MỘT TRƯỜNG HỢP BỆNH CADASIL pdf

21
MỘT TRƯỜNG HP BỆNH CADASIL
(Bệnh lý động mạch não di truyền theo tự nhiễm sắc thể trội
với nhồi máu dưới vỏ và bệnh lý chất trắng)
Nguyễn Thi Hùng
1

Tóm tắt
Bệnh nhân nữ với nhiều giai đoạn đột q thiếu máu não cục bộ, sa sút trí tuệ dưới vỏ và rối loạn tâm thần
kinh. Bệnh nhân này có hai người thân bò tai biến mạch máu não. MRI cho thấy các sang thương tăng tín
hiệu ở chất trắng với các ổ nhồi máu mới và cũ ở hạch nền. Phân tích gien phát hiện sự đột biến ở exon 4
của nhiễm sắc thể 19 với sự xuất hiện của Notch 3 gene. Gien này gây ra bệnh lý động mạch não di truyền
theo tự nhiễm sắc thể trội với nhồi máu dưới vỏ và bệnh lý chất trắng (CADASIL), một nguyên nhân di truyền
được nhận biết gần đây của thiếu máu não cục bộ với các sang thương chất trắng.
Abstracts
CADASIL (cerebral autosomal dominant with subcortical infarcts and leukoencephalopathy): report of one case
in HCM city.
We report a young woman with many episodes of ischemic stroke. Her family had two cases of strokes, and
her clinical manifestation was characterized by stroke episodes, subcortical dementia and neuropsychiatric
disorder. MRI showed diffuse hypersignal lesions of white matter, with old and new infarcts in basal ganglia.
Genetic analysis revealed the mutation within exon 4 of chromosome 19 with the presence of Notch 3 gene.
This gene is responsible of CADASIL, a newly recognized hereditary cause of ischemic strokes anociated with
white matter lesions.

BỆNH SỬ:
Bệnh nhân NTHN, nữ, 46 tuổi, thuận tay phải, trình độ giáo viên bậc tiểu học, đòa chỉ: Quận
3 TPHCM, SNV: 021117, nhập viện tháng 06/2005 vì nói khó, nuốt sặc, liệt 1/2 người trái. Trước
khi nhập viện 3 tuần, vào buổi tối sau khi ăn cơm, bệnh nhân đột ngột bò méo miệng, nói khó,
uống nước sặc, yếu 1/2 người trái. Bệnh nhân được chuyển đến một bệnh viện trong thành phố,
nằm điều trò nội trú trong 3 tuần, sau đó xuất viện, vào điều trò tại BV NTP.

Tiền sử ghi nhận vào năm 1999, lần đầu tiên bệnh nhân đột ngột bò tê và yếu 1/2 người trái,
triệu chứng này hết đi sau 1 tuần. Từ năm 2003 đến năm 2004 có điều trò tại nhiều bệnh viện
thành phố với các chẩn đoán như xơ cứng rãi rác, hoặc rối loạn tâm thần và bệnh lý chất trắng.
Vào năm 2003, khi đang nằm viện, bệnh nhân nói là nhớ bạn cũ ở Q.8 và bỏ đi thăm bạn trong
đêm. Người nhà phải đi tìm bệnh nhân và đem về bệnh viện. Từ năm 2002, bệnh nhân bắt đầu
có triệu chứng suy giảm trí nhớ, lúc đầu là quên các công việc lặt vặt thường ngày, để quên đồ
dùng, các cuộc hẹn, sau đó có lúc quên đòa chỉ nhà, đi lộn đường, không tính được tiền chợ, thờ ơ
với ngoại cảnh, bỏ các thói quen cũ như đọc báo, không có khả năng giao tiếp, không thể làm
công việc kế toán và phải nghỉ. Trong thời gian 2002 đến 2004, bệnh nhân có lúc thì mất ngủ
kéo dài, ủ rũ, không chòu tiếp xúc, có lúc có cơn hứng cảm nói rất nhiều, không kìm hãm được
cảm xúc, người nhà có lần đã đưa vào nằm điều trò ở trung tâm sức khỏe tâm thần. Các giai đoạn
rối loạn tâm thần kinh này kéo dài trong 2- 3 tháng.
Tiền sử bệnh không rõ có tăng huyết áp, một lần nhập viện có tình trạng tăng đường huyết
phản ứng, không có tiền sử bệnh tim mạch.


1
TS, Khoa Thần Kinh Bv Nguyễn Tri Phương



22
KHÁM LÂM SÀNG
Dấu hiệu sinh tồn: Huyết áp=110/70 mmHg; mạch=108 l/p; nhòp thở = 22 l/p. Bệnh nhân
tỉnh, trả lời đúng các câu hỏi đơn giản, vẻ mặt vô cảm, hiểu y lệnh nhưng rối loạn vận ngôn,
ngôn ngữ giảm lời, có khi thiếu chữ, nuốt sặc phải đặt ống Sonde dạ dày. Vẻ mặt ít diễn tả, vận
nhãn tự ý và tự động còn duy trì, liệt TK VII trung ương rõ bên phải, co cứng cơ tứ chi kiểu tháp
nhưng sức cơ bên trái 1/5, sức cơ bên phải 3/5, phản xạ gân xương nhạy tứ chi, Hoffmann (+) bên
trái, Babinski (+) 2 bên. Tiểu không tự chủ, bệnh nhân ngồi ghế lăn, cần sự trợ giúp về các hoạt
động vệ sinh thường ngày. MMSE=15.

CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG
Hồng cầu: 4,5 triệu/ mm3, Bạch cầu 5.500/ mm3 (lympho 38,9%, bạch cầu ĐNTT: 50,5%),
HbA1C = 6%, đường huyết = 4,52 mol/dl. Xét nghiệm đông máu: PT=12, INH=1,12,
APTT=34,3. Protein C = 50%, Homocysteine huyết tương = 10,32 mol/l, Antiphospholipid
IgG=2u/ml, IgM=2u/ml. Siêu âm tim 2D và siêu âm động mạch cảnh bình thường.

BÀN LUẬN
Bệnh nhân nữ, 46 tuổi, nhập viện nhiều lần vì có các biểu hiện lâm sàng của đột q thiếu
máu não cục bộ như tê 1/2 người hay rối loạn vận ngôn, nuốt sặc, liệt 1/2 người trái. Trên bệnh
nhân đã xuất hiện từ gần 3 năm nay các biểu hiện suy giảm trí nhớ, mất khả năng tập trung và
chú ý, sự suy thoái này có tính chất nặng dần không hồi phục và không có mất ngôn ngữ, mất
thực dụng kèm theo. Tuy nhiên bệnh nhân có tình trạng thờ ơ, vô cảm, rất chậm chạp trong
khởi động các động tác Các dấu hiệu tâm thần kinh như trên gợi ý rất nhiều kiểu sa sút trí tuệ
dưới vỏ não. Tuy nhiên, các biểu hiện khác như cơn hưng cảm hay trầm cảm kéo dài cũng có thể
xảy ra trong giai đoạn tiến triển của sa sút trí tuệ hoặc là có thể là dấu hiệu của loạn tâm thần
thực thể.
Khai thác tiền căn gia đình ghi nhận lúc trước bệnh nhân sống ở Long An, có mẹ bò liệt 1/2
người phải từ năm 45 tuổi và mất năm 59 tuổi sau một thời gian nằm liệt giường. Anh trai của
bệnh nhân cũng bò liệt 1/2 người trái, được chẩn đoán ở bệnh viện tỉnh là Tai biến mạch máu não
năm 31 tuổi và mất vào năm 49 tuổi.
Trước một bệnh nhân nữ 46 tuổi, tiền căn trong gia đình có nhiều người bò đột q ở tuổi trẻ,
bản thân đã có nhiều lần bò thiếu máu não cục bộ và có biểu hiện sa sút trí tuệ kiểu dưới vỏ cùng
với các dấu hiệu lâm sàng của một hội chứng giả hành do bò tai biến nhiều lần, chúng tôi nghó
nhiều đến tính chất di truyền trên bệnh nhân này. Khảo sát về các yếu tố nguy cơ như tình trạng
đường huyết, tăng huyết áp, các xét nghiệm Homocysteine, kháng thể kháng phospholipid,
protein C, các xét nghiệm đông máu đều nằm trong giới hạn bình thường. Chỉ có 1 lần nhập viện
ghi nhận bệnh nhân có tình trạng tăng đường huyết phản ứng.
MRI được thực hiện sau đó cho thấy hình ảnh nhồi máu não cấp tại vùng đỉnh – chẩm trái,
nhồi máu não cấp vùng nhân đuôi - cánh tay sau bao trong bên trái. Giảm đậm đô lan tỏa vùng

trung tâm bán bầu dục 2 bên bán cầu nhưng không tăng tín hiệu trên chuỗi xung T2 khuếch tán.
Ngoài ra cũng ghi nhận ổ nhồi máu lỗ khuyết đồi thò bên trái (hình 1, hình 2, hình 3).







23



















Các hình ảnh này gợi ý nhiều đến một bệnh lý tắc các nhánh động mạch não có khẩu kính

trung bình và nhỏ, bao gồm các nhánh tủy, các nhánh đậu vân của động mạch não giữa và nhánh
sâu của động mạch não sau, gây nên các tổn thương nhồi máu, não mới và cũ. Hình ảnh giảm
đậm độ của chất trắng dưới vỏ gợi ý đến một bệnh lý chất trắng do nguyên nhân động mạch mạn
tính. Các tổn thương theo vò trí động mạch đã loại trừ bệnh lý hủy nuyelin như xơ cứng rải rác.
Bệnh loạn dưỡng chất trắng (adrenoleukodystrophy hay Metachromatic leukodystrophy) là một
bệnh di truyền do rối loạn tổng hợp peroxisomal acyl coenzyne A hay Arylsulfatase A xảy ra ở
người lớn liên hệ đến nhiễm sắc thể X, cũng có thể có biểu hiện sa sút trí tuệ hay rối loạn tâm
thần kinh với các tổn thương chất trắng lan tỏa 2 bán cầu nhưng không có các ổ nhồi máu và có
tổn thương ở các cơ quan khác.
Từ yếu tố gia đình, biểu hiện lâm sàng và kết quả MRI, chúng tôi nghó đến một loại bệnh lý
mạch máu não có tính chất di truyền.
Một số rối loạn di truyền có thể gây nên đột q thiếu máu cục bộ hay xuất huyết não. Các
rối loạn di truyền gây ra thuyên tắc não là bệnh sa van 2 lá, u nhày nhó có tính chất gia đình,
bệnh cơ tim có tính chất gia đình, u xơ củ bã đậu, bệnh lý rối loạn dẫn truyền có tính chất gia
đình. Các rối loạn di truyền có thể gây nên tai biến huyết khối hay huyết khối - thuyên tắc là
bệnh Homocysteine niệu, bệnh Fabry, bệnh loạn sản cơ sợi, bệnh hồng cầu hình liềm, bệnh đa
hồng cầu có tính chất gia đình, bệnh lý Hemoglobine, bệnh lý về đông máu (thiếu hụt Protein C,
Protein S, yếu tố hoạt hóa Plasminogen, yếu tố XII) và một bệnh mới phát hiện gần đây gọi là
bệnh lý động mạch não di truyền theo tự nhiễm sắc thể trội với nhồi máu dưới vỏ và bệnh lý chất
trắng (gọi tắt là CADASIL). Còn các rối loạn di truyền có thể gây nên xuất huyết não thì bao
Hình 1 Hình 2
Hình 3

24
gồm các bệnh lý mạch máu dạng bột, phình động mạch, u hang mạch có tính chất gia đình, bệnh
Von hippel Lindau, rối loạn đông máu, loạn sản cơ sợi, bệnh Moya-Moya, u sợi thần kinh, u xơ
củ bã đậu, bệnh Fabry, bệnh Melas.
Bệnh nhân này đã nhiều lần bò tai biến thiếu máu não cục bộ, hình ảnh MRI và tiền sử gia
đình làm chúng tôi phải tầm soát đến các nguyên nhân rối loạn di truyền của tai biến thiếu máu
não cục bộ. Các bệnh lý tim mạch có tính chất gia đình đã được loại trừ qua khảo sát gia đình,

khám lâm sàng, siêu âm tim, điện tâm đồ. Các xét nghiệm về Homocysteine, lipid máu, protein
C, kháng thể kháng phospholipid, các xét nghiệm đông máu không cho thấy bất thường gợi ý.
Còn bệnh Fabry cũng là một bệnh lý di truyền liên hệ đến nhiễm sắc thể X có ứ đọng bất thường
chất ceramide-trihexoside do giảm hoạt tính của men Galactosidase A. Do đặc điểm di truyền
nên bệnh xuất hiện ở nam giới với đặc trưng lâm sàng là các mảng ban đỏ ở vùng gốc chi, thân
mình, da bìu, có thể có các biến chứng ở võng mạc, cườm mắt, suy thận thường xuất hiện trong
giai đoạn cuối. Biểu hiện thần kinh của bệnh Fabry là đột q thiếu máu não cục bộ hoặc xuất
huyết não. Nhồi máu não do sự ứ đọng Glycolipid làm tắc các động mạch có khẩu kính nhỏ và
vừa. Xuất huyết não thường do tăng huyết áp trong giai đoạn suy thận. Các yếu tố phái tính, tổn
thương da niêm đã loại trừ bệnh lý này và sau cùng, chẩn đoán của chúng tôi hướng đến bệnh
CADASIL. Bệnh phẩm máu của bệnh nhân đượng gửi sang trung tâm phân tích sinh học - di
truyền ở bệnh viện Laribroisière, Paris.
Xét nghiệm sau đó đã cho kết quả như sau: phân tích nhiễm sắc thể 19, phát hiện được chuỗi
Notch 3, kết quả này chứng tỏ có sự đột biến của Exon 4 làm 1 phân tử Tyrosin thay thế 1 phân
tử Cysteine trong vò trí Exon 4. Đây là sự đột biến đặc trưng của bệnh CADASIL.
CADASIL là một bệnh lý mạch máu não có tính chất di truyền rất hiếm gặp, chỉ mới được
công bố trên y văn từ năm 1993 bởi GS Lasserve. Dù vào năm 1977, một công bố đầu tiên của
Sourander và Cs đã mô tả một loại bệnh lý được gọi là "sa sút trí tuệ do nhiều ở nhồi máu có tính
chất di truyền" (hereditary multi-infarct dementia), hay 1 báo cáo của Van Bogaert vào năm
1955 gọi là "Bệnh Binswanger có diễn tiến nhanh ở 2 chò em" đã cho rất nhiều khả năng đó là
bệnh CADASIL.
Bệnh này di truyền theo tính trội, thường gặp ở độ tuổi 45 đến 50. Các biểu hiện lâm sàng
đầu tiên thường là các cơn Migraine có tiền triệu (45% trường hợp). Đột q là biểu hiện lâm
sàng gặp nhiều nhất với tỷ lệ đến 85% các trường hợp. Đó là cơn thiếu máu não thoáng qua hay
thiếu máu não cục bộ cấp xảy ra ở độ tuổi trung bình là 49 (giới hạn từ 27 đến 65) với đặc trưng
lâm sàng là hội chứng lỗ khuyết kinh điển, hoặc rối loạn vận ngôn, bán manh, mất ngôn ngữ
kiểu diễn tả. Đột q thường xảy ra trên các bệnh nhân trẻ mà có thể không tìm thấy các yếu tố
nguy cơ mạch máu. Trong 30% trường hợp bệnh nhân có rối loạn tâm thần kinh như trầm cảm
kéo dài, xen kẽ với các cơn hưng cảm làm lúc đầu rất khó chẩn đoán được bệnh, cho đến khi
bệnh nhân được chụp MRI sọ não hoặc khi bệnh nhân đã bò nhiều lần đột q, nguyên nhân của

rối loạn này chưa rõ, có thể là do các tổn thương nhồi máu tại hạch nền hay tại chất trắng vùng
trán (Aylward 1994, Bharia, Marsden 1994).
Sa sút trí tuệ là một biểu hiện lâm sàng rất thường gặp và chiếm 1/3 các trường hợp bệnh đã
có biểu hiện triệu chứng. Đây là loại sa sút trí tuệ kiểu dưới vỏ với các biểu hiện gợi ý của hội
chứng thùy trán (mất khả năng thực hiện và vô cảm). Mất ngôn ngữ, mất thực dụng, mất nhận
biết thường hiếm gặp, tuy nhiên vẫn có thể xuất hiện lúc bệnh đã tiến triển cho biểu hiện của
kiểu sa sút trí tuệ hỗn hợp. Sa sút trí tuệ luôn kết hợp với các dấu hiệu tháp, hội chứng giả hành,
rối loạn dáng đi và tiểu không kiểm soát. Các biểu hiện thần kinh khác có thể gặp là cơn co giật
(6 - 10% trường hợp), điếc có thể khởi phát cấp tính hay tiệm tiến cũng đã được ghi nhận. Bệnh

25
nhân thường tử vong ở khoảng 65 tuổi nhưng độ tuổi của nam giới có thể hơi thấp hơn nữ giới
theo một báo cáo của Dichagans và CS (1996).
Ở bệnh nhân này có gần như đầy đủ các biểu hiện lâm sàng thường gặp của bệnh CADASIL
như sa sút trí tuệ, nhiều lần đột q thiếu máu não cục bộ, các dấu hiệu của hội chứng giả hành
và nhiều khả năng bệnh nhân bò các cơn hưng cảm, trầm cảm, còn migraine với tiền triệu thì
không khai thác được trong bệnh sử rõ ràng.
MRI là một phương tiện chẩn đoán chủ yếu và có thể phát hiện nhiều tổn thương đặc trưng
như trên chuỗi xung T1W có các tổn thương giảm tín hiệu ở hạch nền và chất trắng, chuỗi xung
T2W cho thấy các tổn thương trên tăng tín hiệu nhưng ghi nhận thêm các vùng tăng tín hiệu lan
tỏa của chất trắng hai bên bán cầu. Gần như không tìm thấy các tổn thương ở vỏ não, tiểu não,
hay tủy gai. Tổn thương chất trắng vùng thái dương và bao ngoài giúp chẩn đoán phân biệt bệnh
CADASIL với bệnh lý thưa chất trắng (Leukoariosis) trên hình ảnh học.
Hai tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác đònh bệnh là sinh thiết da và xét nghiệm di truyền.
Sinh thiết da và quan sát dưới kính hiển vi điện tử cho thấy hình ảnh dày màng đáy với sự ứ đọng
các chất ái toan dạng hạt (granular eosinophilic material). Sự hiện diện của chất này tại da, cơ,
mạch máu não (là nguyên nhân làm hẹp lòng động mạch) xác đònh chẩn đoán bệnh CADASIL.
Sinh thiết da cho kết quả dương tính với độ chuyên biệt 100% nhưng độ nhạy chỉ là 45%. Để làm
tăng độ nhạy của chẩn đoán, một kỹ thuật nhuộm miễn dòch động mạch với kháng thể đơn dòng
của gien Notch3 đã được sử dụng tại một số trung tâm chuyên sâu. Xét nghiệm phân tích gien có

kết quả rất chính xác nhưng tốn kém và mất nhiều thời gian. Sự phát triển của công nghệ sinh
học trong những năm gần đây đã khám phá được nhiều đột biến về gien liên quan đến các bệnh
do di truyền, từ đó có thể đưa ra các biện pháp trò liệu thích hợp. Gien gây bệnh nằm ở nhiễm
sắc thể 19, được gọi là gien Notch3, có chứa 33 exons được mã hóa cho 1 protein có 2321 acide
amin. Sự đột biến trong bệnh CADASIL có liên hệ đến 23 exons đầu tiên, nhưng công đoạn để
sàng lọc cả 23 exons này rất khó. Vì 70% sự đột biến có khả năng xảy ra ở exon 4 nên các
chuyên gia khuyến cáo công đoạn sàng lọc tầm soát bệnh CADASIL nên bắt đầu từ exon 4 và
tiếp tục đến các exons 3, 5 và 6 nếu có chỉ đònh. Xét nghiệm gien hiện được coi như phương tiện
rất quan trọng để chẩn đoán xác đònh, đã được sử dụng gần như thường quy ở một số nước với
lâm sàng gợi ý hoặc trên các bệnh nhân có bệnh não diễn biến cấp tính với tổn thương lan tỏa
chất trắng. Tuy nhiên xét nghiệm này cũng đặt ra vấn đề y đức rất giống như trong các trường
hợp gia đình có bệnh Huntington, đặc biệt những người chưa biểu hiện triệu chứng hoặc chỉ có
nguy cơ đột biến cao. Hiện nay, ở các nước đã phát triển, do chưa có biện pháp điều trò hiệu quả
bệnh CADASIL, khuyến cáo di truyền và xét nghiệm chỉ nên thực hiện tại các trung tâm chuyên
sâu và có huấn luyện tốt.



THƯ MỤC THAM KHẢO
1. Chabriat H., Vahedi et al (1995). Clinical spectrum of CADASIL, a study of 7 families cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Lancet 346:934-939.
2. Hemming K.D (2006). Cerebral autosomal dominant with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Fifty
neurologic cases from Mayo Clinic. Oxford university press;pp:97-98.
3. Hugues Chabriat et al (2001). Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy. Uncommon causes of stroke. Cambridge university press:pp:266-271.
4. Tournier Lasserve E. (2005). New players in the genetics of stroke. N Engl J Med;pp:1711-1712.
* Trân trọng cám ơn GS Elisab eth T. Lasserve và BS
Coquellet đã giúp thực hiện xét nghiệm cho trường hợp này.

26

5. Tournier Lasserve E., Joutel A. (1993). Pathologie vasculaire familiale. Accidents vasculaire cerebraux - Doin,
Paris:pp:628-632.
6. Vahedi K., Chabriat et al (2005). Analysis of CADASIL, Clinical history in a series of 134 patients belonging
to 17 families linked to chromosome 19. Neurology 46:A211.
7. Warlow CP, Dennis M.S et al (2001). Unusual causes of Ischemic Stroke and transient Ischemic attack. Stroke,
a practical guide to management, Blackwell science;pp:326-327.