng
- Cần dạy bệnh nhân cách sử dụng thiết bị
- Có những lo ngại về sự an toàn (chỉ 10% insulin đến được tới máu, 90% cịn
lại trong phổi)
- Chi phí điều trị đắt hơn khoảng gấp đơi: BN từ chối thanh tốn
Câu hỏi để rút kinh nghiệm:
- Trước đó đã có q trình thiết kế sản phẩm phù hợp chưa?
- Việc nghiên cứu thị trường đã thực hiện như thế nào?
- Đã xác định những gì thị trường sẽ chấp nhận, với các quan điểm khác nhau
của khách hàng không?
Thiết kế đúng đắn đem lại lợi ích:
- Có mục tiêu rõ ràng cho nhóm dự án phát triển sản phẩm


-

Đảm bảo yêu cầu đầu vào cho tất cả các cơng đoạn sau
Đảm bảo tính khả thi của dự án về mặt thương mại và kỹ thuật

Xác định sớm bất kỳ rủi ro nào -> quản lý chúng
Tránh lãng phí các nguồn lực
Là tham khảo tốt cho kế hoạc phát triển

Sơ đồ thiết kế và thương mại hóa sản phẩm dược
4.2. Những yếu tố cần nghiên cứu khi thiết kế
 Báo cáo thiết kế sản phẩm, bao gồm:
- Hồ sơ sản phẩm mục tiêu (TPP) hoặc HSSP tối thiểu (MPP)
- Đặc điểm kỹ thuật thiết kế và các thông số CL quan trọng
- Những yếu tố thương mại và thị trường cần xem xét
- Các vấn đề kỹ thuật và đánh giá rủi ro
- Đánh giá về tính an tồn
- Các yếu tố đáng chú ý về môi trường, sức khỏe và an tồn
- Yếu tố sỡ hữu trí tuệ
4.3. Hồ sơ sản phẩm mục tiêu
 Hồ sơ sản phẩm mục tiêu (TPP) là tài liệu
- Xác định các thuộc tính sản phẩm, cần được thiết lập cho sản phẩm sẽ được
đưa ra thị trường
- Được xây dựng dựa vào các nhu cầu của “khách hàng” và “người dùng
cuối”.


-

Khách hàng và người dùng cuối bao gồm bất kỳ ai trong chuỗi cung ứng (ví
dụ nhà phân phối, bác sĩ, y tá, dược sĩ và bệnh nhân…)
 Ví dụ:
Dạng bào chế, đóng gói cẩn phải có thiết kế chi tết để định hướng cho nhóm
triển khai
Đối với thiết kế sản phẩm để thử lâm sàng:

- Có thể chưa đầy đủ như sản phẩm thương mại
- Có hồ sơ thơng tin tiền lâm sàng để hỗ trợ nhóm NC lâm sàng và yêu cầu
của đơn vị phối hợp
- Xây dựng hồ sơ lâm sàng mục tiêu
4.3.1. Tính đáp ứng nhu cầu khách hàng
 Có nhiều phương pháp và cơng cụ khác nhau có sẵn để thu thập thơng tin về nhu
cầu của khách hàng để thiết lập hồ sơ sản phẩm.
 Đối với cơng ty đã có sẵn một hệ thống sản phẩm và khách hàng,
- Nghiên cứu sàng lọc thông tin phản ánh, khiếu nại, đề nghị của khách hàng.
- Các đơn vị nội bộ công ty (RD, QA, QC, MKT...) cần cùng tham gia sàng
lọc thông tin và thảo luận. (Cơ cấu các công ty hiện tại thường ít quan tâm
đến những quy trình này).
- RD cần có vai trị chủ trì, đề xuất ý kiến và bảo đảm hồ sơ sản phẩm không
ngừng cập nhật, cải thiện theo hướng đáp ứng nhu cầu khách hàng sau khi
hình thành
 Nhận thức và yêu cầu của các khách hàng nội bộ (các đơn vị trong cơng ty) có thể
khác xa so với nhận thức và yêu cầu của khách hàng bên ngoài.
 Ý kiến của người dùng cuối là thiết yếu. Thu thập bằng cách:
o Nghiên cứu khảo sát
o Tele-interview
o Liên kết để lấy dữ liệu từ các cơ sở lâm sàng
o Thông tin từ các buổi triển lãm cho người dùng
 Ý kiến của chuyên gia:
o Mời chuyên gia nhận xét cá nhân
o Thu thập từ hội nghị, hội thảo (các bình luận của chuyên gia).
o Triển lãm chuyên ngành
Nghiên cứu hành vi của khách hàng cần trả lời được:
 Rào cản nào khiến sản phẩm không tiếp cận được tới những người bệnh?
 Tại sao các bác sĩ khơng kê đơn sản phẩm của chúng tơi?
Ví dụ, một thuốc giảm cholesterol thường có trở ngại là:

- Một số bác sĩ khơng chỉ định xét nghiệm chẩn đốn cholesterol thường
xuyên


-

Khắc phục: Cung cấp thiết bị xét nghiệm máu dễ sử dụng cho các bác sĩ ->
tăng kê đơn thuốc giảm cholesterol

4.3.2. Kỹ thuật triển khai ma trận Chức năng – Chất lượng (QFD)
QFD còn được gọi là “kỹ thuật hưởng vào khách hàng" hay là "lập kế hoạch sản phẩm
ma trận".
-

QFD bắt nguồn từ Nhật Bản vào cuối những năm 1960
Là một công cụ lập kế hoạch và chất lượng
Phương pháp tiếp cận có cấu trúc để xác định tất cả các nhu/yêu cầu của
khách hàng -> chuyển đổi chúng thành các yêu cầu thiết kế để phát triển
sản phẩm.
QFD tìm kiếm tất cả những yêu cầu của khách hàng "được nói ra" và
“khơng được nói ra" -> tối đa hóa chất lượng “tích cực" (chẳng hạn như dễ
sử dụng)

So sánh với hệ thống chất lượng truyền thống
-

QDF tạo ra giá trị
Hệ thống chất lượng truyền thống hướng đến việc giảm thiểu sản phẩm lỗihỏng.

Cách tiếp cận cơ bản của QFD:

-

Bước 1:

Bắt đầu với các yêu cầu của khách hàng, thường là những yêu cầu mơ hồ
Chuyển đổi các yêu cầu mơ hồ thành các yêu cầu thiết kế của công ty
Các yêu cầu cần đo lường được và có thể được vận dụng một cách khách
quan để đánh giá sản phẩm.
Các yêu cầu của công ty lại được chuyển đổi thành các thành tố cụ thể của
sản phẩm -> các đặc điểm cấu thành nên chức năng cần thiết kế


-

Liệt kê các yêu cầu của khách hàng, "WHATs" ở phía bên trái của ma trận
(ơ số 1).
Mỗi mục trong WHATs được chuyển thành một hoặc nhiều đặc của khách
hàng hoặc yêu cầu về thiết kế, "HOWs" và được liệt kê phía trên ma trận (ơ
số 2).
Các u cầu thiết kế thường sẽ là các đặc tính có thể đo lường được, có thể
được đánh giá trên sản phẩm cuối

Bước 2:
-

Hồn thành ma trận quan hệ ở trung tâm (ơ số 3).
Ký kiệu mối quan hệ giữa từng yêu cầu của khách hàng và yêu cầu kỹ thuật
bằng trọng số khác nhau, ví dụ: “mạnh” = 9, “trung bình" = 3 và “yếu" = 1.
Nếu thấy có cột trống trong ma trận mối quan hệ thì có thể là u cầu thiết
kế đã đặt ra là không thực sự cần thiết

Bước 3:
-

Hồn thành ơ số 4, bao gồm các phép đo cho các yêu cầu thiết kế (HOW
MUCH)
Cần thể hiện mức độ ưu việt của sản phẩm có thể làm hài lòng khách hàng
Các giá trị này cần được đưa ra để hưởng tới mục tiêu đảm bảo cho các yêu
cầu cần được đáp ứng

Bước 4.
-

Thực hiện ô số 5, phần mái của ngôi nhà, thiết lập ma trận tương quan giữa
mỗi yêu cầu thiết kế (HOW).
Các định các quyết định đánh đối có thể cần thực hiện (xác định được yêu
cầu thiết kế nào hỗ trợ nhau và yêu cầu nào mâu thuẫn).
Giải quyết sự đánh đổi đạt được bằng cách điều chỉnh các giá trị của mục
tiêu cho các yêu cầu của khách hàng (HOW MUCH)

Bước 5:
-

Đánh giá yếu tố cạnh tranh là một cặp biểu đồ (ô số 6 và 7),
Mô tả mục tiêu của sản phẩm sẽ có tính cạnh tranh như thế nào so với sản
phẩm hiện tại của cơng ty.
Cần hồn thành cho cả yêu cầu của khách hàng (WHATs) và yêu cầu thiết
kế (HOWs).

-

Cần thực hiện bước này để hiểu nhận thức của khách hàng về sản phẩm so
với đối thủ cạnh tranh Đánh giá cạnh tranh về kỹ thuật do các chuyên gia
phát triển sản phẩm của công ty thực hiện để có được cái nhìn nội bộ

-

Là bước cuối cùng trong việc xây dựng biểu đồ QFD thông qua thiết lập
xếp hạng mức độ quan trọng.
Đánh giá mức độ quan trọng của khách hàng (ô số 8) dựa trên đánh giá của
khách hàng và được biểu thị bằng thang điểm tương đối (thường chọn từ 1
đến 5), các con số càng cao thể hiện tầm quan trọng của khách hàng càng
lớn.
Xếp hạng mức độ quan trọng cho các yêu cầu thiết kế (HOWs), được tính
bằng cách nhân giá trị của các ký hiệu trong ma trận mối quan hệ cho mỗi ô
(9, 3 hoặc 1) với xếp hạng mức độ quan trọng của khách hàng tương ứng và
cộng các sản phẩm xuống các cột (Ơ số 9)

Bước 6:

-

-

QFD hiện đại:
-

Có thể tinh chỉnh Ý kiến của khách hàng thành Nhu cầu của khách hàng ->
các giải pháp sáng tạo hơn.

Bao gồm nhu cầu tâm lý và lối sống, không chỉ là nhu cầu chức năng.

QFD hiện đại chú ý đến Quyết định mua hàng dựa trên nhu cầu:
-

Sử dụng cho điều trị
Nhu cầu cảm xúc và các vấn đề về hình ảnh.

Tham khảo Lifestyle QFD (có tại />Nhìn chung, QFD Hiện đại ngày nay cung cấp một khuôn khổ tốt hơn nhiều để
tích hợp các phương pháp cải tiến vào quá trình phát triển sản phẩm (Mazur,
2007; Mazur, 2008)
4.4. Đặc điểm kỹ thuật thiết kế và thông số CL
Sau công đoạn phân tích thơng qua ma trận QFD, cần mơ tả đặc điểm kỹ thuật thiết kế và
chi tiết hóa các thông số chất lượng quan trọng:
Xây dựng thành phần công thức:
-

Lấy từ kết quả NC tiền công thức
Những cần nhắc khác:
o Tiêu chuẩn được dụng, an toàn và được thị trường mục tiêu chấp
nhận


o Hạn chế sử dụng các thành phần quá mới mẻ
o Thành phần chưa kiểm chứng -> có thể kéo dài thời gian phát triển
để bổ sung các thông tin về tinh an toàn (các FDA sẽ cân nhắc nhiều
hơn)
Các u cầu về bao bì
Có thể được xây dựng từ các cơ sở sau:
 Bao bì sẽ được chấp nhận bởi các cơ quan quản lý ở các quốc gia/ thị trường mục

tiêu (các sản phẩm đã được chấp thuận khác cũng sử dụng loại bao bị này).
 Lựa chọn loại bao bì có nhiều nguồn cung cấp mới được sử dụng.
 Bao bi phải có sự nhất quán về kích thước, tính năng
 Bao bi sẽ đáp ứng các kiểm tra chức năng và thông số kỹ thuật
4.5. Các yếu tố thương mại và thị trường
Khả năng thương mại của sp cần được đánh giá về mặt thương mại ở giai đoạn thiết kế để
dự báo tỷ lệ thu hồi vốn (ROI) thỏa đáng
Chi phí phát triển
Thời điểm đưa ra thị
Quy mô thị trường (tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ chẩn đoán và điều trị, giá trị thị trưởng)
Cạnh tranh (hiện tại, khả năng phát triển và tác động đến thị trường trong tương
lai)
 Nhu cầu y tế chưa được đáp ứng (hiệu quả của phương pháp điều trị hiện tại, yêu
cầu cải tiến)
 Định giả và sự thu hồi vốn (hiện tại và tương lai)
 Giả vốn hàng hóa (CoG) mục tiêu





4.6. Các vấn đề kỹ thuật và đánh giá rủi ro
Những rủi ro kỹ thuật cần nhận diện và làm nổi bật trong báo cáo thiết kế:
 Các rủi ro liên quan đến quá trình phát triển dược phẩm
 Các rủi ro liên quan đến lâm sàng, an toàn/độc chất học hoặc các lĩnh vực khác.
 Một số rủi ro có thể được dự đốn trước khi cần phát triển một hệ thống phân phối
thuốc mới hoặc tính chất phức tạp của quy trinh sản xuất
 Các rủi ro khác:
- Thiếu hụt nhân sự chuyên môn -> ký hợp đồng ngoài/phát triển năng lực
nội bộ.

- Thiếu hụt phương tiện, thiết bị nội bộ
- Nguồn cung cấp nguyên liệu, tá dược và các thành phần đóng gói.


-

Việc xác định những rủi ro khi báo cáo thiết kế sản phẩm -> có kế hoạch
hiệu quả để khắc phục/quản lý rủi ro.

4.7. Đánh giá về tính rủi ro
Tinh an tồn của hoạt chất:
Đã có trong hồ sơ tiền lâm sing, lâm sàng -> chủ yếu cần quan tâm khi thiết kế lựa chọn
tá dược
Tính an tồn của tá dược (mới):
 Theo ICH, một tả được được coi là mới hoặc mới nếu nó được sử dụng lần đầu
tiên trong một sản phẩm thuốc cho người hoặc theo một đường dùng mới
 Thử nghiệm độc tính an tồn của một tá dược mới đối với Châu Âu hoặc Hoa Kỳ
cũng rộng như thử nghiệm đối với NCE và có thể mắt từ bốn đến năm năm đề
hoàn thành. → Tốn kém và cần nhiều thời gian
 Tuy nhiên, có thể vận dụng:
- Ví dụ, nếu tả dược mới là cần thiết thì có thể “gắn" đánh giá an tồn của tá
dược mới vào đánh giá an tồn của chính thuốc ứng viên.
- Có thể vận dụng "sớm" một số tá dược mới trong phương pháp điều trị mới,
có nhu cầu điều trị cấp bách, ví dụ, đối với các bệnh đe dọa tính mạng
4.8. Các yếu tố mơi trường, sức khỏe
 Áp lực lên ngành dược phẩm trong việc sử dụng các vật liệu thân thiện với môi
trường
-> Chọn các vật liệu có thể phân hủy hoặc tái chế tá nói,
 Vi du:
- Thay thế CFC trong bình xịt định lượng có áp suất

- Thay thế polyvinyl clorua (PVC) cho các vật liệu đóng gói thay thế
- Hạn chế về vật liệu phải được xác định ở giai đoạn thiết kế sản phẩm.
- Sự lựa chọn này có tác động về chi phí.
- Xem xét khả năng phải trang bị thiết bị mới hoặc đào tạo nhân viên về các
kỹ thuật mới liên quan đến yếu tố an toàn.
4.9. Các yếu tố sỡ hữu trí tuệ
 Cần có chiến lược bảo hộ bằng sáng chế hiệu quả để đảm bảo tính độc quyền trên
thị trường.
 Bằng sáng chế là tài sản hợp pháp ngăn cản người khác sử dụng sáng chế trong
thời gian bảo hộ
 Yếu tố đánh đổi là phải công bố đầy đủ thông tin
 Ba tiêu chí để cấp bằng sáng chế:
- Tính mới


-

Tính sáng tạo
Khả năng ứng dụng cơng nghiệp

Mặc dù một phát minh có thể là mới, nhưng nó có thể khơng được cấp bằng sáng
chế nếu có thể dự đốn, khái quát được từ kiến thức nhân loại
 Cần phải có một bước sáng tạo
4.10. Kết luận
 Lợi ích tiềm năng của giai đoạn thiết kế sản phẩm được là
- Đáng kể
- Đem lại nhiều giá trị gia tăng
- Xứng đáng đầu tư.
Kinh nghiệm cho thấy lý do thường xuyên nhất của một dự án ở giai đoạn
muộn không phải vi kém hiệu quả hoặc kém an toàn mà vi sản phẩm được phát

triển không đáp ứng được nhu cầu của thị trường (khách hàng).
-> Có thể tránh được nếu chủ ý nhiều hơn đến thiết kế sản phẩm
-

TPP và báo cáo thiết kế sản phẩm là những tài liệu giá trị trong suốt quá
trình phát triển sản phẩm
Điều kiện cần là phải có được đầu vào chính xác từ khách hàng bên trong
và bên ngoài. (sẽ cần nghiên cứu thị trường – sẽ học ở những bài sau).
Cần có sự lựa chọn, đồng tình của quản lý cấp cao.
Các công ty dược phẩm thành công nhất đang sử dụng hiệu quả cách tiếp
cận đã giới thiệu trong bài này


Bài 6-7 : Thiết kế dạng thuốc và nghiên cứu tiền cơng thức
Mục tiêu:
Trình bày được các khái niệm chính liên quan đến quá trình thiết kế dạng thuốc cho sản phẩm
dược
Trình bày được sự đa dạng và các vấn đề cơ bản cần lưu ý khi thiết kế dạng thuốc
Trình bày được khái niệm chính liên quan tới nghiên cứu tiền công thức với định hưởng thiết kế
dạng thuốc
Vận dụng được các nội dung học thuật đã học trong các học phần trước đây trong nghiên cứu
tiền công thức và thiết kế dạng thuốc
Nội dung
( 1 ) Tầm quan trọng của thiết kế dạng thuốc
( 2 ) Những yếu tố cần cân nhắc khi thiết kế dạng thuốc
3 ) Kết quả đặc trưng của quá trình thiết kế dạng thuốc
( 4 ) Nghiên cứu tiền công thức Phạm vi , phương pháp
( 5 ) Vận dụng dữ liệu tiền công thức trong thiết kế dạng thuốc
SỰ CẦN THIẾT
Dạng bào chế giúp:











Phân liều lương chính xác .
Bảo vệ DC khỏi môi trường , vd . viên bao , ống kin ,
Bảo vệ khỏi các tương tác bất lợi trước quá trình hịa tan , hấp thu . ( VD viên bao tan
trong ruột )
Che dấu mùi vi ( để dễ sử dụng ) .
Giúp đưa thuốc vào đúng vị trí trong các mộ cơ thể . ( VD thuốc tiêm )
Điều phối sự giải phóng thuốc ( giải phóng liên tục hoặc phóng thích có kiểm sốt )
Tối ưu tác dụng của thuốc theo đặc tính được động học .
Đưa thuốc vào các khoang cơ thể ( trực trăng , âm đạo )
Để áp dụng các phương thức xử lý phù hợp đối với được chất ( VD chọn dung mơi thích
hợp cho thuốc khơng tan )

Tính chất của bệnh :
- - Thông thường ( sử dụng đường uống , tác dụng toàn thân ) : = > Thuốc viên nên hoặc viên
nang
Cấp cứu / hôn mê / không thể dùng thuốc uống . = > Thuốc tiêm –
- Say tàu xe , buồn nôn và nôn
= > Thuốc viên uống trước hành trinh để phòng ngừa
= > Miếng dán ngoài dã được
= > Thuốc đạn và thuốc tiêm nếu nghiêm trọng

6.2 CÂN NHÁC CHUNG KHI THIẾT KẾ DẠNG THUỘC
Tuổi người bệnh
- Trẻ sơ sinh , trẻ em dưới 5 tuổi :
= > Các chế phẩm dạng lỏng có hương vị thơm ngon
- Trẻ em với triệu chứng nôn mửa , buồn nôn
= > Thuốc tiêm , thuốc đạn


- Người già = > Kích thước phù hợp , lưu ý tính thuận tiện
Theo tinh huống đặc thù của bệnh nhân - Ví dụ : bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt toàn bộ
viên nén = > Cần nhắc thiết kế viên nén nhai
YẾU TỐ THIẾT KẾ CỦA SẢN PHẨM THUỐC CẦN HƯớNG TỚI
• Hiệu quả
• Sự an tồn
• Độ tin cậy
• Khả năng ổn định - Vật lý - Hóa học - Vi sinh
• Đặc tính thẩm mỹ – Hình thức bên ngồi – Đặc tính cảm quan
• Tính tiện dụng - Dễ thao tác – Tần suất sử dụng – Tinh thân thiện với bệnh nhân
Sự đa dạng của dạng bào chế: cung cấp nhiều lựa chọn hơn cho BN và BS điều trị
-

Viên đông khô, viên nén dùng cho nhãn khoa
Viên sủi: dùng cho trẻ em, mang lại sự thân thiện của các sản phẩm dược cho các nhóm
đối tượng cụ thể
Viên nén đặt trong khoang má, viên nén đặt dưới lưỡi
Nang cứng: Cung cấp nhiều lựa chọn hơn cho DS , giải quyết các tương kỵ , đồng thời
vẫn sáng tạo được các sản phẩm có tính thẩm mỹ cao
Thuốc đặt
Thuốc tiêm truyền:
Thuốc lỏng đường uống: siro uống, hỗn dịch uống

Thuốc dùng ngoài

Phân loại dạng thuốc: trạng thái vật lý, theo đường dùng, theo vị trí áp dụng, cách thức sử
dụng


Theo vị trí áp dụng
1 . Da : Skin- Ointments , creams , lotions , liniments
2. Mắt : Eye- Solutions , ointments , creams
3 . Răng : Tooth- Tooth powder , tooth paste
4 . Tay : Hand - Hand creams , lotions , hand washings
5. Chân : Foot - Creams , ointments , dusting powders
6 . Tóc : Hair- Hair cream , hair lotions , shampoos , hair fixing
7. Mũi : Nasal- Solutions , sprays , inhalations
. Cách sử dụng
1 . Dùng trong : Internal - all preparations except external
2.Dùng ngoài : External — Ointments , lotions , creams , powders , solutions , liniments , paste ,
hair dyes , hair colorants
MỘT SỐ VẤN ĐỀ KHI NGHIÊN CỨU DẠNG BÀO CHÉ
Đối với thuốc generic là tân dược : Dạng thuốc cần giống với xuất xứ công thức
- Yếu tố thiết kế ít hơn Tuy nhiên , cần có những nghiên cứu tiền công thức để xây dựng công
thức phù hợp với nguyên liệu , tả dược có nguồn cung cấp tại địa phương


• NC tiền công thức giúp cải tiến , tối ưu hóa cơng thức để đạt tương đương sinh học , có thể so
sánh với thuốc tham chiếu ( biệt dược gốc )
Đối với thuốc cổ truyền , thuốc từ dược liệu :
- Hiện tại ở Việt Nam , đa số cần tìm hiểu các dạng bào chế cho thuốc từ thảo dược :
- Hiện đại hóa thuốc cổ truyền : Từ Cao - Đơn - Hoàn - Tán sang các dạng thuốc mới , phù hợp
với thị hiếu , thân thiện với người dùng và dễ bảo quản .

- Không thay đổi đường dùng so với thuốc cổ truyền
- Có nhiều vấn đề về việc xây dựng dạng bào chế , cần có những nghiên cứu sâu sắc về tá dược ,
chuẩn hóa nguyên liệu đầu vào
MỘT SỐ THÁCH THỨC KHI NGHIÊN CỨU DẠNG BÀO CHÉ CHO THUỘC TỪ DƯỢC
LIỆU
1. Quy trình sản xuất
2. Dùng bột dược liệu hay chiết xuất ?
3. Hoạt chất có tính bay hơi ?
4. Mùi vị , màu sắc •
5. Cơng nghệ chiết xuất ( dung mơi , nhiệt độ .. ) •
6. Phân đoạn chiết xuất nào ?

6.4 NGHIÊN CỨU TIÊN CÔNG THỨC
Nghiên cứu tiền công thức là công cụ đắc lực để có thể hỗ trợ giải quyết các thách thức về
nghiên cứu thiết kế dạng thuốc , bao gồm cả tân dược , thuốc từ dược liệu và thuốc YHCT ,
KHÁI NIỆM
NC tiền công thức ( preformulation study ) là một nội dung nghiên cứu khoa học trong lĩnh vực
Dược , sử dụng các nguyên tắc sinh dược học để xác định các đặc tính hóa lý của dược chất , tá
dược . ● Trước khi phát triển bất kỳ dạng bào chế nào mới , điều cần thiết là phải xác định một
số đặc tính vật lý và hóa học cơ bản của nguyên liệu làm thuốc . . Dữ liệu này có thể chỉ ra nhiều
hướng , cách tiếp cận tiếp theo trong q trình phát triển cơng thức .