Ứng dụng chỉ số Nottingham và một số yếu tố khác trong phân nhóm tiên lượng ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI





ĐẶNG CÔNG THUẬN






ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN
NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ
TUYẾN VÚ XÂM NHẬP






LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC



HÀ NỘI - 2008
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

§Æng c«ng thuËn



ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN
NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ
TUYẾN VÚ XÂM NHẬP
Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh
Mã số: 3.01.02


LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. TRẦN VĂN HỢP
2. PGS.TS. LÊ ĐÌNH ROANH

HÀ NỘI - 2008

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây l công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
số liệu, kết quả nêu trong luận án l trung thực v cha từng đợc
ai công bố trong bất kỳ công trình no khác.

Tác giả luận án




Đặng Công Thuận


Lời cảm ơn

Tôi xin chân thnh cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đo tạo Sau Đại
học - Trờng Đại học Y H nội; Ban giám hiệu Trờng Đại học Y Dợc
Huế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập v hon
thnh luận án ny.

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến
PGS. TS. Trần Văn Hợp, ngời Thầy đã tận tình giúp đỡ, hớng dẫn
cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án, đồng thời đã bổ sung cho tôi
nhiều kiến thức chuyên môn v kinh nghiệm trong nghiên cứu.
PGS. TS. Lê Đình Roanh, ngời Thầy đã tận tình hớng dẫn, cung
cấp v bồi dỡng cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn v những kinh

nghiệm quý báu, nhất l về lĩnh vực hoá mô miễn dịch.

Tôi xin trân trọng và chân thành cảm ơn
Các thầy cô, các anh chị đồng nghiệp cùng ton thể các cán bộ nhân
viên trong Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trờng Đại học Y H nội đã nhiệt tình
giảng dạy v tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập v thực
hiện luận văn ny.
BS. Đặng Thế Căn, TS. Tạ Văn Tờ cùng các bác sĩ, cán bộ nhân viên
Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện K H nội đã cho phép v tạo điều kiện tốt
nhất cho tôi đợc học tập v sử dụng các t liệu, nguyên liệu của Khoa để
nghiên cứu hon tất đề ti ny.
Các đồng nghiệp v cán bộ nhân viên Bộ môn Giải phẫu bệnh-Y
pháp, Trờng Đại học Y Dợc Huế đã luôn tạo mọi điều kiện v ủng hộ,
động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án ny.

Tôi xin chân thành cảm ơn và tri ân đến
Các đồng nghiệp của tôi ở Khoa Giải phẫu bệnh, Trung tâm Y khoa
Stanford, Hoa Kỳ; đặc biệt l PGS. Teri Longacre - phụ trách chơng trình
Nội trú - không những đã tận tình giảng dạy, hớng dẫn, giúp đỡ cho tôi m
còn hỗ trợ kinh phí cho tôi thực hiện ton bộ các xét nghiệm hoá mô miễn
dịch trong luận án ny.

Cuối cùng, tôi xin by tỏ lòng biết ơn đối với tất cả những ngời thân
trong gia đình tôi đã luôn động viên, khuyến khích v tạo những điều kiện
tốt nhất về tinh thần v vật chất cho tôi để tôi hon thnh tốt chơng trình
học tập v thực hiện thnh công luận án ny.

Hà nội, ngày 5 tháng 6 năm 2008

Đặng Công Thuận


Danh mục các chữ viết tắt

Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt
Chỉ số tiên lợng Nottingham Nottingham Prognostic Index
NPI
Điều tra dịch tễ học
v kết quả cuối cùng
Surveillance Epidemiology
and End Results
SEER
Độ mô học Histologic grade
ĐMH
Hoá mô miễn dịch Immunohistochemistry
HMMD
Kháng nguyên nhân tế bo tăng
sinh
Proliferating cell nuclear
antigen
PCNA
Thụ thể estrogen Estrogen receptor
ER
Thụ thể progesteron Progesterron receptor
PR

Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì Epidermal growth factor
receptor
EGFR
Ung th biểu mô Carcinoma UTBM
ủy ban liên hợp Mỹ về ung th
American Joint Committee on
Cancer
AJCC
Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization
WHO
Yếu tố tiên lợng Prognostic factor
YTTL


Danh mục các bảng

Stt Nội dung
Trang
Bảng 3.1
Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 51
Bảng 3.2
Kích thớc u nguyên phát 52
Bảng 3.3
Tình trạng di căn hạch nách 52
Bảng 3.4
Phân độ mô học của các khối u 53
Bảng 3.5
Phân nhóm tiên lợng theo chỉ số Nottingham 53
Bảng 3.6
Giai đoạn bệnh sau phẫu thuật 54

Bảng 3.7
Sự bộc lộ của thụ thể estrogen 54
Bảng 3.8
Sự bộc lộ của thụ thể progesteron 55
Bảng 3.9
Sự bộc lộ Her-2/neu 57
Bảng 3.10
Sự bộc lộ Ki-67 59
Bảng 3.11
Sự bộc lộ PCNA
61
Bảng 3.12
Sự bộc lộ p53
63
Bảng 3.13
Sự bộc lộ D2-40 trong xâm nhập bạch mạch
65
Bảng 3.14
Liên quan giữa di căn hạch v xâm nhập bạch mạch
68
Bảng 3.15
Liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh sau phẫu thuật
68
Bảng 3.16
Liên quan giữa NPI với ER
69
Bảng 3.17
Liên quan giữa NPI với PR
69
Bảng 3.18

Liên quan giữa NPI với Her-2/neu
70
Bảng 3.19
Liên quan giữa NPI với Ki-67
70
Bảng 3.20
Liên quan giữa NPI với PCNA
71
Bảng 3.21
Liên quan giữa NPI với p53
71
Bảng 3.22
Liên quan giữa NPI với D2-40
72
Bảng 3.23
Liên quan giữa NPI với xâm nhập bạch mạch v di căn hạch
73
Bảng 3.24
Ma trận về sự tơng quan giữa các yếu tố tiên lợng kinh điển
74
Bảng 3.25
Ma trận về sự tơng quan giữa các dấu ấn sinh học
75
Bảng 3.26
Ma trận về sự tơng quan giữa các YTTL kinh điển v các dấu
ấn sinh học trong ung th vú
76
Bảng 3.27
Tơng quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
77

Bảng 4.1
So sánh về tuổi mắc bệnh cao nhất
78
Bảng 4.2
So sánh về tuổi mắc bệnh trung bình
79
Bảng 4.3
So sánh về kích thớc u thờng gặp
82
Bảng 4.4
Tỷ lệ tử vong sau 5 năm theo kích thớc u v hạch nách
84
Bảng 4.5
Kết quả nghiên cứu về độ mô học ung th biểu mô tuyến vú
86
Bảng 4.6
Kết quả nghiên cứu về NPI qua các nghiên cứu gần đây
88
Bảng 4.7
Kết quả nhuộm ER, PR dơng tính qua các nghiên cứu gần đây
92
Bảng 4.8
Kết quả nghiên cứu về Her-2/neu những năm gần đây
94


Danh mục các hình, ảnh

Stt Nội dung
Trang

Hình 2.1
Sơ đồ mô tả kỹ thuật miễn dịch men Biotin-avidin 44
Hình 2.1
Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER v PR 45
Hình 2.3
Phơng pháp sắp xếp dãy mô 49
ảnh 3.1
ER dơng tính 1+ (2 + 2 = 4 điểm) 55
ảnh 3.2
ER dơng tính 2+ (4 + 2 = 6 điểm) 56
ảnh 3.3
ER dơng tính 3+ (5 + 3 = 8 điểm) 56
ảnh 3.4
Her-2/neu dơng tính 1+ 57
ảnh 3.5
Her-2/neu dơng tính 2+ 58
ảnh 3.6
Her-2/neu dơng tính 3+ 58
ảnh 3.7
Ki-67 dơng tính 1+ 59
ảnh 3.8
Ki-67 dơng tính 2+ 60
ảnh 3.9
Ki-67 dơng tính 3+ 60
ảnh 3.10
PCNA dơng tính 1+ 61
ảnh 3.11
PCNA dơng tính 2+ 62
ảnh 3.12
PCNA dơng tính 3+ 62

ảnh 3.13
p53 dơng tính 1+ 63
ảnh 3.14
p53 dơng tính 2+ 64
ảnh 3.15
p53 dơng tính 3+ 64
ảnh 3.16
Trên tiêu bản nhuộm H-E, khó phát hiện sự xâm nhập của
tế bo u vo bạch mạch
65
¶nh 3.17
Nhuém D2-40 d−¬ng tÝnh víi néi m« b¹ch m¹ch nhuém
mμu n©u, cã tÕ bμo u trong lßng b¹ch m¹ch
66
¶nh 3.18
TÕ bμo u trong lßng b¹ch m¹ch ®−îc x¸c nhËn trªn tiªu
b¶n nhuém HMMD víi Her-2/neu
66
¶nh 3.19
H×nh ¶nh gi¶ x©m nhËp b¹ch m¹ch trªn tiªu b¶n HE do tÕ
bμo u n»m trong m« ®Öm bÞ t¸ch ra
67
¶nh 3.20
Nhuém D2-40 ©m tÝnh, kh«ng cã x©m nhËp b¹ch m¹ch 67


Mục lục

Trang
Trang phụ bìa

Lời cam đoan
Lời cám ơn
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình ảnh
Mục lục
Đặt vấn đề
1
Chơng 1. Tổng quan
1.1. Phân loại v phân độ ung th biểu mô tuyến vú 3
1.2. Hóa mô miễn dịch trong ung th vú 11
1.3. Các yếu tố tiên lợng trong ung th vú 19
1.4. Các nghiên cứu trong nớc về ung th vú 36
Chơng 2. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối tợng nghiên cứu 37
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 37
Chơng 3. Kết quả nghiên cứu
51
3.1. Kết quả nghiên cứu các yếu tố tiên lợng kinh điển 51
3.2. Kết quả nghiên cứu các dấu ấn sinh học bằng nhuộm hóa mô
miễn dịch
54
3.3. Liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh
68
3.4. Liên quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
69
3.5. Tơng quan giữa các yếu tố tiên lợng kinh điển
74
3.6. Tơng quan giữa các dấu ấn sinh học
75

3.7. Tơng quan giữa các yếu tố tiên lợng kinh điển v các dấu ấn
sinh học
76
3.8. Tơng quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
77
Chơng 4. Bàn luận
4.1. Các yếu tố tiên lợng kinh điển
78
4.2. Sự bộc lộ v giá trị dự đoán, giá trị tiên lợng của các dấu ấn sinh
học trong ung th vú
91
4.3. Mối liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh
100
4.4. Mối liên quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
102
4.5. Sự tơng quan giữa các yếu tố tiên lợng kinh điển v các dấu ấn
sinh học
106
4.6. Sự tơng quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
110
Kết luận
112
Kiến nghị
113
Danh mục các công trình nghiên cứu đã công bố
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân


1

đặt vấn đề
Ung th vú l loại ung th thờng gặp nhất v l một trong những
nguyên nhân chính gây tử vong do ung th ở phụ nữ trên ton thế giới. Năm
2006, ung th vú l loại ung th thờng gặp nhất ở phụ nữ Hoa Kỳ v
Châu Âu [72], [74]. ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh ung th vú có xu hớng tăng
dần, hiện nay ung th vú l loại ung th thờng gặp nhất ở phụ nữ [4], [9].
Tỷ lệ mắc bệnh ung th vú có xu hớng tăng trên ton thế giới nhng tỷ
lệ tử vong vẫn từng bớc giảm dần nhờ những thnh tựu đạt đợc trong phòng
bệnh, phát hiện sớm, chẩn đoán v điều trị. Hiện nay, những hiểu biết về tiến
trình sinh học v các thay đổi trong chu trình tế bo của bệnh ung th giúp
chúng ta có thể nghiên cứu rộng rãi hơn để can thiệp chính xác hơn vo các
giai đoạn hình thnh v tiến triển của ung th. So với các tổn thơng ác tính
khác, ung th vú có khả năng điều trị đợc vì có các phác đồ điều trị hiệu quả
v có thể đánh giá đợc các đặc điểm sinh bệnh học v lâm sng thuận lợi. Do
đó, thử thách chính của các nh chuyên môn l
xác định chính xác các yếu tố
nguy cơ cho từng bệnh nhân riêng biệt tại thời điểm chẩn đoán ban đầu (đánh
giá tiên lợng) v nhận định đợc phác đồ điều trị bảo tồn thích đáng, tối u
hay phải điều trị bổ trợ hệ thống (dự đoán đáp ứng điều trị).
Đối với ung th vú, hiện tại các yếu tố tiên lợng v dự đoán đợc chấp
nhận bao gồm: các đặc điểm độc lập với bệnh (ví dụ nh tuổi); các đặc điểm
liên quan với bệnh (ví dụ nh kích thớc u, tình trạng hạch nách, độ mô học)
v các đặc điểm sinh học của khối u. Các đặc điểm sinh học của khối u l
những dấu ấn của mô liên quan đến các chức năng khác nhau của tế bo nh
sự tăng sinh, sự phụ thuộc nội tiết, tân sinh mạch, xâm nhập v di căn. Các đặc
điểm ny đã đợc nghiên cứu v đợc chấp nhận l có liên quan đến sự tiến
triển bệnh v l các yếu tố tiên lợng [58].
Trong các dấu ấn sinh học trong ung th vú hiện nay, ngời ta có xu

2
hớng sử dụng các dấu ấn đo lờng sự tăng sinh tế bo (Ki-67, PCNA), tình
trạng thụ thể nội tiết steroid, Her-2/neu trong tiên lợng bệnh, dự đoán đáp
ứng điều trị bổ trợ v quản lý bệnh nhân ung th vú. Bên cạnh đó, p53 cũng l
dấu ấn sinh học đợc coi l có giá trị trong tiên lợng bệnh v trong dự đoán
đáp ứng điều trị hóa chất [35], [58], [61].
Trong khoảng 5 năm gần đây, D2-40 l dấu ấn miễn dịch mới để phát
hiện nội mô bạch mạch, đợc áp dụng rộng rãi ở các nớc Âu Mỹ, giúp phát
hiện chính xác sự xâm nhập bạch mạch của tế bo u [53], [103], [152]. Trong
ung th vú, D2-40 cũng l dấu ấn tốt nhất để phát hiện nội mô bạch mạch [28].
ở trong nớc, cho đến nay, trong lĩnh vực ung th vú cha có tác giả no
công bố các kết quả nghiên cứu về mối tơng quan giữa chỉ số tiên lợng
Nottingham (NPI) với các yếu tố tiên lợng kinh điển cũng nh với các yếu tố
sinh học trong ung th vú. Bên cạnh đó, ngoi việc đánh giá thờng quy sự
bộc lộ ER, PR để giúp điều trị nội tiết, định hớng tiên lợng v tình trạng bộc
gen Her-2/neu trong việc giúp lựa chọn phác đồ điều trị hóa chất, cũng cha
có nghiên cứu no đi sâu đánh giá các yếu tố sinh học quan trọng khác trong
ung th vú nh Ki-67, PCNA, D2-40.
Với mục đích tìm hiểu giá trị dự đoán v tiên lợng của các yếu tố tiên
l
ợng kinh điển v của các dấu ấn sinh học đang đợc quan tâm trong ung th
vú; đồng thời đánh giá, phân nhóm tiên lợng NPI v tìm mối tơng quan giữa
chỉ số ny với các yếu tố tiên lợng kinh điển v các yếu tố sinh học, tôi tiến
hnh đề ti ny nhằm các mục tiêu sau:
1. ứng dụng chỉ số tiên lợng Nottingham trong phân nhóm tiên
lợng và xác định một số dấu ấn hoá mô miễn dịch của các trờng hợp ung
th biểu mô tuyến vú xâm nhập.
2. Đánh giá mối liên quan và phân tích sự tơng quan giữa chỉ số
tiên lợng Nottingham với các dấu ấn hoá mô miễn dịch.

3


Chơng 1. tổng quan

1.1. Phân loại v phân độ Ung th biểu mô tuyến vú
Trong nhiều thập kỷ qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu phân loại v
phân độ mô học ung th biểu mô (UTBM) tuyến vú với mục đích có thể mang
lại một chẩn đoán chính xác về hình thái học của khối u, đồng thời cung cấp
những thông tin tiên lợng quan trọng v hỗ trợ cho việc điều trị. Những cố
gắng để có đợc một hệ thống phân loại v phân độ UTBM tuyến vú vừa đơn
giản, dễ áp dụng trong chẩn đoán vừa phản ánh đợc bản chất của tổn thơng,
đồng thời có giá trị trong tiên lợng bệnh v quan trọng l đợc thừa nhận v
áp dụng rộng rãi luôn luôn l mục tiêu của các nh giải phẫu bệnh học. Chính
vì vậy m nhiều hệ thống phân loại UTBM tuyến vú đã đợc đề nghị.
1.1.1. Phân loại mô học UTBM tuyến vú
Từ khi phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần đầu tiên
đợc đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của UTBM tuyến vú luôn
đợc sửa đổi v bổ sung; điều đó cũng nói lên tính chất phức tạp cả về hình
thái của tổn thơng lẫn sự phát triển không ngừng của ngnh giải phẫu bệnh
trên thế giới.
1.1.1.1. Phân loại UTBM tuyến vú của WHO (1968) [148]
UTBM tại chỗ
- UTBM nội ống (UTBM ống tại chỗ)
- UTBM tiểu thùy tại chỗ
- Thể phối hợp cả thnh phần nội ống v tiểu thùy
UTBM xâm nhập
- UTBM ống xâm nhập
- UTBM tiểu thùy xâm nhập

4
Các loại mô học đặc biệt
- UTBM thể tủy
- UTBM thể nhú
- UTBM dạng sng
- UTBM nhầy
- UTBM tuyến tiết rụng đầu
- UTBM vảy (dạng biểu bì)
- Bệnh Paget vú
Hệ thống phân loại ny có u điểm l phần lớn các nhóm UTBM tuyến
vú thờng gặp đã đợc trình by v dễ áp dụng trong chẩn đoán. Tuy nhiên sự
đa dạng về hình thái học của UTBM chi phối sự tiến triển tự nhiên của bệnh.
Vì vậy cần phải có một bảng phân loại chi tiết hơn để phản ánh đợc tính đa
dạng về hình thái cũng nh tính chất sinh học của tổn thơng, phục vụ cho
điều trị v tiên lợng bệnh.
1.1.1.2. Phân loại của WHO (1981) [148]
Vo năm 1981, mặc dù các phân loại mô học hiện có lúc đó đã đợc thừa
nhận rộng rãi, các cuộc thảo luận v đề nghị thay đổi về phân loại UTBM
tuyến vú đã đợc WHO chấp nhận. Bảng phân loại ny nh sau:
- UTBM không xâm nhập
+ UTBM ống tại chỗ
+ UTBM tiểu thùy tại chỗ
- UTBM xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập với thnh phần nội ống trội
+ UTBM tiểu thùy xâm nhập
+ UTBM nhầy xâm nhập
+ UTBM tủy xâm nhập
+ UTBM nhú xâm nhập

5
+ UTBM ống nhỏ
+ UTBM tuyến nang
+ UTBM chế tiết ở thanh niên
+ UTBM tuyến tiết rụng đầu
+ Ung th với thnh phần dị sản

Loại vảy (dạng biểu bì)

Loại tế bo thoi

Loại dạng sụn v dạng xơng

Loại hỗn hợp
+ Các loại khác
- Bệnh Paget tuyến vú
Phân loại ny chi tiết hơn v đa dạng hơn vì có thêm 5 loại mô học mới,
đặc biệt trong đó có loại UTBM ống xâm nhập với thnh phần nội ống trội.
Thuật ngữ đợc hiểu l khi có trên 50% diện tích tổn thơng có chứa thnh
phần UTBM tại chỗ thì xếp vo loại ny.
1.1.1.3. Phân loại của một số tác giả Mỹ [91]
Vo năm 1990, Hiệp hội quốc tế chống ung th (UICC) đã thống nhất
một hệ thống phân loại cải biên của một số tác giả Mỹ, dựa trên cơ sở hệ
thống phân loại của WHO 1981 áp dụng cho chơng trình nghiên cứu về điều
trị ung th vú bằng tamoxifen. Hệ thống phân loại ny gồm 15 nhóm nh sau:
1. UTBM ống xâm nhập (loại kinh điển)
2. UTBM tuỷ
3. UTBM biến thể tuỷ
4. UTBM tiểu thuỳ xâm nhập
5. UTBM biến thể tiểu thuỳ xâm nhập

6. UTBM nhầy
7. UTBM biến thể nhầy
8. UTBM ống nhỏ

6
9. UTBM biến thể ống nhỏ
10. UTBM thnh phần nội ống trội
11. UTBM tại chỗ thể trứng cá
12. UTBM tại chỗ không trứng cá
13. UTBM tiểu thuỳ tại chỗ
14. UTBM ống vi xâm nhập
15. Các loại khác
Tính thực tế của phân loại ny thể hiện ở chỗ luôn chú trọng đến thnh
phần xâm nhập v coi đó l thnh phần quyết định chính bản chất của tổn
thơng.
Một đặc điểm nữa l hệ thống phân loại cải biên ny chi tiết hơn v dễ áp
dụng trong lâm sng, vì các loại mô học hiếm gặp nh UTBM dị sản, UTBM
chế tiết, UTBM tuyến tiết rụng đầu đợc xếp vo một nhóm có tên gọi l các
loại khác.
Tóm lại, hệ thống phân loại UTBM tuyến vú luôn đợc sửa đổi v bổ
sung trong những thập niên gần đây. Điều đó chứng minh tính chất phức tạp
về hình thái tổn thơng v diễn biến lâm sng của bệnh.
1.1.2. Phân độ mô học UTBM tuyến vú
Năm 1925, phân độ mô học UTBM tuyến vú đợc Greenough công bố
đầu tiên qua việc theo dõi 73 trờng hợp. Theo Greenough, độ ác tính cao
đợc biểu hiện bởi các tế bo v nhân có kích thớc không đồng đều v sự sắp
xếp thnh các cột đặc, lớn hoặc nhỏ cùng với nhiều nhân chia, nhân tăng sắc.
Trái lại, một u sắp xếp dạng u tuyến với các tế bo v
nhân đồng đều, ít hình
nhân chia v không có tăng bắt mu của nhân chứng tỏ độ ác tính thấp [11].

Năm 1928, Patey v Scaff tại London công bố một phân tích 50 UTBM
vú để tìm liên quan giữa độ mô học v tình trạng sống thêm, tình trạng hạch
nách. ở những bệnh nhân cắt vú triệt căn, 85% các trờng hợp độ ác tính thấp,
45% các trờng hợp độ ác tính trung bình v 23% các trờng hợp độ ác tính

7
cao đợc chữa khỏi.
Công trình tiếp theo đợc công bố tại London năm 1950 bởi Bloom
(Middlesex Hospital) khẳng định những nhận xét của Patey v Scaff [40]. Kết
quả l đã đi dến một bi báo kinh điển công bố năm 1957 của Bloom v
Richardson. Trong báo cáo ny 1049 bệnh nhân đợc nghiên cứu trong đó 359
bệnh nhân đợc theo dõi trong 15 năm. Bloom v Richardson chia UTBM vú
thnh ba loại trên cơ sở các số lợng tơng đối của a) sự sắp xếp thnh ống
của các tế bo, b) những thay đổi về kích thớc, hình dạng v sự nhuộm mu
của nhân, v c) tần số của các hiện tợng tăng nhuộm mu v nhân chia.
Những thông số ny chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập. Mỗi hình
ảnh đều đợc cho điểm từ 1 đến 3 tơng ứng lần lợt với mức độ nhẹ, trung
bình v nặng. Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9. U có 3 đến 5 điểm l độ
thấp (độ I), 6 hoặc 7 l độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 l độ cao (độ III). Đối
với những loại ung th vú thể đặc biệt thì hầu hết l những loại có độ ác tính
thấp. Hệ thống phân độ mô học ny đợc gọi l cách phân độ Scarff-Bloom-
Richardson [39].
Bloom v Richardson tìm thấy trong số 1049 trờng hợp, 26% l độ I,
45% l độ II v 29% l
độ III.
Phân độ ny đợc áp dụng rộng rãi trong ung th vú xâm nhập ở nhiều
nớc trên thế giới. Tuy nhiên, việc phân độ mô học UTBM tuyến vú cũng đã
đợc phê phán mạnh mẽ do thiếu khả năng thống nhất giữa các nh bệnh học
khi cùng đánh giá một số trờng hợp. Bởi vì các tiêu chuẩn phân độ mô học
đợc dựa trên sự đánh giá chủ quan các hình ảnh vi thể v do đó những nhận

định chủ quan có thể xảy ra. Sự thống nhất giữa các nh bệnh học chỉ đạt từ
50% đến 73,5% theo các báo cáo khác nhau.
Năm 1991, Elston v Ellis đã đề xuất một phơng pháp chia độ đợc cải
biên từ cách chia độ của Bloom v Richardson. Hệ thống chia độ của họ chỉ
áp dụng cho UTBM tuyến vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt.

8
Hiện nay, nhiều tác giả gọi cách xếp độ ny l phân độ Scarff-Bloom-
Richardson cải biên [67],[70],[71].
Theo phơng pháp của Elston, đối với sự hình thnh ống nhỏ, nếu có sự
hình thnh ống nhỏ nhìn rõ lòng ống trên 75% tổn thơng l 1 điểm, 2 điểm
khi khối u có những vùng đặc xen kẽ với những vùng có hình thnh ống nhỏ ở
mức độ trung bình (10 đến 75%) v 3 điểm khi khối u không có hình thnh
ống hoặc ở mức độ tối thiểu (<10%). Về đa hình thái của nhân dựa vo kích
thớc v hình dạng của nhân. U có nhân nhỏ, đều, sự đa dạng ở mức độ tối
thiểu l 1 điểm. Nhân tế bo đa hình thái, có nhiều nhân quái, có một hoặc
nhiều hạt nhân rõ l 3 điểm. Điểm 2 l ở mức độ trung gian. Đánh giá tỷ lệ
nhân chia phải đánh giá những vùng ngoại vi hoặc những vùng hoạt động
nhân chia nhiều nhất v ít nhất 10 vi trờng ở độ phóng đại cao. Điểm nhân
chia từ 1 đến 3 điểm.
Nếu diện tích vi trờng phóng đại cao l 0,274 mm
2
, 0 đến 9 hình nhân
chia đợc tính 1 điểm, 10 đến 19 nhân chia l 2 điểm, trên hoặc bằng 20 nhân
chia l 3 điểm. Nếu diện tích vi trờng phóng đại cao l 0,152 mm
2
, 0 đến 5
nhân chia đợc tính 1 điểm, 6 đến 10 nhân chia đợc tính 2 điểm v 11 hoặc
nhiều hơn các hình nhân chia đợc tính 3 điểm. Nếu diện tích vi trờng phóng
đại cao l 0,312 mm

2
, 0 đến 11 hình nhân chia đợc tính 1 điểm, 12 đến 22
nhân chia đợc tính 2 điểm v 23 hoặc nhiều hơn hình nhân chia đợc tính 3
điểm.
Độ mô học đợc xếp nh sau: 3-5 điểm: độ I - biệt hóa tốt; 6-7 điểm: độ
II - biệt hóa vừa; 8-9 điểm: độ III - biệt hóa kém.
Hiện nay, hầu hết các cơ sở y tế lớn trên thế giới v trong nớc đều
phân độ mô học trong chẩn đoán ung th vú.
1.1.3. Phân loại TNM và xếp giai đoạn UTBM vú
1.1.3.1. Phân loại TNM UTBM tuyến vú của ủy ban liên hợp Mỹ về ung
th (AJCC, 1993)

9
Phân loại TNM trên lâm sng của AJCC nh sau: [76]
T: U nguyên phát:
T
x
: Không thể xác định đợc.
T
0
: Không có bằng chứng về u nguyên phát.
T
is
: UTBM tại chỗ/không xâm nhập (thùy, ống, bệnh Paget)
T
1
: U có kích thớc lớn nhất 2 cm
T
2
: U có kích thớc lớn nhất >2-5cm

T
3
: U có kích thớc lớn nhất >5cm
T
4
: U cố định vo thnh ngực, phù, da cam, loét da.
N: Lan tràn theo đờng bạch huyết:
N
0
: Không có hạch bạch huyết vùng sờ thấy đợc
N
1
: Hạch bạch huyết nách cùng bên sờ thấy đợc, di động
N
2
: Hạch bạch hu yết nách cùng bên sờ thấy đợc, cố định
N
3
: Di căn tới hạch bạch hu yết vú trong cùng bên
M: Di căn xa:
M
X
: Di căn xa không xác định đợc
M
0
: Không có di căn xa
M
1
: Có di căn xa bao gồm cả di căn tới hạch bạch huyết thợng đòn
cùng bên

1.1.3.2. Phân loại giai đoạn TNM sau phẫu thuật [125]
Phân loại giai đoạn TNM sau phẫu thuật (pTNM) theo Hiệp hội Quốc tế
chống ung th lần thứ 5 tại New York năm 1997 qui định nh sau:
pT : U nguyên phát:
(kích thớc u đợc đo cả phần xâm nhập vi thể)
pT
x
: không xác định đợc
pT
o
: không có bằng chứng về u nguyên phát
pT
is
: UTBM tại chỗ
pT
1
: u có kích thớc lớn nhất 2 cm

10
pT
2
: u có kích thớc >2 cm đến 5 cm
pT
3
: u có kích thớc > 5cm
pT
4
: u cố định vo thnh ngực, phù, da cam, loét da.
pN: Hạch vùng
pN

X
: hạch vùng không đánh giá đợc
pN
0
: không có di căn hạch nách
pN
1
: di căn hạch một bên còn di động
pN
2
: di căn hạch một bên còn di động nhng cố định vo một hạch hoặc
cấu trúc khác
pN
3
: di căn hạch vú trong một bên
pM: Di căn xa
pM
x
: di căn không xác định đợc
pM
0
: Không có di căn xa
pM
1
: Có di căn xa bao gồm cả di căn hạch thợng đòn cùng bên
1.1.3.3. Xếp nhóm giai đoạn UTBM tuyến vú
Xếp nhóm giai đoạn ung th vú sau phẫu thuật theo AJCC (1993) v
WHO 2003 nh sau [76],[150]:

Dựa vo kết quả xếp giai đoạn ung th vú, các bác sĩ lâm sng mới có

Giai đoạn T N M
0 Tis No Mo
I T
1
No Mo
IIA To
T
1
T
2
N
1

N
1

No
Mo
Mo
Mo
IIB T
2

T
3

N
1

No

Mo
Mo
IIIA To
T
1

T
2

T
3
N
2

N
2

N
2

N
1,
N
2

Mo
Mo
Mo
Mo
IIIB T

4

Mọi T
Mọi N
N
3
Mo
Mo
IV Mọi T Mọi N M
1

11
thể xác định các biện pháp điều trị thích hợp v đa ra một phác đồ điều trị bổ
trợ chuẩn mực hơn nhằm giảm các biến chứng v nâng cao tỷ lệ sống thêm
cho ngời bệnh.
Tóm lại, loại mô học v độ mô học thờng cung cấp những thông tin
quan trọng nhất về tiên lợng bệnh v hớng điều trị. Qua cách đánh giá loại
mô học độ mô học v kết quả nghiên cứu của các tác giả, chúng ta thấy độ mô
học có ý nghĩa quan trọng trong tiên lợng bệnh. Nó đợc coi l một yếu tố
tiên lợng độc lập. Dựa trên các phân tích v đánh giá loại mô học v độ mô
học, các nh ung th học còn đa ra các phác đồ điều trị bổ trợ chuẩn mực
hơn nhằm giảm các biến chứng v nâng cao tỷ lệ sống thêm cho ngời bệnh.
Phân loại TNM v xếp giai đoạn trong ung th vú l công cụ giúp đánh giá
tiên lợng v dự đoán thời gian sống thêm có giá trị v đợc áp dụng rộng rãi
trong thực hnh lâm sng. Ngy nay, xác định loại mô học, phân độ mô học,
phân loại TNM v xếp giai đoạn l một công việc thờng quy của nhiều cơ sở
điều trị ung th vú trên thế giới cũng nh tại Việt Nam.
1.2. hóa mô miễn dịch trong ung th vú
Trong chiến lợc nâng cao chất lợng sống cho bệnh nhân ung th
vú,

hoá mô miễn dịch (HMMD) ngy cng đợc quan tâm nghiên cứu sâu hơn để
khẳng định vai trò then chốt của nó trong việc dự đoán đáp ứng điều trị, xác
định các liệu pháp điều trị bổ trợ hệ thống thích hợp cho từng bệnh nhân ung
th vú cũng nh đánh giá v chứng minh vai trò của một số đặc điểm sinh học
nh l các yếu tố tiên lợng bệnh có giá trị.
Trong thời gian gần đây, nhiều dấu ấn sinh học của tế bo u đợc phát
hiện bằng kỹ thuật HMMD đã đợc đề nghị sử dụng để bổ sung vo danh sách
các yếu tố dự đoán tiên lợng cũng nh dự đoán đáp ứng hoá trị cho bệnh
nhân ung th vú, đó l:
Sự bộc lộ của thụ thể estrogen (ER) v thụ thể progesteron (PR).
Mức độ tăng sinh của tế bo u: thờng đánh giá bằng Ki-67, PCNA.

12
Sự bộc lộ của Her-2/neu ở mng tế bo u.
Mức độ tích tụ của protein p53 mất chức năng trong nhân.
Kết hợp những yếu tố mới ny với những yếu tố tiên lợng kinh điển
trớc đây sẽ giúp cho nh lâm sng có thể dự đoán v xác định đợc bệnh
nhân no có tiên lợng tốt sau điều trị phẫu thuật, khi đó không cần thiết kết
hợp với hoá trị liệu, hoặc nhận biết đợc bệnh nhân no có thể nhận đợc lợi
ích của phơng thức điều trị bổ trợ hệ thống, hoặc dự đoán đợc bệnh nhân
no sẽ đáp ứng kém với các phác đồ điều trị quy ớc để chọn lựa phơng án
điều trị tích cực hơn.
1.2.3.1. Các thụ thể estrogen và progesteron
Các thụ thể estrogen v progesteron (ER v PR) l những dấu ấn quan
trọng nhất trong ung th vú. Xét nghiệm 2 thụ thể ny nhằm mục đích quyết
định điều trị bổ trợ nh thế no cho những bệnh nhân ung th vú

[1]. Hiện
nay, phần lớn các ung th vú đều đợc điều trị bổ sung sau phẫu thuật trong
đó điều trị nội tiết đóng một vai trò quan trọng. Từ khi kỹ thuật định lợng ER

v PR đợc chuẩn hóa, ngời ta đã chứng minh đợc đáp ứng lâm sng với
điều trị nội tiết liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết. Nhuộm HMMD để
phát hiện ER v PR đã trở thnh xét nghiệm thờng quy của rất nhiều phòng
xét nghiệm trên thế giới. Nghiên cứu của Allred (1998) cho thấy bệnh nhân có
ER dơng tính đáp ứng với liệu pháp nội tiết khoảng 70% trong khi đó 85%
bệnh nhân có ER âm tính không đáp ứng với liệu pháp nội tiết [24]. Bằng
phơng pháp nhuộm HMMD, ngời ta có thể xác định đợc những ung th vú
phụ thuộc hormon v những ung th vú không phụ thuộc hormon [12].

- Mối liên quan của thụ thể nội tiết với ung th vú:
Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy có mối liên quan rất rõ giữa nồng
độ estradiol trong máu v sự hiện diện ung th vú, nồng độ estradiol trong
máu của bệnh nhân ung th vú cao hơn của nhóm chứng (không có ung th
vú) từ 15 đến 24%. Các công trình ny cũng xác định vai trò của thụ thể

13
estrogen đối với tiên lợng bệnh v hiệu quả tốt của phơng pháp điều trị bằng
nội tiết tố trên những bệnh nhân có ER dơng tính.
Từ những năm cuối thập niên 60 v đầu thập niên 70 của thế kỷ XX, một
số nh nghiên cứu đã nhận thấy tình trạng ER có thể có vai trò dự đoán đáp
ứng với liệu pháp nội tiết tố cho ung th vú giai đoạn muộn.
Có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng estrogen có ảnh hởng rõ rệt đến sự
phát triển liên tục của ung th vú. Nếu lấy bỏ nguồn sản xuất estrogen nh
buồng trứng thì thấy bệnh nhân có đáp ứng lâm sng giống nh điều trị bằng
kháng nội tiết tố. Đáp ứng với điều trị nội tiết liên quan rõ rệt với sự có mặt
của ER có trong tế bo. Nếu dùng thuốc estrogen cho những phụ nữ sau mãn
kinh hoặc đã cắt buồng trứng có thể kích thích tăng sinh tế bo khối u. Tất cả
các nghiên cứu đều chứng minh rằng estrogen l yếu tố gây tăng phân chia tế
bo trong ung th vú. Họ cho rằng estrogen tác động trực tiếp lên tế bo khối
u gây kích thích phát triển.

Ngy nay, trong điều trị ung th vú, để chọn liệu pháp nội tiết, để dự
đoán mức độ đáp ứng với hoá trị v để tiên lợng bệnh, ngời ta thờng dựa
vo sự bộc lộ của thụ thể estrogen v progesteron trong tế bo ung th.
- Vai trò dự đoán đáp ứng hoá trị của ER:
Khoảng 50-60% số bệnh nhân có ER(+) đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết
đầu tiên, trong khi chỉ 5-10% số bệnh nhân có ER(-) có đáp ứng. Mặc dù tỉ lệ
đáp ứng khi dùng thuốc độc tế bo (cytotoxic) cho bệnh nhân ung th vú có di
căn đạt 50 - 60%, cao hơn tỉ lệ đáp ứng với thuốc kháng nội tiết tố. Tuy nhiên,
do độc tính rất cao v thời gian tác dụng sau ngng thuốc ngắn, trong khi liệu
pháp nội tiết có độc tính thấp hơn nhiều v thời gian tác dụng vẫn còn kéo di,
nên liệu pháp nội tiết vẫn rất hữu ích, nhất l đối với một nhóm bệnh nhân đặc
biệt no đó. Ngợc lại, thuốc độc tế bo tỏ ra hữu ích đối với trờng hợp có
ER(-). Hiện nay, lý do chính cần phải xác định ER l vai trò dự đoán đáp ứng
với thuốc kháng estrogen, nghĩa l giúp chúng ta phân định bệnh nhân no có