Bài báo cáo sinh lý bệnh tìm và phân tích mối quan hệ về cơ chế sinh lý bệnh của quá trình viêm, sốt và thiếu máu

BÀI BÁO CÁO SINH LÝ BỆNH
CHỦ ĐỀ: TÌM VÀ PHÂN TÍCH MỐI QUAN HỆ VỀ CƠ CHẾ SINH LÝ
BỆNH CỦA QUÁ TRÌNH VIÊM, SỐT VÀ THIẾU MÁU
BÀI LÀM:
1. Liên quan giữa sốt và viêm.
Một sốt là một phản ứng viêm kéo dài và ảnh hưởng đến toàn bộ cơ thể, dẫn
đến sự gia tăng tổng thể về nhiệt độ cơ thể. Nhiệt độ cơ thể thường được điều
hịa và duy trì bởi vùng dưới đồi, một bộ phận giải phẫu của não có chức năng
duy trì cân bằng nội mơi trong cơ thể. Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm trùng do vi
khuẩn hoặc vi-rút có thể dẫn đến việc sản xuất pyrogens , các hóa chất làm thay
đổi hiệu quả bộ điều chỉnh nhiệt độ ở chế độ nhiệt độ cao của vùng dưới đồi để
tăng nhiệt độ cơ thể và gây sốt. Pyrogens có thể là ngoại sinh hoặc nội sinh. 
Ví dụ, lipopolysacarit nội độc tố (LPS), được sản xuất bởi vi khuẩn gram âm,
là một pyrogen ngoại sinh có thể tạo ra các bạch cầu để giải phóng các pyrogens
nội sinh như interleukin-1 (IL-1), IL-6, interferon-(IFN-γ) và yếu tố hoại tử khối
u (IFN-) và yếu tố hoại tử khối u ( TNF). Trong hiệu ứng xếp tầng, các phân tử
này sau đó có thể dẫn đến việc giải phóng tuyến tiền liệt E2 (PGE 2 ) từ các tế
bào khác, đặt lại vùng dưới đồi để bắt đầu sốt .

. Vai trò của vùng dưới đồi trong phản ứng viêm. Đại thực bào nhận ra mầm
bệnh trong một khu vực và giải phóng các cytokine gây ra viêm. Các cytokine
cũng gửi tín hiệu lên dây thần kinh phế vị đến vùng dưới đồi.


Giống như các dạng viêm khác, sốt giúp tăng cường khả năng phịng vệ miễn
dịch bẩm sinh bằng cách kích thích bạch cầu để tiêu diệt mầm bệnh. Sự gia tăng
nhiệt độ cơ thể cũng có thể ức chế sự phát triển của nhiều mầm bệnh vì mầm
bệnh ở người là mesophile với sự tăng trưởng tối ưu xảy ra khoảng 35 ° C (95 °
F). Ngoài ra, một số nghiên cứu cho thấy sốt cũng có thể kích thích giải phóng
các hợp chất cơ lập sắt từ gan, do đó bỏ đói các vi khuẩn dựa vào sắt để phát
triển. [2]

Khi bị sốt , da có thể bị nhợt nhạt do co mạch máu trong da, được trung gian
bởi vùng dưới đồi để chuyển dòng máu ra khỏi tứ chi, giảm thiểu mất nhiệt và
tăng nhiệt độ lõi. Vùng dưới đồi cũng sẽ kích thích sự run rẩy của cơ bắp, một
cơ chế hiệu quả khác để tạo nhiệt và tăng nhiệt độ lõi.
Các giai đoạn khủng hoảng xảy ra khi phá vỡ sốt. Vùng dưới đồi kích thích
sự giãn mạch , dẫn đến sự quay trở lại lưu lượng máu đến da và giải phóng
nhiệt từ cơ thể. Vùng dưới đồi cũng kích thích đổ mồ hơi, làm mát da khi mồ
hơi bay hơi.
Mặc dù sốt ở mức độ thấp có thể giúp một cá nhân vượt qua bệnh tật, trong một
số trường hợp, phản ứng miễn dịch này có thể quá mạnh, gây tổn thương mô và
cơ quan và, trong trường hợp nghiêm trọng, thậm chí tử vong. Phản ứng viêm
đối với siêu vi khuẩn là một kịch bản trong đó sốt có thể đe dọa đến tính
mạng. Superantigens là protein của vi khuẩn hoặc virus có thể gây ra sự kích
hoạt q mức của các tế bào T từ sự bảo vệ miễn dịch thích nghi cụ thể, cũng
như sự giải phóng quá mức của các cytokine làm q mức phản ứng viêm. Ví
dụ, Staphylococcus aureus và Streptococcus pyogenes có khả năng tạo ra siêu
kháng nguyên gây ra hội chứng sốc độc và sốt đỏ tươi, tương ứng. Cả hai điều
kiện này có thể liên quan đến sốt rất cao, đe dọa tính mạng vượt quá 42 ° C (108
° F).
*** Ở những bệnh nhân nguy kịch, tình trạng viêm thường được quan sát để hỗ
trợ sửa chữa sau khi bị xúc phạm hoặc bị nhiễm trùng. Bốn đặc điểm chính của
đau, nóng, đỏ và sưng ban đầu được Celsus mô tả vào khoảng 2000 năm trước
và cùng lúc đó, Hippocrates lưu ý rằng cơn sốt có lợi. Sốt là một thành phần phổ
biến của viêm trong vương quốc động vật, và tăng cường phản ứng của vật
chủ. Một số lượng lớn các chất trung gian gây viêm có nguồn gốc từ tế bào và
huyết tương là pyrogenic; sốt liên quan đến viêm có thể được trung gian theo
cách tương tự như nhiễm trùng huyết như mô tả ở trên. Viêm mãn tính là nguy
hiểm; hội chứng phản ứng chống viêm bù (CARS) được mô tả gần đây phục hồi
cân bằng nội mơi,
Sốt ở bệnh nhân ác tính được báo cáo là nhiễm trùng huyết liên quan đến

khoảng 2/3 trường hợp [ 21 ]. Khối u là nguyên nhân trực tiếp gây sốt trong ít


hơn 10% các cơn sốt; hoại tử khối u và sản xuất các cytokine pyrogenic là mầm
bệnh có khả năng [ 21 ].
Tự miễn dịch được điều chỉnh được coi là một phản ứng sinh lý tự nhiên; tuy
nhiên, tự miễn dịch bệnh lý xảy ra do hiệu giá cao hơn của kháng thể đặc hiệu
kháng nguyên hơn, thường là đồng vị IgG và giảm khả năng tự chịu đựng. Có
năm q trình gây bệnh liên quan đến sự phát triển bệnh tự miễn và hơn 80
bệnh đã được mô tả; sốt được coi là trung gian cytokine trong phần lớn các
trường hợp [ 22 ].
Điều kiện tự động viêm khác với các bệnh tự miễn. Trước đây, hệ thống miễn
dịch bẩm sinh trực tiếp gây viêm mà không có phản ứng tế bào T đáng kể, trong
khi đó, hệ thống miễn dịch bẩm sinh kích hoạt hệ thống miễn dịch thích nghi, tự
nó chịu trách nhiệm cho q trình viêm. Các cựu cũng được gọi là hội chứng sốt
định kỳ, làm nổi bật bản chất sốt không liên tục của các điều kiện này. Các ví dụ
bao gồm sốt Địa Trung Hải gia đình và một số bệnh khớp, bao gồm cả bệnh
Still của người lớn. Hầu hết các điều kiện tự động là do di truyền, và một số
lượng lớn có liên quan đến sự bất thường trong xử lý cytokine tiền viêm, ví dụ
như tín hiệu IL-1 hoặc interferon (IFN), hoặc kích hoạt NF-kB, tạo ra các mục
tiêu điều trị.
2 .Thiếu máu và nhiễm trùng: một mối quan hệ phức tạp
Sơ bộ, chúng ta phải phân biệt cấp tính với nhiễm trùng mãn tính. Khi nói đến
nhiễm trùng mãn tính, thiếu máu liên quan là một phần của chương tổng quát
hơn về mối liên quan giữa thiếu máu và các tình trạng mãn tính. Giả sử có một
cơ sở sinh lý bệnh phổ biến cho sự xuất hiện của thiếu máu và một số bệnh mãn
tính, cho dù là nhiễm trùng, viêm hoặc neoplastic. Mặc dù thiếu máu liên quan
đến bệnh ác tính cũng có thể có cơ sở chung này, nhưng rõ ràng có những cơ
chế khác mà thiếu máu xảy ra. Đó là trường hợp bệnh bạch cầu, theo định
nghĩa, bắt nguồn từ tủy xương, dần dần dẫn đến thiếu máu cả do sự chiếm đóng

tiến bộ của mơ tạo ra các tế bào hồng cầu và do sự lão hóa bình thường của
chúng. Mức độ thiếu máu và tốc độ giảm nồng độ hemoglobin phụ thuộc vào
các loại phụ của bệnh bạch cầu. Một cơ chế tương tự cũng có thể được gọi trong
các tân sinh khác liên quan đến tủy xương. Tất nhiên, có thể có các cơ chế khác
góp phần gây ra thiếu máu, chẳng hạn như mất máu, thiếu hụt dinh dưỡng, tác
dụng phụ của thuốc và tăng độ của một số cytokine chịu trách nhiệm, trong hầu
hết các trường hợp bệnh mãn tính, liên quan đến thiếu máu. Trong suy thận tiến
triển, mặc dù các cơ chế khác đang hoạt động, lý do chính gây thiếu máu
nghiêm trọng là sự thiếu hụt sản xuất erythropoietin bởi các mô thận bị tổn
thương. Việc quản lý yếu tố tạo máu, nói chung liên quan đến sắt tiêm tĩnh
mạch, làm tăng mức độ huyết sắc tố, thậm chí khơng có thay đổi trong các khía
cạnh khác của chăm sóc bệnh nhân.


Chúng ta hãy xem sự hiểu biết hiện tại đối với các trường hợp thường gặp nhất
trong đó thiếu máu có liên quan đến nhiễm trùng mãn tính hoặc các bệnh viêm
nhiễm. ( 2 - 4 ) Trong những trường hợp này, thiếu máu có liên quan đến bệnh
nhiễm trùng võng mạc, và thường nhẹ hoặc trung bình. Nó được đặc trưng bởi
sắt huyết thanh giảm với sự giảm tổng công suất liên kết sắt và tỷ lệ phần trăm
bão hịa transferrin. Ferritin huyết thanh có thể bình thường hoặc tăng. Sự khác
biệt trong các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm về thiếu máu do thiếu sắt là ở
phần sau, khả năng liên kết của transferrin tăng lên, ferritin thấp và thiếu tủy sắt.
Mặc dù các cơ chế khác có thể hoạt động đồng thời, tùy thuộc vào căn bệnh
tiềm ẩn, nguyên nhân chính là sự suy yếu trong việc giải phóng sắt bởi hệ thống
lưới nội mơ. Điều này xảy ra, một thời gian ngắn, do nồng độ hepcidin tăng,
một loại hormone điều hòa được sản xuất bởi các tế bào gan tăng lên với tình
trạng viêm. Hepcidin gây ra sự thối hóa của ferroportin, chịu trách nhiệm cho
việc chuyển sắt qua màng sắt sang transferrin huyết tương. ( 3 , 4 )
Khi thiếu máu tồn tại trong nhiễm trùng cấp tính, đó là do một số yếu tố. Rõ
ràng, ở một bệnh nhân bị sốt rét, lý do chính gây thiếu máu là sự phá hủy các tế

bào hồng cầu của ký sinh trùng. Mặt khác, trong parvovirosis, thiếu máu là thứ
yếu trong việc ức chế tạo hồng cầu tủy do virus này gây ra. Ở một bệnh nhân,
thường là một đứa trẻ khơng có sự tiếp xúc với virus trước đó, mức độ thiếu
máu sẽ phụ thuộc vào việc đứa trẻ bị thiếu máu tán huyết đồng thời hay khỏe
mạnh. Trong trường hợp thứ hai, tình trạng thiếu máu có thể khơng được chú ý
vì sự sụt giảm huyết sắc tố rất chậm, có sự phục hồi nhanh chóng của hồng cầu
trong một đến hai tuần và tuổi thọ trung bình của hồng cầu có thể đạt tới 100120 ngày. Tuy nhiên, ở một đứa trẻ bị thiếu máu tán huyết bẩm sinh hoặc mắc
phải, hình ảnh lâm sàng có thể trở nên kịch tính, u cầu truyền hồng cầu. Mặc
dù có mức độ hồi phục sản xuất hồng cầu, sự sống sót của các tế bào hồng cầu
bị rút ngắn nghiêm trọng, ví dụ, xuống dưới 20 ngày trong bệnh thiếu máu hồng
cầu hình liềm. Nhiều bệnh nhiễm trùng cấp tính khác, do virus hoặc vi khuẩn,
có thể gây thiếu máu thông qua các cơ chế khác, chẳng hạn như tan máu vơ căn
nhẹ và ức chế tủy. Nhưng nói chung loại nhiễm trùng này là nghiêm trọng
hơn. Nhiễm trùng đường hô hấp trên đơn giản dẫn đến thiếu máu là khá bất
thường, ngay cả ở những bệnh nhân mắc bệnh tan máu đồng thời. chẳng hạn
như tan máu vô căn nhẹ và ức chế tủy. Nhưng nói chung loại nhiễm trùng này là
nghiêm trọng hơn. Nhiễm trùng đường hô hấp trên đơn giản dẫn đến thiếu máu
là khá bất thường, ngay cả ở những bệnh nhân mắc bệnh tan máu đồng
thời. chẳng hạn như tan máu vơ căn nhẹ và ức chế tủy. Nhưng nói chung loại
nhiễm trùng này là nghiêm trọng hơn. Nhiễm trùng đường hô hấp trên đơn giản
dẫn đến thiếu máu là khá bất thường, ngay cả ở những bệnh nhân mắc bệnh tan
máu đồng thời.
Bây giờ hãy để chúng tôi nhận xét về bài báo được xuất bản trong số này của
tạp chí. ( 1 ) Mục tiêu của nó là kiểm tra mối liên quan có thể có giữa nhiễm trùng


cận lâm sàng và thiếu máu ở trẻ em từ 6 tháng đến 5 tuổi ở bang Parba. Nhóm
tuổi này, đặc biệt là trẻ sơ sinh, đặc biệt dễ bị thiếu sắt ở Brazil. ( 5 - 7 )Nghiên cứu
này là một phần của một cuộc điều tra rộng hơn nhằm tìm cách ước tính tỷ lệ
thiếu máu thiếu sắt ở tiểu bang, dường như chưa được cơng bố, bởi vì các tác

giả khơng bao gồm một tài liệu tham khảo tương ứng. Việc lấy mẫu dân số của
nghiên cứu chính là ngẫu nhiên và tuân theo các tiêu chí phương pháp thích
hợp. Tuy nhiên, như các tác giả đã nêu, "trẻ em trong nghiên cứu này chỉ là
những người trình bày dữ liệu về các giá trị của protein phản ứng C và
hemoglobin". Tuy nhiên, điều này rất khó xảy ra là điều này sẽ cho sai lệch lấy
mẫu, bởi vì tỷ lệ bao gồm là 92% (1117/1211) trẻ em ban đầu được chọn ngẫu
nhiên.
Các tác giả đã xác định rằng một đứa trẻ sẽ bị thiếu máu nếu nồng độ
hemoglobin của nó dưới 11 g / dL, bất kể tuổi tác. Mặc dù định nghĩa này là
phổ biến trong nhiều nghiên cứu, dựa trên các khuyến nghị của Tổ chức Y tế
Thế giới ( 8 , 9 ) để đưa ra kết quả tỷ lệ lưu hành tương đương ở nhiều khu vực,
nhưng nó đánh giá quá cao tỷ lệ thiếu máu do thiếu sắt ở trẻ sơ sinh (dưới hai
tuổi ), được biết là có các giá trị tham chiếu cho huyết sắc tố dưới điểm cắt
đó. ( 10 )Vì lý do tương tự, tỷ lệ thiếu máu vi mô và hypochromic ở trẻ sơ sinh
được đánh giá q cao vì thể tích trung bình (MCV) và huyết sắc tố trung bình
(MCH) thấp hơn về mặt sinh lý ở nhóm tuổi này. Các điểm cắt được đề xuất, 70
fL và 23 pg, thấp hơn so với những người ở người lớn, tương ứng là 80 fL và 26
pg. ( 10 )
Trong nghiên cứu, các tác giả đã báo cáo tỷ lệ mắc 36,3% trẻ em thiếu
máu. Chúng tơi có thể ước tính rằng, theo như đã nêu ở trên, tỷ lệ có thể thấp
hơn thế. Tuy nhiên, so với các quần thể khác, mức độ được báo cáo, như các tác
giả đã nêu chính xác, gây thiếu máu ở Paraíba, như ở các bang đơng bắc Brazil
khác (Pernambuco và Pia được các tác giả trích dẫn) là "một vấn đề sức khỏe
cộng đồng vừa phải theo tiêu chí của Tổ chức y tế thế giới." ( 9 ) Điều rất thú vị là
các tác giả khác đã tìm thấy tỷ lệ thiếu máu (36,4%) ở Parba tương tự như một
nghiên cứu được thực hiện 15 năm trước đó. ( 11 )Tỷ lệ thiếu máu ở một số bang
ở Brazil, được báo cáo trong một đánh giá gần đây, thường cao hơn thế, thường
đạt con số trên 50%. ( 5 )
Đúng như dự đoán, nghiên cứu "phát hiện ra rằng trẻ lớn hơn có nồng độ
hemoglobin trung bình cao hơn (giá trị p <0,001)". Phát hiện này phản ánh cả tỷ

lệ thiếu máu thiếu sắt thực tế cao hơn ở trẻ nhỏ và, như đã đề cập ở trên, việc sử
dụng cùng các giá trị tham chiếu cho các nhóm tuổi khác nhau.
Định nghĩa của các tác giả về nhiễm trùng cận lâm sàng có thể xảy ra là giá trị
protein phản ứng C (CRP) trên 6 mg / L. Điểm cắt này là điểm thường được sử
dụng khi phương pháp ngưng kết latex được sử dụng. Tuy nhiên, nó thấp hơn so
với phương pháp được sử dụng khi sử dụng phương pháp đo miễn dịch (8-10
mg / L). Điều này có thể, có lẽ, đánh giá quá cao tỷ lệ nhiễm trùng cận lâm sàng


trong dân số nói chung (11,3%), nhưng khơng thay đổi thực tế rằng một số
nhóm nhất định có giá trị trung bình, cao hơn hoặc thấp hơn các nhóm
khác. Nhiễm trùng cận lâm sàng được cho là trong nghiên cứu, bởi vì các tác
giả tuyên bố rõ ràng rằng "nhiễm trùng mạn tính có thể phát hiện lâm sàng
(bệnh lao, viêm phổi, cảm lạnh, v.v.) và các triệu chứng có thể liên quan đến
nhiễm trùng như sốt và tiêu chảy được sử dụng làm tiêu chí loại trừ.
3.Thiếu máu do viêm
Tóm tắt:
Thiếu máu do viêm (AI, còn được gọi là thiếu máu của bệnh mãn tính) là một
bệnh thiếu máu bình thường Normocytic Normochromic thường được gây ra
bởi một bệnh viêm cơ bản. Nó được chẩn đốn khi nồng độ sắt trong huyết
thanh thấp mặc dù có đủ lượng sắt dự trữ, bằng chứng là ferritin huyết thanh
không thấp. Trong bối cảnh viêm, AI có thể khó phân biệt với thiếu máu do
thiếu sắt và hai tình trạng có thể cùng tồn tại. Trong AI, hồng cầu bị hạn chế sắt
bởi hạ glucose máu qua trung gian hepcidin và sản xuất hồng cầu bị ức chế bởi
các cytokine tác động lên các tiền thân erythroid. Giảm hồng cầu không thể bù
cho tuổi thọ hồng cầu bị rút ngắn gây ra bởi tăng hồng cầu do đại thực bào kích
hoạt cytokine. Điều trị nên tập trung vào các bệnh tiềm ẩn. Nếu điều này là
không khả thi và thiếu máu làm hạn chế chất lượng cuộc sống hoặc hiệu suất
của các hoạt động hàng ngày, một sự kết hợp giữa các chất kích thích tạo hồng
cầu và sắt tiêm tĩnh mạch có thể có hiệu quả nhưng chỉ nên được thử sau khi

xem xét cẩn thận rủi ro và lợi ích. Những tiến bộ gần đây trong sự hiểu biết
phân tử về AI đang kích thích sự phát triển của các liệu pháp thực nghiệm nhắm
mục tiêu sinh lý học mới.
Lâm sàng:





Thiếu máu nhẹ đến trung bình (huyết sắc tố hiếm khi dưới 8 g / dl)
Xảy ra trong một tình trạng nhiễm trùng, bệnh viêm hoặc ác tính
Sắt huyết thanh thấp
Sắt hệ thống không cạn kiệt

Định nghĩa :
Thiếu máu do viêm (AI, trước đây còn được gọi là thiếu máu do bệnh mạn tính
hoặc thiếu máu do rối loạn mãn tính) thường là thiếu máu từ nhẹ đến trung bình
(hemoglobin hiếm khi thấp hơn 8 g / dL) phát triển trong tình trạng nhiễm
trùng, bệnh viêm hoặc ác tính 1 . Các đặc điểm sinh hóa xác định của AI bao
gồm sắt huyết thanh thấp mặc dù có đủ lượng sắt có hệ thống. Nồng độ của
transferrin huyết thanh cũng giảm trong q trình viêm mạn tính nhưng đây là
một chỉ số tụt hậu vì thời gian bán hủy dài của transferrin (khoảng 8 ngày) so
với sắt (khoảng 1,5 giờ) 2. Các hồng cầu thường có kích thước bình thường và


có hàm lượng huyết sắc tố bình thường nhưng bị giảm về số lượng (thiếu máu
bình thường, thiếu máu bình thường). Trong một số trường hợp, đặc biệt nếu
bệnh viêm kéo dài, các tế bào màu đỏ có thể bị giảm nhẹ về kích thước và hàm
lượng huyết sắc tố.
Điều kiện liên quan :

Thiếu máu của bệnh hiểm nghèo có mơ hình phát hiện tương tự nhưng phát
triển trong vài ngày ở những bệnh nhân nhập viện trong các đơn vị chăm sóc
đặc biệt bị nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết hoặc các tình trạng viêm
khác 3 . Thiếu máu của bệnh hiểm nghèo có thể trở nên trầm trọng hơn do
phlebotomies chẩn đoán thường xuyên hoặc tăng mất máu đường tiêu hóa như
thường thấy ở những nơi như vậy. Thiếu máu lão hóa 4là một bệnh thiếu máu
mãn tính tương tự như AI nhưng thường xảy ra ở người cao tuổi mà khơng có
chẩn đốn cụ thể về một căn bệnh tiềm ẩn. Tỷ lệ thiếu máu này tăng theo tuổi,
và các nghiên cứu chi tiết thường phát hiện bằng chứng viêm, bao gồm tăng
protein phản ứng C trong huyết thanh hoặc các dấu ấn sinh học khác của
viêm. Thiếu máu của bệnh thận mãn tính thường do nguyên nhân thiếu
erythropoietin nhưng nhiều bằng chứng ủng hộ một bệnh phức tạp hơn với một
bộ phận lớn của AI có đợt cấp có thể được biểu hiện như “kháng
erythropoietin” 
Sinh lý bệnh:





Sống sót hồng cầu nhẹ (tăng sự phá hủy)
Hạ đường huyết, tạo hồng cầu hạn chế sắt từ tăng hepcidin do cytokine
kích thích
Ức chế tạo hồng cầu bằng tác dụng trực tiếp của cytokine lên tủy
Tác dụng thay đổi của viêm đối với sản xuất erythropoietin, bài tiết
hepcidin qua thận

Tổng quan về các yếu tố nguyên nhân
Mặc dù đã điều tra hơn năm mươi năm, nhưng sự hiểu biết của chúng ta về sinh
lý bệnh học của AI là khơng đầy đủ. Đã có những nghiên cứu sớm nhất về AI

chỉ ra rằng rối loạn này là hậu quả của việc giảm nhẹ tỷ lệ sống sót hồng cầu kết
hợp với việc sản xuất hồng cầu bị suy giảm 1 ; 20. Sự phá hủy hồng cầu tăng lên
chủ yếu là do kích hoạt đại thực bào bởi các cytokine gây viêm nhưng các cơ
chế tan máu khác có thể góp phần trong các bệnh viêm cụ thể. Việc ức chế sản
xuất hồng cầu có hai thành phần chính là hạn chế sắt và tác dụng cytokine trực
tiếp lên các tiền thân hồng cầu. Những tác dụng này kết hợp để hạn chế phản
ứng hồng cầu với erythropoietin trở nên không đủ để bù đắp cho sự phá hủy
hồng cầu tăng lên. Trong một số tình huống, việc sản xuất erythropoietin cũng
có thể bị giảm, có lẽ do tác dụng của cytokine đối với các tế bào thận sản xuất
hormone. Trong tình trạng viêm nặng, hoặc khi bệnh lý nguyên phát liên quan


đến thận, giảm bài tiết hepcidin ở thận góp phần tích lũy hepcidin và hạn chế
sắt21 . Cơ chế bệnh sinh phức tạp của AI được tóm tắt trongHình 1 và thảo luận
thêm.

Hình 1
Cơ chế bệnh sinh của AI được trung gian bởi các cytokine gây viêm và
hepcidin, hoạt động cùng nhau để ngăn chặn sự tạo hồng cầu và rút ngắn sự
sống của hồng cầu trong máu. Tác dụng của cytokine được biểu thị bằng màu
xanh nhạt, hiệu ứng hepcidin được mô tả bằng màu cam và hiệu ứng kết hợp
màu đỏ.
Sự phá hủy hồng cầu
Các thí nghiệm với hồng cầu truyền máu cho thấy hồng cầu từ bệnh nhân AI và
từ các kiểm sốt bình thường tồn tại lâu hơn ở những người nhận khỏe mạnh ở
bệnh nhân mắc AI 20 . Sự tồn tại của hồng cầu rút ngắn trong AI đã được quy
cho sự kích hoạt đại thực bào bởi các cytokine gây viêm làm cho các đại thực
bào ăn vào và phá hủy hồng cầu sớm. Thiếu máu và tăng hồng cầu quá mức là
những đặc điểm nổi bật của hội chứng kích hoạt đại thực bào, đặc biệt là những
bệnh liên quan đến viêm khớp dạng thấp thiếu niên toàn thân 22. Ở đây, việc

điều trị nhắm mục tiêu IL-1 hoặc IL-6 đang chứng minh hiệu quả, cho thấy vai
trò quan trọng (mặc dù có thể gián tiếp) của các cytokine này trong cơ chế bệnh
sinh của bệnh hồng cầu quá mức. Trong các mô hình chuột, nhiều cytokine, bao
gồm interferon-và IL-4, có liên quan đến việc kích hoạt các đại thực bào cho
bệnh hồng cầu 23 ; 24 . Ngoại trừ các trạng thái tan máu tối ưu, rất may là hiếm
gặp, hồng cầu trong AI chỉ tăng nhẹ và có thể dễ dàng bù đắp nếu việc sản xuất
hồng cầu không bị suy giảm 1 ; 20 .
Hạ đường huyết
Một đánh giá gần đây về các cơ chế điều chỉnh cân bằng nội mơi sắt được cung
cấp ở nơi khác 25 . Tóm lại, nồng độ sắt trong huyết tương nằm dưới sự kiểm
soát cân bằng nội mơi của hormone điều hịa gan hepcidin 26 , và thường được
duy trì trong khoảng 10-30 M. Hepcidin hoạt động bằng cách điều chỉnh việc
cung cấp sắt vào huyết tương từ các đại thực bào tái chế hồng cầu, từ các tế bào
ruột tá tràng hấp thụ sắt trong chế độ ăn uống và từ các tế bào gan liên quan đến
việc lưu trữ sắt. Mục tiêu phân tử của hepcidin là nhà xuất khẩu sắt di động duy
nhất được biết đến ferroportin 27, thể hiện trên màng tế bào trong các mô cung
cấp sắt cho huyết tương. Sự gắn kết của hepcidin với ferroportin gây ra chứng
nội tiết ferroportin và sự phân giải protein tiếp theo của nó trong lysosome. Việc
mất ferroportin từ màng tế bào làm giảm tỷ lệ xuất khẩu sắt thành huyết
tương. Việc sản xuất hepcidin bằng tế bào gan lần lượt được điều hòa bởi nồng
độ sắt trong huyết tương và gan và các cytokine gây viêm, chủ yếu là IL6 28 ; 29 . Các kích thích gây viêm dùng cho người 30 hoặc động vật thí nghiệm gợi
ra sự giảm nồng độ sắt trong huyết thanh trong vòng vài giờ. Phản ứng phụ
thuộc vào sự gia tăng do viêm gây ra ở nồng độ hepcidin trong huyết
tương 31. Hepcidin tăng làm suy giảm ferroportin của tế bào, bẫy sắt trong đại
thực bào, tế bào gan và tế bào ruột để ít chất sắt được chuyển đến transferrin
huyết tương. Khoang sắt plasma sau đó nhanh chóng cạn kiệt chất sắt thơng qua
việc tiếp tục hấp thu sắt bởi tiền chất erythroid.
Tăng hepcidin gây thiếu máu hạn chế sắt ngay cả khi khơng có viêm

Một thí nghiệm về tự nhiên, hội chứng thiếu máu thiếu sắt kháng sắt
(IRIDA) 32 , cung cấp một cái nhìn sâu sắc quan trọng về vai trị của hepcidin
trong việc điều hòa hồng cầu và là thành phần gây bệnh của AI. Những đứa trẻ
khỏe mạnh khác với IRIDA bị thiếu máu nghiêm trọng do vi mô, thiếu máu và
hạ glucose máu, đáp ứng kém với điều trị bằng sắt uống và khơng hồn tồn
ngay cả khi điều trị bằng sắt IV 33 ; 34 . Được hướng dẫn bởi một mơ hình chuột
của điều kiện 35 này , cơ chế bệnh sinh của IRIDA hiện đã được hiểu một
phần 36. Hầu hết các bệnh nhân mắc IRIDA đều có đột biến dị hợp tử hoặc dị
hợp tử trong gen mã hóa protease serine màng tế bào TMPRSS6 (cịn gọi là
matriptase-2), dẫn đến nồng độ hepcidin trong huyết thanh cao hoặc tăng không
phù hợp. Khối trung gian Hepcidin trong hấp thu sắt tá tràng có khả năng là


nguyên nhân gây ra sự kém hiệu quả của liệu pháp sắt đường uống và việc giữ
sắt do hepcidin gây ra trong các đại thực bào làm giảm đáp ứng với liệu pháp
thay thế sắt IV. Điều quan trọng, bệnh nhân IRIDA tiếp tục bị microcytosis và
hypochromia ngay cả sau khi điều trị bằng sắt, cho thấy sự tổng hợp
hemoglobin bị suy yếu nhiều hơn so với việc sản xuất hồng cầu. Điều này trái
ngược với AI thường là thiếu máu bình thường Normochromic, chỉ ra rằng
trong AI, sự suy giảm tổng hợp huyết sắc tố được cân bằng gần như bằng cách
giảm sản xuất hồng cầu. Do đó, việc ức chế trực tiếp quá trình sản xuất hồng
cầu của các cytokine gây viêm trong AI có thể bù đắp cho tác dụng của hạ
đường huyết đối với quá trình tổng hợp hemoglobin, tạo ra ít hồng cầu hơn
nhưng với kích thước và hàm lượng hemoglobin bình thường.
Ức chế hồng cầu do viêm
Các cytokine gây viêm, bao gồm TNFa, IL-1 và interferon-, đã được báo cáo để
ức chế tạo hồng cầu trong ống nghiệm 37 - 41 cũng như trên mơ hình
chuột 24 ; 42 . Sự hiểu biết chi tiết về các cơ chế liên quan đã bị cản trở bởi sự
phức tạp của các hiệu ứng cytokine và khả năng của từng cytokine để điều
chỉnh việc sản xuất nhiều cytokine khác 41 . Tuy nhiên, một số khái niệm mới và

đầy hứa hẹn về tác dụng của cytokine đối với hồng cầu gần đây đã xuất
hiện. Libregts tại al 24đã phát triển một mơ hình chuột trong đó việc sản xuất quá
mức interferon-γ dẫn đến sự phát triển của bệnh thiếu máu Normochromic
Normocytic nhẹ đến trung bình. Mơ hình biểu hiện giảm 50% tỷ lệ sống sót
hồng cầu do kích hoạt trung gian interferon--của đại thực bào trong tủy đỏ
lách. Mơ hình này cũng cho thấy sự ức chế sản xuất hồng cầu ảnh hưởng đến
các giai đoạn hồng cầu và tiền thân hồng cầu sớm nhất BFU-e (hồng cầu đơn vị
hình thành vụ nổ) nhưng khơng phải là proerythroblasts và CFU-e (đơn vị tạo
hồng cầu). Điều quan trọng là các khuẩn lạc CFU-G / M (khuẩn lạc đơn vị hình
thành khuẩn lạc / đại thực bào) được tăng lên. Phân tích microarray của
erythroblasts chỉ ra rằng interferon-thúc đẩy phiên mã PU.1 và các gen mục tiêu
của nó theo cách phụ thuộc IRF-1 nhưng không ảnh hưởng đến GATA-1 hoặc
các mục tiêu của nó. PU. 1 và GATA-1 đối kháng hoạt động của nhau, do đó, sự
gia tăng PU.1 sẽ được dự kiến sẽ thúc đẩy quá trình tủy xương với chi phí tạo
hồng cầu. Trong q trình nhiễm vi-rút hoặc mầm bệnh nội bào được biết là gây
ra interferon-, cơ chế này có thể đảm bảo sản xuất đủ các tế bào đơn nhân và đại
thực bào, với chi phí làm suy giảm tạm thời hồng cầu. Cho dù các cytokine gây
viêm khác sử dụng một cơ chế tương tự hoặc khác nhau vẫn được xác định.
Hạ đường huyết do Hepcidin gây ra và interferon-γ phối hợp để ức chế tạo
hồng cầu
Richardson và cộng sự. 43kiểm tra xem các cytokine gây viêm và hạ glucose
máu tương tác như thế nào để ảnh hưởng đến hồng cầu trong AI. Sử dụng nuôi
cấy in vitro của các tiền nhân nguyên phát CD34 + ở người, họ đã ghi nhận rằng


hạ glucose máu (độ bão hòa transferrin ≤ 15%) làm tăng tác dụng ức chế của
TNF-α và interferon-trên hồng cầu. Đáng ngạc nhiên, sự ức chế hồng cầu có thể
được đảo ngược bằng cách bổ sung isocitrate trung gian chu trình Krebs, một
sản phẩm của enzyme aconitase cũng có chức năng như một cảm biến sắt của tế
bào. Tiêm Isocitrate cũng đảo ngược AI trong một mơ hình chuột của viêm

khớp tự miễn gây ra bằng cách tiêm peptidoglycan Peptidoglycan bia
polysacarit. Các tác giả đưa ra bằng chứng cho thấy hạ đường huyết kích hoạt
PU.1 thơng qua con đường protein kinase C, phối hợp với tác dụng của
interferon-. Isocitrate, tác dụng với aconitase làm đảo ngược tác dụng hạ đường
huyết trên PU.1 và làm giảm sự ức chế tạo hồng cầu. Vẫn còn phải xem nếu
những hiệu ứng này là quan trọng trong các mơ hình động vật khác và trong các
đối tượng của con người.
Các mơ hình động vật của AI cho thấy sự phụ thuộc một phần vào hepcidin
Một mơ hình chuột mới của AI đã được tạo ra bằng một mũi tiêm trong màng
bụng Brucella abortus  44 . Giống như AI của con người, mơ hình này cho thấy
cơ chế bệnh sinh đa yếu tố bao gồm hạn chế sắt từ tăng hepcidin, ức chế tạm
thời hồng cầu và tuổi thọ hồng cầu rút ngắn. Chuột phát triển thiếu máu nghiêm
trọng với microcytosis nhẹ và hypochromia nhẹ, Hb nadir sau 14 ngày và phục
hồi một phần sau 28 ngày 45 ; 46. Sau khi tăng sớm các dấu hiệu viêm và
hepcidin, những con chuột có biểu hiện hạ đường huyết mặc dù tích lũy sắt
trong gan. Erythropoiesis đã bị ức chế giữa ngày 1 và 7, và sự phá hủy hồng cầu
đã tăng lên khi được chứng minh bằng tuổi thọ RBC rút ngắn và các tế bào phân
hủy hiếm gặp trên phết máu. Sự phục hồi hồng cầu bắt đầu sau 14 ngày nhưng
bị hạn chế chất sắt, như được ghi nhận bằng cách tăng protoporphyrin kẽm hồng
cầu. Ở những con chuột bị cắt bỏ gen hepcidin-1, thiếu máu nhẹ hơn, không bị
hạn chế sắt và phục hồi nhanh hơn, hỗ trợ vai trò của hepcidin trong sự phát
triển của AI.
Trong cùng một mơ hình chuột của AI, việc điều trị bằng kháng thể đơn dòng
chống hepcidin đã làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh thiếu
máu 44 ; 47 . Hơn nữa, sự đề kháng với liều erythropoietin ngoại sinh quan sát
được trong mơ hình này đã giảm bớt khi sử dụng đồng thời các kháng thể với
erythropoietin. Trong mơ hình chuột của viêm khớp tự miễn gây ra bằng cách
tiêm polysacaride peptidoglycan, polysacarit, ức chế sản xuất hepcidin bằng
cách sử dụng protein dẫn xuất LDN-193189 hoặc protein hòa tan hemojuvelinFc. 48 .