Môn nghiên cứu và phát triển dược phẩm2

1. Đại cương nghiên cứu và phát triển dược phẩm: Vai trị, đặc điểm, ngun tắc
chung và các bước chính của hoạt động nghiên cứu phát triển (RD) trong ngành
Dược. Lịch sử, xu hướng của hoạt động RD dược phẩm theo yếu tố kỹ thuật, kinh
tế. Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc mới và thuốc
generic.
- Vai trị:
+ Kinh tế: Là q trình đầu tư, thu lợi, tạo vòng xoay tái đầu tư
+ Kỹ thuật: Sự phát triển của 1 hoặc nhóm các kỹ thuật cụ thể
+ Y tế: Đem lại công cụ trong điều trị
+ Xã hội: Mang ý nghĩa ổn định, an sinh, bao hàm yếu tố đạo đức
+ Pháp lý: Là một hoạt động sản sinh ra quyền sở hữu trí tuệ mới. Các hoạt dộng
R&D cần tuân thủ luật pháp.
Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến lược
phát triển:
+ Thiết kế.
+ Nghiên cứu nguyên liệu, tiền công thức (preformulation).
+ Nghiên cứu quy trình sản xuất.
+ Tiêu chuẩn hóa.
+ Độ ổn định.
Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ.
Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
- Đặc điểm:
+ Bao gồm nhiều giai đoạn:
Tìm kiếm
Khám phá
Thử nghiệm
Triển khai
+ Gắn bó chặt chẽ, cùng vận hành với các đơn vị khác trong doanh nghiệp
+ Các hoạt động R&D gắn với các yếu tố kỹ thuật, công nghệ, pháp lý và thị
trường.
- Nguyên tắc chung:

+ Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến
lược phát triển
Thiết kế
Nghiên cứu nguyên liệu, tiền công thức (preformulation)
Nghiên cứu quy trình sản xuất
Tiêu chuẩn hóa
Độ ổn định


+ Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ
+ Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
- Các bước chính của hoạt động nghiên cứu phát triển
+ Phát triển cơng thức
+ Phát triển phân tích
+ Đăng ký thuốc
+ Nghiên cứu thiết kế và tổng hợp hóa học, sinh học
+ Nghiên cứu tiền lâm sàng (preclinical studies)
+ Nghiên cứu lâm sàng (clicical studies): Phối hợp với cơ sở điều trị
- Lịch sử, xu hướng của hoạt động RD dược phẩm theo yếu tố kỹ thuật, kinh tế
Lịch sử của hoạt động R&D dược phẩm
+ Trước đây:
 Theo yếu tố kỹ thuật, số lượng các chất luân chuyển qua chu kì nghiên cứu ra một
thuốc mới giảm dần qua từng giai đoạn.
 Sàng lọc các ngân hàng hoá chất hoặc hợp chất tự nhiên -> Số lượng chất tổng hợp
105 chất.
 Chất có hoạt tính invitro: 100 chất.
 Cận lâm sàng: 12 chất.
 Pha I: 4,8 chất.
 Pha II: 3,6 chất.
 Pha III: 1,7 chất.

 Đăng ký: 1 chất.
 Theo yếu tố kinh tế: chi phí ngày càng tăng (chi phí dùng trong q trình nghiên cứu
tìm chất dẫn đường và ứng cử viên thử cận lâm sàng thấp hơn nhiều lần so với chi phí
dùng trong q trình thử nghiệm cận lâm sang và lâm sàng)
+ Hiện nay: nghiên cứu và phát triển thuốc một cách hợp lý.
Xu hướng của hoạt động R&D dược phẩm:
+ NCPT thuốc mới trc đây dựa trên sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa trên mục tiêu
phân tử rõ ràng.
+ NCPT thuốc mới hiện nay dựa trên mục tiêu phân tử đã được xác định rõ.
- Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc mới và thuốc
generic.
+ Thuốc mới:
Là quá trình khám phá cần đầu tư: Thời gian dài, kinh phí lớn, cơng nghệ
cao, mạo hiểm
Lợi ích: Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn, tạo sức ảnh hưởng tích cực
đến xã hội: giá trị thương hiệu


Xu hướng:
 Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông.
 Mục tiêu sinh học rõ ràng. Vận dụng nhiều tiến bộ khoa học mới nhất (ví dụ
các omics, big data).
 Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có bản chất protein
(ví dụ Kháng thể đơn dịng).
 Sử dụng cơng nghệ thơng tin làm cơng cụ hỗ trợ, tăng tốc
Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc generic.
Đơn giản hơn nhiều so với thuốc mới
- Khơng có giai đoạn khám phá thuốc.
- Tập trung hơn vào thiết kế, nghên cứu dạng bào chế.
- Nghiên cứu sản xuất, tiêu chuẩn hóa, độ ổn định.

- Sử dụng biệt dược gốc làm thuốc so sánh tương đương sinh học, tương đương điều trị.
Thiết kế thuốc generic
- Tập trung vào mục tiêu thiết kế công thức và sản phẩm
+ Hiệu quả điều trị tương đương biệt dược gốc.
+ Thiết kế đặc trưng, phù hợp với yêu cầu thị trường.
+ Phù hợp với năng lực sản xuất của đơn vị.
+ Phù hợp điều kiện bảo quản, lưu hành.
- Giá thành phù hợp với chiến lược thị trường.
- Khơng vi phạm sở hữu trí tuệ: Kiểu dáng, nhãn hiệu, giải pháp hữu ích của đơn vị khác.
2. Khái niệm, vai trị, đặc điểm và các bước chính của hoạt động thiết kế sản phẩm
dược.
- Khái niệm: Giai đoạn đầu của quá trình phát triển sản phẩm, trong đó có sự thống nhất
tồn diện về bản chất của sản phẩm sẽ được phát triển.
- Vai trò: Giai đoạn thiết kế ban đầu thực ra chỉ cẩn khoản đầu tư tương đối nhỏ, nhưng
lại có thể ảnh hưởng lớn đến bản chất SP và thành công thương mại.
- Đặc điểm:
+ Một sản phẩm mới luôn cần được thiết kế nghiêm túc trước khi tiến hành quá
trình phát triển.
+ Giá trị của giai đoạn thiết kế đôi khi bị đánh giá thấp do:
Không lưu ý đầy đủ các rủ ro về lỗi thiết kế.
Gấp rút đưa ra thị trường
- Các bước chính: Khám phá, Thăm dị, Kế hoạch phạm vi, Phát triển khái niệm, Thiết
kế hệ thống phát triển, Thiết kế chi tiết, Kiểm tra và xác nhận, Sản xuất ra mắt, Bài đánh
giá ra mắt
Các yếu tố cần đánh giá trong quá trình thiết kế sản phẩm dược, cho ví dụ


- Yếu tố rủi ro:
+ Các rủi ro liên quan đến quá trình phát triển dược phẩm
+ Các rủi ro liên quan đến lâm sàng, an toàn/độc chất học hoặc các lĩnh vực khác.

+ Một số rủi ro có thể được dự đoán trước khi cần phát triển một hệ thống phân
phối thuốc mới hoặc tính chất phức tạp của quy trình sản xuất.
+ Thiếu hụt nhân sự chun mơn -> ký hợp đồng ngoài/ phát triển năng lực nội bộ.
+ Thiếu hút phương tiện, thiết bị nội bộ
+ Nguồn cung cấp nguyên liệu, tá dược và các thành phần đóng gói.
+ Việc xác định những rủi ro khi báo cáo thiết kế sản phẩm -> có kế hoạch hiệu
quả để khắc phục/ quản lý rủi ro.
- Tính an tồn của hoạt chất
+ Đã có trong hồ sơ tiền lâm sàng, lâm sàng -> chủ yếu cần quan tâm khi thiết kế
lựa chọn tá dược.
- Tính an tồn của tá dược
+ Theo ICH, một tá dược được coi là mới hoặc mới nếu có được sử dụng lần đầu
tiên trong một sản phẩm thuốc cho người hoặc theo một đường dùng mới
+ Thử nghiệm độc tính an tồn của một tá dược mới đối với Châu Âu hoặc Hoa
Kỳ cũng rộng như thử nghiệm đối với NCE và có thể mất từ 4-5 năm để hoàn thành ->
tốn kém và cần nhiều thời gian
VD: Nếu tá dược mới là cần thiết thì có thể ‘gắn’ đánh giá an tồn của tá dược mới vào
đánh giá an tồn của chính thuốc ứng viên.
3. Nghiên cứu tiền công thức và thiết kế dạng thuốc: Đối tượng và phương pháp
nghiên cứu tiền công thức. Vai trò, mối quan hệ của nghiên cứu tiền cơng thức và thiết kế
dạng thuốc. Tính đa dạng của dạng bào chế có thể lựa chọn trong thiết kế dạng thuốc phù
hợp với nhu cầu của "khách hàng", vận dụng với ví dụ cụ thể.
- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu tiền công thức
+ Một loại thuốc mới được tổng hợp và cho thấy tiềm năng về đặc tính dược lý trong mơ
hình động vật để đảm bảo đánh giá ở người.
+ Là quá trình khảo sát các đặc tính lý hố của hợp chất tân dược, có thể ảnh hưởng đến
tính năng của thuốc và để phát triển dạng bào chế có hiệu quả.
+ Q trình NC tiền công thức bắt đầu khi một loại thuốc mới được tổng hợp và cho thấy
tiềm năng về đặc tính dược lý trong mơ hình động vật để đảm bảo đánh giá ở người.
* Phương pháp nghiên cứu tiền công thức

- Kích thước hạt


Những đặc tính của một dược chất có thể bị ảnh hưởng bởi đặc tính phân bố của kích
thước hạt, bao gồm:
• Tốc độ tan
• Sinh khả dụng
• Tính đồng nhát
• Vị của dược chất
• Kết cấu
• Màu sắc
• Tính ổn định
• Độ trơn chảy
• Khả năng sa lắng
- Phương pháp xác định kích thước hạt
o

Rây:
Khoảng cỡ hạt: 50-150 ụm
Đơn giản, rẻ tiền
Nếu khối bột bị ẩm, có thể bị kẹt lại ở mắt rây.

o

Soi kính hiển vi:
Khoảng cỡ hạt: 0.2 -100 pm
Kích thước hạt được khảo sát với lưới nền (grid background) trong thị trường hiển vi.
Là phương pháp trực tiếp.
Chậm, hiệu suất thấp.

o

Thử nghiệm tốc độ lắng:
Phạm vi: 1 - 200 ụm
Sử dụng Pipet Andreasen

o

Nhiễu xạ năng lượng ánh sáng:
Phạm vi KTTP: 0.5 - 500 pm
Tiểu phân/hạt được phân tán trong pha lỏng hoặc khí.


Tia tới ánh sáng được chiếu xuyên qua hệ phân tán.
Đo mức độ giảm cường độ ánh sáng bằng cảm biến.
Ưu điểm: Nhanh chóng
o

Hình ảnh ba chiều bằng laser holography:
Phạm vi KTTP: 1.4-100 ụm
Một xung laser được bắn qua một tia phun hạt dạng sol & được chụp ảnh ba chiều

bằng máy chuyên dụng, cho phép ghi nhận hình ảnh các hạt và kích thước riêng của
chúng.
o

Cascade impaction: Thích hợp dùng cho việc đánh giá kích thước khí động học
(aerodynamic size) cua các tiểu phân thc khí dung.

- Phân loại kttp

Có thể chia thành 5 loại:
1. Rất thơ (#8)
2. Thơ (#20)
3. Trung bình (#40)
4. Mịn (#60)
5. Rất mịn (#80)
- Phân tích KTTP theo tầng va chạm (Cascade impaction): Thích hợp dùng cho việc
đánh giá kích thước khí động học (aerodynamic size) cua các tiểu phân thuộc khí dung.
- Cải thiện tính trơn chảy
Tịnh chất chảy của bột có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi về kích thước, hình dạng và
mật độ hạt.
Tính trơn chảy phụ thuộc vào:
• Lực ma sát.
• Sự kết dính giữa các tiểu phân.
Hạt mịn có độ chảy kém do hiện tượng các hạt nhỏ lấp đầy các khoảng trống giữa các hạt
lớn hơn, làm tãng mật độ khối bột.


Có thể thay đổi tính trơn chảy của khối bột bằng cách sử dụng tá dược trơn. Ví dụ. Tinh
bột, Talc.
- Xác định tính trơn chảy
Đằng cách xác định góc nghỉ (Angle of repose).
Góc nghỉ càng lớn thì tính trơn chảy càng kém.
Góc nghỉ khuyến cáo < 30°.
Góc nghỉ được xác định bằng phương trình sau.
tga = h / r.
trong đó:
a = góc nghỉ.
h = chiều cao của cọc đo
r = bán kính

Góc nghỉ (độ)
< 25
25 - 30
30 - 40
> 40

Phân loại
Rất tốt
Tốt
Đạt
Kém

- Xác định khả năng chịu nén
+ Chỉ số nén (Compressibility Index) tính bằng cơng thức Carr's index:

CARR S INDEX(%) - (TAPPED DENSITY - POURED DENSITY) X 100
TAPPED DENSITY

Khả năng chịu nén và tính trơn chảy có mối quan hệ tương quan.
Là phương pháp nhanh và phổ biến để xác định khả năng trơn chảy và độ chịu nén.

- Phân loại tính trơn chảy với carr’s index
Carr’s
5-15

Type of
Excellent


12-16

18-21
23-35
33-38
>40

Good
Fair To
Poor
PassableVery Poor
Extremely

- Hình dạng hạt
+ Hình dạng hạt sẽ ảnh hưởng đến diện tích bề mặt, tính trơn chảy của hạt, đặc tính
chịu nén của hạt.
+ Hạt có dạng hình cầu sẽ có diện tích bề mặt tối thiểu trên một đơn vị thể tích.
+ Do đó, các đặc tính này có thể được so sánh với dạng hình cầu & các hạt không đối
xứng khác, để quyết định đặc điểm hình dạng.
- Diện tích bề mặt hạt
+ Kích thước hạt và diện tích bề mặt có mối tương quan với nhau.
+ Với cỡ hạt nhỏ hơn thì tổng diện tích bề mặt của khối bột sẽ lớn hơn.
+ Diện tích bề mặt riêng được định nghĩa là diện tích bề mặt trên một đơn vị khối lượng
(Sw) hoặc thể tích (Sv) của ngun liệu đó.
Tuy nhiên, việc giảm kích thước hạt là khơng cần thiết trong các trường hợp:
+ Khi dược chất có tính ổn định kém.
+ Dễ bị phân hủy ở dạng dung dịch.
+ Có thể đem lại tác dụng không mong muốn.
+ Khi mong muốn tác dụng kéo dài.
- Độ hòa tan
+ Một số DC cần khả năng hòa tan trong nước nhất định để đạt hiệu quả điều trị.
+ Độ hòa tan cân bằng với các yếu tố hóa lý khác.

+ Khả năng hịa tan của DC là khác nhau trong các dung môi khác nhau.
+ Để tăng độ hịa tan: Thường có thể biến đổi hóa học thành dạng muối hoặc este.
+ Bước hịa tan có thể là yếu tố giới hạn tốc độ trong việc hấp thu các thuốc kém hòa
tan.


+ Nó có thể ảnh hưởng đến q trình khởi đầu, mức độ , thời gian đáp ứng và kiểm
soát sinh khả dụng tổng thể của thuốc từ dạng bào chế.
- Một số yếu tố ảnh hưởng độ tan
+ Độ tan và pH
o pH

có tác động đến độ tan.

o Khảo

sát được dễ dàng.

+ pKa
o

Khả năng phân ly hoặc ion hóa.

o

Phụ thuộc vào pH môi trường.

o

Ảnh hưởng đến ADME.

Hằng số ion hố (pKa)
Có thể tính bằng phương trình Henderson Hasselbach
DC dạng acid....pH= pKa+ log([ionized drug]/[unionized drug])
DC dạng base....pH= pKa+ log ([un ionized drug]/[ionized drug])
Hệ số phân bố dầu/ nước
Là tỷ lệ phân bố cân bằng của dạng khơng ion hóa giữa pha nước và dung môi hữu cơ
thân dầu.
p o/w = (C oil / C water) equihbrium
- Phân tích khả nàng hịa tan
+ Phân tích khả năng hịa tan trong nghiên cứu tiền công thức tập trung vào các hệ
dung môi mà thuốc có thể được phân phối tới.
+ Ví dụ: Thuốc dùng để uống cần được kiểm tra khả năng hịa tan trong mơi trường có
chứa ion clorid và pH acid.
+ Thường sử dụng các thiết bị phân tích: phổ uv, phổ Fluorescence, HPLC và một số
loại sắc ký khác.
+ Sắc ký pha đảo HPLC thường đem lại kết quả chính xác, hiệu quả trong thu thập dữ
liệu về khả năng hòa tan của thuốc


- Lưu Ý KHI XÁC ĐỊNH ĐỘ TAN
+ Dung môi và chất tan phải đảm bảo tính tinh khiết.
+ Cần pha dung dịch bão hòa trước khi đem đi phân tích.
+ Lựa chọn phương pháp phù hợp để lấy mẫu dung dịch bão hòa, tránh để lẫn phần
dược chất chưa hịa tan.
+ Chọn phương pháp phân tích tin cậy.
+ Giữ nhiệt độ ổn định trong quá trình thực nghiệm.
- Phương pháp chung để cải thiện độ tan
+ Bổ sung đồng dung mơi (co-solvent).
+ Thay đổi Ph.

+ Giảm kích thước hạt.
+ Thay đổi nhiệt độ.
+ Bổ sung chất hoạt động bề mặt.
+ Tạo phức.
- Khả năng thẩm thấu qua màng
Dữ liệu về pKa, độ tan và tốc độ hịa tan có thể là thông tin quan trọng, tương quan với
khả năng hấp thu.


- Tăng cường tuổi thọ thuốc trong thiết kế dạng bào chế
• Có thể cân nhắc các tá dược hỗ trợ tăng cường độ ổn định tùy theo cơ chế, tác nhân
phân hủy thuốc:
+ Chất chống oxy hóa.
+ Chất bảo quản.
+ Chất tạo phức chelate.
+ Buffering agents.
- Thử nghiệm tính ổn định cho các dạng bào ché thiết ké
• Thực hiện ở từng giai đoạn phát triển sản phẩm.
• Phải xem xét các thùng chứa và cách đóng gói.
• Nghiên cứu nhiệt độ và độ ẩm, ánh sáng.
• Thay đổi về hình dáng bên ngồi, màu sắc, mùi, vị, kết cấu.
• Các biến đổi hóa học của q trình thối hóa thuốc.
• Dược sĩ là người cuối cùng để kiểm tra chất lượng và độ ốn định trước khi pha chế.
- Vai trò, mối quan hệ của nghiên cứu tiền công thức và thiết kế dạng thuốc.
- Dạng bào chế giúp:
+ Phân liều lượng chính xác.
+ Bảo vệ DC khỏi mơi trường, vd. viên bao, ống kín.
+ Bảo vệ khỏi các tương tác bất lợi trước q trình hịa tan, hấp thu. (VD viên bao tan
trong ruột)
+ Che dấu mùi vị (để dễ sử dụng).

+ Giúp đưa thuốc vào đúng vị trí trong các mơ cơ thể. (VD thuốc tiêm).
+ Điều phối Sự giải phóng thuốc (giải phóng liên tục hoặc phóng thích có kiểm sốt).
+ Tối ưu tác dụng của thuốc theo đặc tính dược động học.
+ Đưa thuốc vào các khoang cơ thể (trực tràng, âm đạo).
+ Để áp dụng các phương thức xử lý phù hợp đối với dược chất (VD chọn dung mơi
thích hợp cho thuốc không tan).
* Mối quan hệ của nghiên cứu tiền công thức và thiết kế dạng thuốc:


- Nghiên cửu đăc tính hóa lý
+ Điểm nóng chảy (Melting point)
+ Kích thước và hình dạng hạt (Particle size & shape)
+ Độ hút ẩm (Hygroscopicity)
+ Khối lượng và cấu trúc phân tử (M. weight & structure)
+ Độ hòa tan và pKa (Solubility and pKa)
+ Độ tinh thể và tính đa hình (Crystalinity and polymorphism)
+ Hồ sơ phân tích nhiệt (Thermal analysis profile)
+ Hệ số phân bố dầu/nước (Oil water partition co-efficient)
+ Màu sắc, mùi, vị (Color, odor and taste)
- Nghiên cửu tính chết Cơ - lý
+ Khả năng trơn chảy của bột (flow properties)
+ Mật độ khối (bulk density)
+ Góc nghỉ (angle of respose)
+ Tính chịu nén, tính đàn hồi (compressibility, elasticity)
- Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
+ Tỷ lệ hòa tan của API và sản phẩm thuốc
- Nghiên cửu tính ổn định
+ Ổn định ở trạng thái rắn (Solid state stability)

+ Ổn định ở trạng thái lỏng (Solution state stability)
+ Tương thích thuốc-tá dược (Drug-excipient compatibility)
+ Nghiên cứu lão hóa cấp tốc (Accelerated stability studies)
+ Độ Ổn định dài hạn (Long term stability studies)
- Tính đa dạng của dạng bào chế có thể lựa chọn trong thiết kế dạng thuốc phù hợp
với nhu cầu của "khách hàng", vận dụng với ví dụ cụ thể.
Có nhiều cách phân loại:
+ Trạng thái vật lý: rắn, bán rắn, lỏng, khí.
+ Đường dung.

+ Vị trí áp dụng:
1. Da: Skin- Ointments, creams, lotions, liniments
2. Mắt: Eye- Solutions, ointments, creams
3. Răng: Tooth- Tooth powder, tooth paste
4. Tay: Hand- Hand creams, lotions, hand washings
5. Chân: Foot- Creams, ointments, dusting powders


6. Tóc: Hair- Hak cream, hah lotions, shampoos, hair fixing
7. Mũi: Nasal- Solutions, sprays, inhalations
+ Cách thức sử dụng:
1. Dùng trong: Internal - all preparations except external
2. Dùng ngoài: External - Ointments, lotions, creams, powders, solutions, liniments,
paste, hair dyes, hair colorants
4. Thiết kế cơng thức, quy trình bào chế:
- Ngun tắc chung trong thiết kế cơng thức, quy trình bào chế. Vận dụng trong một
số công thức thuốc đơn giản.
Thiết kế công thức bào chế
Kiến thức cần chuẩn bị
1. Nắm được vai trò, cơ chế tác dụng và xu hướng ảnh hưởng tới khả năng giải phóng

dược chất của các nhóm tá dược (ví dụ với viên nén: độn, dính, rã, trơn, bao).
2. Nắm rõ ưu nhược điểm và cách dùng của các tá dược cụ thể thuộc các nhóm nói trên.
3.Dựa trên kinh nghiệm và thực nghiệm để lựa chọn được tá dược cho một công thức bào
chế.
4. Mô tả bước đầu quy trình bào chế dạng thuốc (ví dụ Với viên nén: dập viên sau khi tạo
hạt ướt, tạo hạt khơ hoặc dập thẳng.
5. Nắm được mục đích và tiêu chuẩn cần đạt của từng công đoạn.
6. Mô tả ban đầu được dạng thuốc cần đạt và phương thức đánh giá.
7. Nắm được các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dạng thuốc thiết kế và
biện pháp nâng cao sinh khả dụng.
VÍ DỤ: ĐỐI VỚI VIÊN NÉN.
Ôn lại:
Phân loại viên nén
1. Theo phương pháp sản xuất:
+ Viên nén dập thẳng
+ Viên nén dập qua tạo hạt: ướt, khơ
2. Theo hình thức bên ngồi:
+ Viên nén trần
+ Viên nén bao: đường, film
3. Theo cách sử dụng:
+ Viên để nuốt, ngậm cấy, đặt, pha dung dịch, hỗn dịch...
4. Viên nén đặc biệt:
+ Tác dụng kéo dài, giải phóng có kiểm sốt, giải phóng theo chương trình...


Lựa chọn tá dược xây dựng công thức dập viên
- Các yếu tố cần xem xét?
- Yêu cầu chung của tá dược viên nén?
Đối với mỗi tá dược cần chú ý:
- Nguồn gốc, bản chất lý, hố học.

- Tính chất.
- Cách sử dụng.
- Độ ổn định.
- Tương kỵ với các thành phần khác.
- Độ an toàn.
- Giá thành.
- Ảnh hưởng của tá dược đến đặc tính viên nén, SKD và độ ổn định của viên.
Tá dược độn (fillers, diluents):
Nhóm tan/khơng tan. Nhóm dùng cho dập thẳng ... Tá dược dính (binders)
Nhóm lỏng/rắn. Nồng độ sử dụng? Mức a/h độ rã?
Tá dược rã (disintegrants):
6 nhóm. Thường dùng loại nào? Cơ chế rã nào?
Tá dược trơn:
3 loại: lubricants, antiadherents, glidants,...
Tá dược bao: Bao phim/ bao đường ...
Tá dược tạo màu
Tá dược điều hương vị,
VÍ DỤ: ĐỐI VỚI VIÊN NÉN
Phân loại nhóm nhỏ tá dược giúp dược sĩ RD dễ vận dụng trong công thức cụ thể để lựa
chọn tá dược hoặc giải quyết các vấn đề của công thức khi triển khai thực nghiệm.
VD: Tá dược rã có thể chia nhóm nhỏ theo bản chất:
Tinh bột
Clays
Celluloses
Algins Gums
Miscellaneous: chất diện hoạt, natural sponge, resins, effervescent mixtures, hydrous
aluminum silicat, cross-linked PVP (Povidone-XL: super disintegrant).
Bài tập áp dụng:
Lựa chọn tá dược thích hợp cho các viên nén sau:
1. Viên nén paracetamol 325 mg

2. Viên nén vitamin C 100 mg
3. Viên nén vitamin B1 10 mg


4. Viên bao tan ở ruột aspirin 100 mg
5. Viên nén ampicilin 250 mg
6. Viên pha hỗn dịch Co - trimoxazol
Ảnh hưởng của phương pháp bào chế
- Các giai đoạn chính trong q trình dập viên? Các thơng số cần kiểm soát ? Khả năng
a/h đến chất lượng thành phẩm?
- So sánh ưu nhược điểm của ba phương pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt khô, dập
viên qua tạo hạt ướt về các mặt: khả năng chịu nén, độ trơn chảy, phân bố kích thước hạt
dập viên, chất lượng viên lượng của viên, phạm vi áp dụng, thiết bị sử dụng, tá dược sử
dụng.
Ảnh hưởng của phương pháp bào chế
- Mục đích tạo hạt, các giai đoạn chính của hai phương pháp tạo hạt.
- Các khó khăn khi dập viên và biện pháp khắc phục? (Viên bị bong mặt, sứt cạnh, dính
chày cối, khó nhả viên, mặt viên khơng bóng, khơng đồng đều khối lượng, có độ bền cơ
học thấp, khơng đạt độ rã, độ hồ tan...).
Bài tập áp dụng:
Chép vào bộ nhớ tạm Có thể dùng những phương pháp nào để bào chế các viên nén sau?
Ưu, nhược điểm khi áp dụng các phương pháp đó:
1. Viên nén paracetamol 0,325 g
2. Viên nén aspirin 0,5 g
3. Viên nén vitamin C 0,5 g
4. Viên nén ampicilin 0,25 g
Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén.
1. Ảnh hưởng của đường dùng - cách dùng Vị trí giải phóng và hấp thu dược chất của
từng loại viên nén?
2. Ảnh hưởng của việc xây dựng công thức?

3. Ảnh hưởng của phương pháp - quy trình ản xuất - Áp dụng: các biện pháp làm tăng
sinh khả dụng của viên?
Xử lý tình huống: Viên nén paracetamol khơng đạt chỉ tiêu độ | hoà tan (SKD in vitro).
Nêu các nguyên nhân và biện pháp khắc phục?
Thiết kế quy trình bào chế
NHIỆM VỤ CỦA DƯỢC SĨ RD
Xây dựng được quy trình sản xuất cho dạng bào chế, theo công thức đã thiết kế.
Xác định được các giai đoạn trọng yếu, thông số kỹ thuật trọng yếu và chỉ tiêu chất lượng
trọng yếu trong thẩm định QTSX thuốc thành phẩm.
Viết được đề cương và báo cáo thẩm định QTSX thuốc thành phẩm.
XÂY DỰNG QUY TRÌNH SẢN XUẤT


- Dựa trên kinh nghiệm và thực nghiệm:
+Kinh nghiệm là từ các quy trình mẫu, các quy trình đã tiến hành tại dây chuyền sản
xuất của doanh nghiệm
+ Thực nghiệm là tiến hành thử nghiệm:
• Từ đơn giản đến phức tạp.
• Tối ưu hóa với các biến đầu vào của quy trình.
• Từ quy mơ nhỏ đến quy mơ lớn (scale-up).


CÁC BƯỚC TRONG THIẾT KẾ QUY TRÌNH
• Tìm kiếm phương pháp bào chế phù hợp
• Xác định trang, thiết bị
• Xác định thơng số KT trọng yếu, khoảng biến thiên
• Thiết kế thí nghiệm
• Bào chế, đánh giá
• Phân tích ảnh hưởng, thiết lập mối quan hệ
• Tối ưu hóa, điều chỉnh Xây dựng, thẩm định tiêu chuẩn

NÂNG QUY MÔ
- Xác định mức độ nâng quy mô - Mức độ thay đổi CT, QT, trang thiết bị - So sánh chỉ
tiêu chất lượng


*Vận dụng trong 1 số công thức thuốc đơn giản
Sản xuất viên nén paracetamol 500mg
Cơng thức
•

Paracetamol ..........................................500,0 mg

•

Tinh bột mì ...........................................80, 0 mg

•

Avicel PH 101.......................................150,0 mg

•

Disocel..................................................30,0 mg

•

Magie stearate.......................................3, 0 mg

•

Talc .......................................................7, 0 mg

•

Dung dịch PVP K30 4%........................vừa đủ

- Phương pháp sản xuất : Phương pháp xát hạt ướt vì paracetamol là chất khô, tơi xốp
nên trơn chảy kém, chịu nén kém, liên kết kém nên không tạo được hạt khô và cũng
khơng dập thẳng được, vì vậy chọn phương pháp xát hạt ướt.
- Hình thức bên ngồi : viên nén không bao
- Cách sử dụng : dùng uống , ngậm , đặt, pha thành dung dịch….
Tính chất, tác dụng dược lí, đặc tính của dược chất liên quan đến bào chế viên nén và
sinh khả dụng:
•

Tính chất: bột kết tinh màu trắng, khơng mùi, hơi tan trong nước, rất khó tan
trong cloroform, ether, DMC, dễ tan trong kiềm, ethanol 96%.

•

Tác dụng dược lí: hạ sốt, giảm đau.

Đặc điểm của mỗi thành phần tá dược:
Tinh bột mì: Tinh bột mì đóng vai trò vừa là tá dược độn vừa là tá dược rã trong công
thức viên nén.
Avicel PH 101: Avicel PH 101 thuộc nhóm celulose biến tính, đóng vai trị là tá dược
độn, ngồi ra avicel khơng tan trong nước nhưng có thể hút nước gây trương nở có tác
dụng rã viên nén.

 Lựa chọn 2 tá dược trên do chúng có khả năng chịu nén , liên kết tốt hơn dược chất nên
cải thiện được đặc tính của khối bột. trong công thức trên, lượng dược chất para chiếm tỉ
lệ lớn nên vai trò độn của 2 tá dược kia cũng khơng phải là chính, ngồi ra nó cịn tác
dụng rã.
Disocel: Disocel là tá dược siêu rã, hay còn gọi là Natri croscarmelose, với tốc độ rã gấp
hàng trăm lần các tá dược rã bình thường, với cơ chế hút nước trương nở làm viên rã
nhanh chóng.
Magie stearat: Magie stearat đóng vai trị tá dược trơn trong cơng thức, chủ yếu làm
giảm ma sát với chày cối, và tạo độ bóng cho viên.
Talc : Talc hay còn gọi là hoạt thạch, là tá dược trơn, có tác dụng chính là chống dính
chày cối trong q trình dập viên, theo cơ chế bám vào bề mặt hạt, giảm ma sát khi bột
chảy xuống.
Dung dịch PVP: Dung dịch PVP tá dược dính trong cơng thức viên nén, có khả năng cải
thiện tính chịu nén và độ bền cơ học, giúp tạo hạt dễ dàng hơn, giúp liên kết các tiểu phân
dược chất với nhau. Nhưng cần lưu ý dung dịch PVP có khả năng hút ẩm mạnh, chứa tạp
peroxyd có thể oxi hố dược chất.
Ưu nhược điểm của phương pháp xát hạt ướt
Sản phẩm này được bào chế với phương pháp xát hạt ướt. Phương pháp này có ưu nhược
điểm là:
Ưu điểm:
•

Đảm bảo độ bền cơ học cho viên

•

Tăng độ trơn chảy và khả năng chịu nén của khối bột

•

Dễ phân phối đều dược chất trong viên nên đảm bảo độ đồng đều khối lượng
và hàm lượng

•

Tăng khả năng thấm ướt của hạt

Giảm độ xốp của khối bột và giảm bụi trong quá trình dập viên.
Nhược điểm:
•

•

Chỉ áp dụng với dược chất bền với nhiệt và ẩm do làm ảnh hưởng đến độ ổn
định của dược chất.

•

Qui trình tạo hạt ướt trải qua nhiều cơng đoạn, tốn thời gian, thiết bị khó vệ
sinh.

•

Đặc điểm thành phần.


Chế phẩm sau khi bào chế sẽ có màu trắng, đạt tiêu chuẩn ghi trong Dược
điển Việt Nam V.
Quy trình bào chế :
•

•

Chuẩn bị dụng cụ bào chế qui mơ phịng thí nghiệm, bao gồm: cốc có mỏ,
chày, cối, rây, tủ sấy, máy dập viên tâm sai, nhãn dán,…

•

Pha dung dịch tá dược dính lỏng PVP K30 trong nước 4%.

•

Nghiền paracetamol, tinh bột mì rồi rây qua rây 250 mcm.

•

Rây avicel pH 101, disocel qua rây 250.

•

Nghiền mịn sau đó rây magie stearat và talc qua rây 180.

•

Trộn bột kép tinh bột mì, paracetamol, disocel và avicel.

•

Cho tá dược dính vào bột kép và nhào ẩm rồi xát hạt qua rây 1000.

•

Sấy sơ bộ hạt ở nhiệt độ 65- 70oC trong 15 phút rồi sửa hạt qua rây 800.

•

Sấy hạt ở nhiệt độ 65- 70oC để hàm ẩm đạt từ 2-3%.

•

Trộn đều hạt với tá dược trơn là magie stearat và talc. ( chú ý khi trộn tá dược
trơn không trộn quá lâu, thường nhỏ hơn 10 phút, nếu trộn quá lâu sẽ bị phân
lớp).

•

Dập viên trên máy dập viên tâm sai, sử dụng bộ chày cối caplet( kiểm tra
khối lượng trung bình viên, lực gây vỡ viên là 9-12kP).

Lưu ý:
Khi thực hiện bước nghiền nhằm 2 mục đích: phân tán đều dược chất và làm
cho kích thước tiểu phân phù hợp với yêu cầu.
Khi nhào ẩm cần chú ý điều chỉnh không cho quá ẩm không sẽ ảnh hưởng đến độ ổn
định dược chất, khơng q khơ thì sẽ khơng tạo được sự kết dính giữa các tiểu phân.
•

5. Nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức, quy trình, thẩm định quy trình:
- Phương pháp thiết kế thí nghiệm định hướng tối ưu hóa.
PHƯƠNG PHÁP THIẾT KẾ THÍ NGHIỆM ĐỊNH HƯỚNG TỐI ƯU HĨA
 Phân tích mặt đáp

 Hàm hy vọng
 Thực nghiệm theo đường dốc nhất


 Đường tối ưu
 Đơn hình liên tiếp
 Tối ưu hóa quy bằng thuật tốn tiền hóa
- Các khái niệm và sự cần thiết của nghiên cứu tối ưu hóa.
+ Khái niệm:

+ Sự cần thiết của nghiên cứu tối ưu hóa.


Phân loại biến số, liệt kê các phương pháp tối ưu hóa thường dùng
Biến đầu vào và biến đầu ra
 Biến đầu ra (output variable) còn gọi là biến phụ thuộc (dependent variable) hay đáp
ứng (response): Là các kết quả của thí nghiệm mà người làm thí nghiệm thấy cần phải
đo đạc và đánh giá.
 Ví dụ: Nghiên cứu bào chế một viên nén thì biến đầu ra có thể là các chỉ tiêu chất
lượng của viên như: Hình thức bên ngồi (xấu, đẹp), Độ cứng, Độ mài mịn, Độ rã….
 Biến đầu vào (input variable) còn gọi là biến độc lập (independent variable) hay yếu tố
(factor): Là những biến mà người làm thí nghiệm có thể thay đổi giá trị của nó khi tiến
hành thí nghiệm và sự thay đổi này sẽ kéo theo sự thay đổi giá trị biến đầu ra.
 Ví dụ: Nghiên cứu bào chế một viên nén thì biến đầu vào có thể là: Loại/khối lượng
mỗi loại tá dược; Thời gian/tốc độ nhào, trộn; Cỡ rây xát hạt…
Biến định lượng và biến định tính
 Biến định lượng (quantitative variable) là những biến mà giá trị của nó có thể đo/biểu
diễn được bằng các số thực liên tuc (trong một khoảng giới hạn nào đó).
 Ví dụ: Khối lượng tá dược rã trong một viên nén là một biến định lượng. Nó có thể
nhận giá trị bất kỳ từ 10-15mg (tùy người thiết kế công thức).

 Biến định lượng nhiều mức (quanititative multilevel variable) là những biến mà giá trị
của nó có thể đo/biểu diễn được bằng các số thực nhưng khơng liên tục.
 Ví dụ: Cỡ rây xát hạt là một biến định lượng nhiều mức. Nó có thể nhận giá trị là
0,6;0,8;1,0 mm. Việc chế tạo ra các rây xát hạt có cỡ từ 0,59;0,61… đến 0,99 mm là
điều không thực tế.
 Biến định tính (qualitative variable, categorical variable) là những biến mà giá trị của
nó khơng thể đo/biểu diễn được bằng các số thực.
 Ví dụ: Loại tá dược rã là biến định tính. Nó có thể nhận các giá trị là: tinh bột,
cellulose vi tinh thể, DST…


Biến kiểm sốt được và biến khơng kiểm sốt được
 Biến kiểm soát được (controlled variable) là biến mà người làm thí nghiệm có thể tùy
ý thay đổi giá trị của nó.
 Ví dụ: khối lượng tinh bột trong 1 viên.
 Biến khơng kiểm sốt được (uncontrolled variable) là biến mà ngườu làm thí nghiệm
khơng thể tùy ý thay đổi giá trị của nó.
 Ví dụ: Nhiệt độ và độ ẩm khi bảo quản ở điều kiện thường (phụ thuộc vào thời tiết).
Đối với loại biến này thì người làm thí nghiệm chỉ có thể ghi lại giá trị của nó khi tiến
hành thí nghiệm để phân tích sau.
Trong bào chế cịn có thể phân loại theo yếu tố bào chế:
 Biến số công thức (khối lượng/loại các tá dược)
 Biến số quy trình (gồn các thơng số của quy trình bào chế).
Liệt kê phương pháp tối ưu hóa thường dùng
 Phương pháp Lagrangian
 Phương pháp Evop
 Phương pháp tìm kiếm
 Phương pháp mạng Simplex
6. Xây dựng tiêu chuẩn, nghiên cứu độ ổn định của thuốc:
- Nguyên tắc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc.

1. Xây dựng, công bố, áp dụng tiêu chuẩn (dược điển Việt nam 5, tiêu chuẩn cơ sở) chất
lượng thuốc.
2. Quản lý kiểm tra chất lượng thuốc trong sản xuất, pha chế, lưu hành và sử dụng thuốc.
3. Quy định về đình chỉ lưu hành thu hồi thuốc và xử lý thuốc vi phạm chất lượng.
4. Quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc.
5. Hệ thống kiểm nghiệm thuốc và hoạt động kiểm nghiệm thuốc.
6. Kiểm tra, thanh tra chất lượng thuốc trước khi lưu hành
Khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của các phương pháp thử nghiệm độ ổn định
của thuốc. Vận dụng trong ví dụ cụ thể.
+ Khái niệm: Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong
điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược
học..... trong những giới hạn nhất định (theo WHO).
+ Phân loại:
- Xác định độ ổn định gồm :
+ Thử nghiệm dài hạn:
 Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc trong quá trình bảo quản
lâu dài ở điều kiện bảo quản dự kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảo
quản sẽ được thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc.
 Tần số thử nghiệm
 Phải đủ để thiết lập tính ổn định của thành phẩm thuốc.


 Thông thường:
 3 tháng một lần trong năm đầu tiên.
 6 tháng một lần trong năm thứ 2.
 1 năm một lần cho các năm sau đó đến hết tuổi thọ đề xuất.
Điều kiện bảo quản
Điều kiện dài hạn (Real
time)

Các thành phẩm
Thuốc hóa dược mới, thuốc
generic và các thay đổi
(thay đổi lớn/ thay đổi
nhỏ).

 Điều kiện thử nghiệm
Loại bao bì/nghiên cứu
Dài hạn (cho các thành phẩm chứa
trong bao bì sơ cấp bán thấm hơi
nước).
Dài hạn (cho các thành phẩm chứa
trong bao bì khơng thấm hơi nước).

Tần số thử nghiệm
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24
tháng, hàng năm cho
đến hết hạn dùng đề
xuất.

Điều kiện bảo quản
Nhiệt độ 30oC ± 2 oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Nhiệt độ 30oC ± 2 oC
Không cần chỉ rõ độ ẩm tương đối.

*Phải được tiếp tục theo dõi với tần số thử nghiệm thích hợp trong khoảng thời gian tối
thiểu bằng với hạn dùng.
+ Thử nghiệm cấp tốc(lão hóa cấp tốc)
 Thử nghiệm dài hạn cần thời gian khá lâu: mất vài năm, tối thiểu là 12 tháng, điều

này không thuận lợi khi đưa vào sản xuất. Do đó cần dùng phép thử cấp tốc nhằm
tăng tốc độ phân hủy để sớm dự kiến tuổi thọ của thuốc.
 Dựa trên mối liên quan giữa v phản ứng và t o .
 t o > t o bảo quản bình thường → tăng phân hủy thuốc.
 t o thực nghiệm không làm thay đổi cơ chế phản ứng và cấu trúc lý hóa nguyên
liệu/ chế phẩm.
 t o khảo sát > t o bảo quản 10, 20, 300C hoặc cao hơn.
 Tần số thử nghiệm:
 Tối thiểu là 3 thời điểm (đối với 6 tháng), kể cả thời điểm đầu và thời điểm
kết thúc (chẳng hạn: 0, 3, và 6 tháng).
 Nếu có sự biến đổi đáng kể của các chỉ tiêu theo dõi, cần thực hiện thêm
một số mẫu ở thời điểm kết thúc hoặc bằng cách thêm thời điểm thứ tư vào
thiết kế nghiên cứu.
Điều kiện bảo quản
Các thành phẩm
Tần số thử nghiệm
Cấp tốc (Accelerated)
Thuốc hóa dược mới,
0, 3 và 6 tháng.
thuốc generic, và các
thay đổi (thay đổi lớn/