HIỆU QUẢ ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH KHÁNG LAMIVUDINE

HIỆU QUẢ ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN BỆNH NHÂN VIÊM
GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH KHÁNG LAMIVUDINE
BS.PHẠM THỊ THU THỦY
BS.HỒ TẤN ĐẠT
KHOA GAN-TRUNG TÂM Y KHOA MEDIC-TP HCM
Tóm tắt:
Lamivudine trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính thường xảy ra đột biến kháng
thuốc , nhất là thời gian điều trị càng dài thì tỉ lệ đột biến càng cao. Điều này làm cho
việc điều trị không hiệu quả. Entecavir là loại thốc mới cho thấy có khả năng kháng virus
cao ngay cả trong trường hợp đột biến kháng Lamivudine . Vì vậy trong nghiên cứu này
chúng tơi muốn đánh giá tính hiệu quả , tính an tồn của Entecavir trong điều trị viêm
gan B mãn tính đã thất bại với Lamivudine. Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều
trị.
60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine được chia
ngẫu nhiên thành hai nhóm theo tỉ lệ 3:1 . Nhóm I (n=45) dùng Entecavir 1mg /ngày,
nhóm II (n=15) dùng Lamivudine 100mg/ngày. Thời gian điều trị 48 tuần. Các thông số
được đánh giá cuối điều trị: mô học, men ALT, HBVDNA. Các yếu tố : tuổi , phái , men
ALT, HBVDNA, genotype, HBeAg được đưa vào phân tích, đánh giá liên quan hiệu quả
điều trị.
Kết quả cho thấy HBVDNA<2000 copy/mL ở nhóm Entecavir 37,78% vs. 0% nhóm
Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính ở nhóm Entecavir 17,77% và tỉ lệ chuyển đổi
huyết thanh HBeAg 8,82% . Men ALT bình thường ở nhóm Entecavir 77,77% vs. 26,66%
nhóm Lamivudine (p<0.001). Cải thiện mơ học nhóm Entecavir 37,77% vs.6,66% nhóm
Lamivudine (p<0.05). Bệnh nhân HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp cho
hiệu quả điều trị cao hơn.
Như vậy Entecavir có khả năng điều trị hiệu quả cho bệnh nhân đã kháng Lamivudine .
Entecavir an toàn , hầu như khơng có tác dụng phụ . Các yếu tố : HBeAg âm tính ,
genotype B , lượng virus thấp có vẻ có đáp ứng điều trị cao hơn. Vấn đề tái phát sau điều
trị hay đột biến kháng Entecavir cần phải có nghiên cứu thêm trong tương lai.
ENTECAVIR FOR TREATMENT OF LAMIVUDINE –REFRACTORY
PATIENTS CHRONIC HEPATITIS B

Dr. Pham Thi Thu Thuy
Dr. Ho Tan Dat
Hepatology Dep. –Medic Medical Center-HCM City
Summary:
Lamivudine treatment is associated with frequent development of resistant hepatitis B
virus. This incidence especially is higher in the longer time of treatment and loss of


treatment benefit. Entercavir is a new antiviral agent shown its high efficacy even in
cases of mutations with Lamivudine resistance. In this study, we would like to evaluate
the efficacy, the safety of Entercavir in treatment of Lamivudine-refractory patients
chronic hepatitis B. To analyze factors that influent to the efficacy of treatment.
Sixty chronic hepatitis B patients with evidence of Lamivudine resistance were randomly
divided into two groups in proportion of 3:1. Group I (n=45) used Entecavir 1mg/day,
group II (n=15) used Lamivudine 100mg/day. Treatment time was 48 weeks. All data
were evaluated in the end of the treatment: histology, ALT, HBVDNA. The factors such
as: age, sex, ALT, HBVDNA, genotype, HBeAg were analyzed to evaluate their
influences to the treatment.
The results have showed HBVDNA<2000 copies/mL in Entecavir group 37.78% vs. 0%
Lamivudine group (p<0.01). HBVDNA negative in Entecavir group was 17.77% and
incidence of seroconversion of HBeAg was 8.82%. ALT was normal in Entecavir group
77.77% vs. 26.66% in Lamivudine group (p<0.001).Histologic improvement in Entecavir
group was 37.77% vs.6.66% in Lamivudine group (p<0.05). Patients with HBeAg
negative, genotype B, low virus load were shown better results.
Entecavir was shown to be efficacious in the treatment for chronic hepatitis B patients
experienced with Lamivudine resistance. Entercavir is safe, with almost no side effects.
Factors such as HBeAg negative, genotype B, low virus load seems to be better in
response to the treatment. The recurrence or mutation of Entecavir resistance should be
studied further in future.
I.GIỚI THIỆU:

Viêm gan B hiện nay vẫn là vấn đề quan tâm của toàn cầu , vì nguy cơ cao đưa đến xơ
gan, ung thư gan….Hơn 1 triệu người chết mỗi năm do biến chứng của siêu vi B.
Lamivudine là loại nucleoside đầu tiên điều trị viêm gan B mãn tính , đã sử dụng nhiều
năm nay. Tuy nhiên hạn chế lớn của Lamivudine là vấn đề đột biến kháng thuốc và tỉ lệ
này càng tăng khi thời gian sử dụng càng dài. Nhiều nghiên cứu thấy rằng , nếu thời gian
sử dụng là 1 năm thì tỉ lệ kháng thuốc là 24% và tăng đến 70% nếu thời gian sử dụng là 4
năm. Entecavir là tác nhân kháng virus mới có khả năng ức chế được siêu vi B ngay cả
trong trường hợp kháng Lamivudine. Vì vậy mục đích nghiên cứu của chúng tơi :
_Đánh giá hiệu quả và tính an tồn của Entecavir trong điều trị bệnh nhân viêm gan B
mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine.
_Phân tích các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
II.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
Tiến hành tại Trung Tâm Y khoa Medic từ tháng 06/2006 đến tháng 08/2007 với 60 bệnh
nhân viêm gan siêu vi B mãn tính tuổi từ 16----56 đã thất bại với điềi trị Lamivudine.
1. Tiêu chuẩn chọn:
. Tuổi : từ 16 tuổi trở lên
.HBsAg dương tính hơn 6 tháng


.HBeAg dương tính hay âm tính
.HBVDNA > 105 copy/mL
.Men ALT: 1,3---<=10 * giá trị trên bình thường (ULN)
.Bệnh gan cịn bù
.Có bằng chứng đột biến kháng Lamivudine.
2.Tiêu chuấn loại trừ:
.Đồng nhiễm HIV, HCV, HDV
. Xơ gan mất bù
. Đang có những bệnh gan khác: viêm gan do rượu, viêm gan do
thuốc , viêm gan tự miễn…..
. Có những điều trị khác trong vòng 6 tháng trước nghiên cứu:

Interferon, Thymosin-α, Entecavir.
. Phụ nữ mang thai hay đang cho con bú
3.Phương pháp:
-Tiền cứu , ngẫu nhiên , mù đôi
-Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm theo tỉ lệ 3:1
.Nhóm I: dùng Entecavir 1mg/ngày, điều trị 48 tuần
. Nhóm II: dùng Lamivudine 100mg /ngày , điều trị 48
tuần
-Định lượng siêu vi B bằng kỹ thuật branch-DNA , Bayer
-Định tính siêu vi B bằng kỹ thuật PCR in house
-Xác định đột biến kháng Lamivudine , genotype siêu vi B
bằng kỹ thuật Sequencing (TruGene, Bayer)
-Đánh giá nồng độ virus , men ALT , mơ học ở tuần thứ 12,
24, 48.
-Độ an tồn của Entecavir được xem xét suốt quá trình điều
trị.
-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ
III.KẾT QUẢ:
Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị: tuổi , phái , men ALT, lượng virus, trạng thái HBeAg,
genotype siêu vi B , mô học được cho thấy ở bảng 1
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm

Nhóm I (Entecavir) Nhóm
(N=45)
II(Lamivudine)
(N=15)

Tuổi

37.51± 10.03 (1656)

37.13±12.01(18-55)


Nam/Nữ (%Nam)

32/13 (71.11%)

11/4 (73.33%)

ALT (U/L)

116.82± 64.03

114.15±56.12

HBVDNA
(log10copies/mL)

7.54 ± 7.62

7.80 ± 1.89

HBeAg(+)
HBeAg(-)

34/45 (75.55%)
11/45 (24.44%)

12/15 (80%)
3/15(20%)

Genotype B
Genotype C

21/45 (46.66%)
24/45 (53.33%)

11/15 (73.33%)
4/15 (26.66%)

Mô học (Kpa)
(FibroScan)

12.59 ± 11.62

11.61 ± 10.25

*Quan sát sự thay đổi men ALT , chúng tôi thấy rằng , men ALT thay đổi đáng kể ở
nhóm I và men ALT trung bình về bình thường ở tuần 24. Tỉ lệ men ALT về bình
thường ở nhóm I tuần 48 là 77,77% so với 26,66% ở nhóm II (p<0.001) (Bảng 2)
Bảng 2:Men ALT tuần 12;24;48
Nhóm I
(Entecavir)
(N=45)
ALT ban đầu (U/L) 116.82 ± 64.03

Nhóm
II(Lamivudine)

(N=15)

p

114.15 ± 56.12

Tuần 12
ALT turng bình

57.62 ± 23.83

% ALT bình thường 14/45 (31.11%)

99.18 ± 49.25
1/15 (6.66%)

>0.05

Tuần 24
ALT trung bình

38.4 ± 10.21

% ALT bình thường 29/45 (64.44%)

82.88 ± 41.88
3/15 (20%)

<0.01

Tuần 48
ALT turng bình

31.93 ± 7.56

69.35 ± 38.86

% ALT bình
thường

35/45 (77.77%)

4/15 (26.66%)

<0.00
1


*Sự thay đổi mơ học đáng kể ở nhóm dùng Entecavir , tuần 12 đã có 80% bệnh nhân
giảm hơn 1 Kpa (FibroScan) so với 13,13% ở nhóm Lamivudine (p<0.001). Tuần 48 có
37,77% có mơ học bình thường ở nhóm I so với 6,66% ở nhóm II (p<0.05) –Bảng 3
Bảng 3- Sự thay đổi mơ học tuần 12; 24;48
Nhóm I
(Entecavir)
(N=45)

Nhóm II
Lamivudine
(N=15)

12.59 ±11.62

11.61 ± 6.25

FibroScan trung bình (KPa)

10.11 ± 8.84

10.82 ± 5.91

% FibroScan giảm hơn 1
KPa

36/45 (80%)

2/15 (13.13%)

FibroScan ban đầu( KPa)

p

Tuần 12

<0.00
1

Tuần 24
FibroScan trung bình (KPa) 8.6 ± 7.04

9.92 ± 5.82

% Fibro <=5 KPa (F0)

11/45
(24.44%)

0/15 (0%)

FibroScan trung bình (KPa)

6.8 ± 5.11

8.81 ± 5.66

% Fibro <=5 KPa (F0)

17/45
(37.77%)

1/15 (6.66%)

<0.05

Tuần 48

<0.05

*Quan sát sự giảm virus ở tuần 12, ở nhóm Entecavir , lượng virus giảm hơn 2log đạt
được 20% trong khi ở nhóm Lamivudine 0% -Bảng 4
Bảng 4-Đáp ứng virus tuần thứ 12

Nhóm I(Entecavir)
(N=45)

Nhóm II(Lamivudine)
(N=15)

HBVDNA ban đầu
(log 10 copies/mL)

7.54 ± 7.62

7.80 ± 1.89

HBVDNA tuần 12

6.43 ± 6.48

7.77 ± 1.72

% 2log drop
HBVDNA

9/45 (20%)

0/15 (0%)

p

>0.0
5

%HBVDNA <2000

0%

0%

% HBV DNA (-)

0%

0%

%HBeAgàAntiHBe

0%

0%

*Tuần 24 nhóm lượng virus giảm hơn 2 log đạt được 31,11% vs. 6,66% nhóm
Lamivudine (p<0.05). Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg---AntiHBe nhóm Entecavir
2,94% trong khi nhóm Lamivudine 0%. –Bảng 5
Bảng 5: Đáp ứng virus tuần thứ 24
Nhóm I
(Entecavir)
((N=45)

Nhóm II
p

(Lamivudine
)
(N=15)

HBVDNA ban đấu
(log 10 copies/mL)

7.54 ± 7.62

7.80 ± 1.89

HBVDNA tuần24

5.97 ± 5.98

7.52 ± 1.92

% 2log drop HBVDNA

14/45
(31.11%)

1/15 (6.66%) <0.0
5

%HBVDNA <2000

8/45 (17.77%) 0%

>0.0

5

copies/mL
% HBV DNA (-)

0%

0%

%HBeAgàAntiHBe

1/34 (2.94%)

0%

>0.0
5

* Tuần 48 nhóm Entecavir lượng virus giảm <2000 copies/mL 37,78% vs. 0% nhóm
Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính nhóm Entecavir 17,77% và tì lệ chuyển đổi
huyết thanh HBeAg---AntiHBe là 8,82% trong khi ở nhóm Lamivudine HBVDNA âm tín
0% và khơng có bệnh nhân nào có chuyển đổi huyết thanh HBeAg . Bảng 6.
Bảng 6: Đáp ứng virus tuần 48

HBVDNA ban đầu
(log 10 copies/mL)

Nhóm I
(Entecavir)
(N=45)

Nhóm II (Lamivudine)
(N=15)

7.54 ± 7.62

7.80 ± 1.89

p


HBVDNA tuần 48

5.07 ± 5.38

7.21 ± 2.15

%HBVDNA <2000

17/45
(37.78%)

0%

<0.0
1

% HBV DNA (-)

8/45 (17.77%) 0%

>0.0
5

%HBeAgàAntiHBe

3/34 (8.82%)

>0.0
5

copies/mL

0%

*HBVDNA trung bình nhóm Entecavir giảm 2,47 log , trong khi nhóm Lamivudine chỉ là
0,59 log . Hình 1.
Hình 1: Sự thay đổi HBVDNA trung bình

*Trong quá trình điều trị, chúng tơi thấy Entecavir tất an tồn , hầu như khơng có tác
dụng phụ , khơng có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị. Bảng 7
Bảng 7: Tác dụng phụ
Tác dụng phụ

Nhóm I
Nhóm II (Lamivudine)
(Entecavir) (N=15)
(N=45)

Tác dụng phụ nguy hiểm

0

0


Ngưng điều trị do tác dụng
phụ

0

0

ALT Flares

0

0

Tử vong

0

0

Viêm đường hô hấp trên

0

0

Nhức đầu

4/45
(8.88%)

1/15 (6.66%)

Mệt

1/45
(2.22%)

0

Ho

0

0

Viêm mũi –hầu

0

0

Đau bụng

2/45

(4.44%)

1/15 (6.66%)

Buồn nôn

1/45
(2.22%)

0

Tăng men ALT

0

0

IV.BÀN LUẬN:
*Qua phân tích một số yếu tố liên quan : phái , tuổi, men ALT, lượng virus, genotype
siêu vi B, yếu tố HBeAg , chúng tôi thấy rằng nếu bệnh nhân HBeAg âm tính , hay
genotype B hay lượng virus thấp thì cho đáp ứng điều trị cao hơn. Bảng 8
Bảng 8: Phân tích yếu tố ảnh hưởng điều trị của Entecavir
Đặc điểm
Phái:

Nam
Nữ

Entecavir
(N=45)

p

5/32 (15.62%)
3/13 (23.07%)

>0.05

Tuổi:

<40
>=40

6/28( 21.42%)
2/17 (11.76%)

>0.05

ALT:

<3 * ULN
>=3* ULN

6/35 (17.14%)
2/10 (20%)

>0.05

HBVDNA: <6.5 log10
copies/mL

5/11 (45.45%)
3/34 (8.82%)

<0.01


>= 6.5 log10
copies/mL
Genotype
HBeAg (+)
HBeAg (-)

B
C

7/21 (33.33%)
1/24 (4.16%)

<0.05

3/34 (8.82%)
5/11( 45.45%)

<0.01

*Kết quả men ALT trở về bình thường trong nghiên cứu của chúng tôi cũng gần tương
đương như một nghiên cứu của Chang và cộng sự , tuy nhiên tỉ lệ HBVDNA âm tính của
Medic thì thấp hơn , có thể mẫu nghiên cứu cịn nhỏ?-Hình 2
Hình 2-So sánh đáp ứng điều trị Medic vs. Chang

*Trong nhóm HBeAg dương tính , tỉ lệ HBVDNA đạt được âm tính thấp hơn so với một
số nghiên cứu trên thế giới, có thể do cơ địa người Việt Nam ? Cũng có thể mẫu nghiên
cứu của chúng tơi cịn q nhỏ, chúng tơi sẽ tiếp tục nghiên cứu thêm trong tương laiHình 3


Hình 3: So sánh đáp ứng điều trị Medic vs. Sherman (Nhóm bệnh nhân HBeAg
dương tính)

V.KẾT LUẬN:
-Entecavir là tác nhân kháng virus rất mạnh mẽ ,hiệu quả hơn Lamivudine trong điều trị
bệnh nhân viêm gan B mãn tính đã kháng Lamivudine.
-Entecavir rất an tồn , hầu như khơng có tác dụng phụ , khơng có bệnh nhân nào phải
ngưng điều trị vì tác dụng phụ.
-Những bệnh nhân HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp dường như cho hiệu
quả tốt hơn.
-Tuy nhiên còn lại vấn đề quan trọng là tái phát sau ngưng điều trị , vấn đề kháng thuốc
như thế nào , chúng ta cần nghiên cứu thêm với số lượng bệnh nhân lớn hơn trong tương
lai.
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1./ Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, et al.
A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in lamivudine-refractory
chronic hepatitis B patients.Gastroenterology 2005; 129:1198-1209
2./ Colonno RJ, Rose RE, Levine SM , et al.
Entecavir (ETV) resistance is not observed in nucleside-naïve subjects and is observed
infrequently be week 48 in lamivudine-refractory subjects with chronic HBV infection.
40th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 1317, 2005, Paris, France . Poster 478.


3./ Colonno RJ, Rose RE, Levine SM , et al.

Entecavir two year resistance update : no resistance observed on nucleoside naïve
subjects and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory subjects.
56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; Nov
11-15, 2005 ; San Francisco, CA . Abstract 962
4./ Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al.
Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B
Gastroenterology. 2006; 130: 2039-2049
5./ Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J et al.
Entecavir is superior to continued lamivudine for the treatment of lamivudine-refractory ,
HBeAg-positive chronic hepatitis B :results of phase III Study ETV-026 .
Poster presented at : 55th Annual Meeting of the American Association for the Study of
Liver Diseases; October 20- November 2, 2004; Boston , Massachusetts. Poster 1941.
6./ Sollano J, Schiff E, CarrilhoF et al.
Entecavir is well tolerted for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B : Phase
III safety analysis in nucleoside-naïve and lamivudine –refractory subjects.
55th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases;
October 20- November 2, 2004; Boston , Massachusetts. Poster 2020.
7./ Yao G, Zhou X, Xu D et al.
Entecavir results in early viral load reduction in chronic hepatitis B patients who have
failed lamivudine therapy: A randomized , placebo –controlled study in China (Study
ETV -056)
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver , April 2630, 2006, Vienna , Austria , Poster.
8./ Yurdaydin C, Sollano J, Hadziyannis S, et al.
Entecavir results in continued virologic and biochemical improvament and HBeAg
seroconversion through 96 weeks of treatment in lamivudine-refractory HBeAg (+)
chronic hepatitis B subjects (ETV-026)
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver , April 2630, 2006, Vienna , Austria , Oral Presentation.
9./Yurdaydin C, Senturk H, Boron-Kaczmarska A et al
Entecavir (ETV) demonstrates consistent responses throughout baseline disease and
demographic subgroups for the treatment of lamivudine –refractory (LVD-ref)HBeAg(+)

Subjects with Chronic hepatitis B
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver , April 2630, 2006, Vienna , Austria , Poster