Hiệu quả và chi phí thở khí Nitric oxide ở trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng

1
T VN 

Suy hô hp cp là vn  thng gp nht  tr s sinh  tháng, non tháng mun
(>34 tun) nhp khoa Hi sc s sinh. Cao áp phi tn ti s sinh (PPHN) là mt nguyên
nhân gây suy hô hp tun hoàn quan trng, tn sut khong 1,9 trên 1000 tr sinh sng
[77], xy ra do tình trng không thích nghi nguyên phát ca tr s sinh hoc th phát sau
các bnh lý khác nh viêm phi hít phân su, nhim trùng huyt, và thoát v hoành bm
sinh. PPHN ngày nay là mt yu t bnh nn thng gp nht  tr cn phi u tr vi
Oxy hoá máu màng ngoài c th (ECMO).
Trc khi có th khí NO (iNO), u tr thông thng bao gm cung cp oxygen
ng  cao, th máy tn s cao, giãn c, an thn, và kim hoá máu bng tng thông khí
và Bicarbonate. Nhng phng pháp u tr này không gim c t l t vong hoc
nhu cu ECMO qua các th nghim tin cu ngu nhiên.
m 1987, Furchgott và Zawadzki ã chng minh s giãn mch máu di tác
ng ca acetylcholine cn s hin din ca t bào ni mô, và s giãn mch này xy ra
qua trung gian yu t giãn mch có ngun gc t ni mô (EDRF) [51]. S khám phá tip
theo v s tng hp phân t nitric oxide (NO) t L-arginine bi t bào ni mô ã m rng
nhiu công trình nghiên cu v sinh hc khí NO. Tp chí Science ã t tên NO là “Phân
 ca nm” vào nm 1992. Ngày nay ngi ta nhn thy NO là phân t quan trng trong
 th.
Khí NO ngoi sinh khuch tán qua ph nang n t bào c trn mch máu phi và
gây giãn mch. Khi NO vào máu, s nhanh chóng b bt hot bi hemoglobin, vì vy tác
ng giãn mch ca NO ch khu trú  mch máu phi và không có biu hin giãn mch
 thng. Trong khi ó, các thuc giãn mch khác nh Prostacyclin, Magnesium sulphate
 dng truyn tnh mch s gây giãn mch h thng và tt huyt áp. Tác dng giãn mch
chn lc này giúp NO tr thành bin pháp u tr an toàn và hiu qu. Hin nay, ch có
t vài công trình nghiên cu riêng l v hiu qu ca Sildenafil [160], Bosentan [117],
và cha có  d liu ng h cho vic s dng các thuc giãn mch phi này [99].
Trên th gii, nhiu báo cáo cho thy hiu qu [88] và chi phí [158] ca th NO

trong u tr tr s sinh b suy hô hp nng do tng áp phi. Các nghiên cu gn ây cho

2
thy th khí NO có thc s dng trong nhiu trng hp bnh vi mc ích u tr,
ánh giá, và phòng nga bnh lý tim mch và hô hp [146].
i Vit nam cho n nay cha có công trình nào báo cáo v s dng khí NO
trong u tr suy hô hp nng. Hàng nm Khoa Hi sc s sinh Bnh vin Nhi ng I
nhn khong 200 tr s sinh gn  tháng (>34 tun) suy hô hp nng phi th máy, trong
ó có hn 30 tr suy hô hp do cao áp phi tn ti nng, tht bi vi th máy rung tn s
cao, t l t vong cao, khong 70%.
Nghiên cu này c thc hin nhm tr li câu hi u tr th khí Nitric oxide 
tr s sinh  tháng và non tháng mun suy hô hp nng có kt qu và chi phí nh th
nào.













3
C TIÊU NGHIÊN CU

c tiêu tng quát:

Kho sát kt qu chi phí u tr th khí Nitric oxide  tr s sinh  tháng và non tháng
mun suy hô hp nng.
c tiêu chuyên bit
1. Xác nh các c m (%, trung bình) lâm sàng, cn lâm sàng ca tr s sinh 
tháng và non tháng mun suy hô hp gim Oxy máu nng.
2. Xác nh t láp ng hoàn toàn, mt phn hoc không áp ng vi th khí Nitric
oxide  nhóm tr s sinh  tháng và non tháng mun suy hô hp nng.
3. So sánh c m lâm sàng, cn lâm sàng trong nhóm tráp ng th NO hoàn
toàn và không áp ng.
4. Xác nh t l tng MetHemoglobin máu, tng NO
2
máu.
5. Xác nh kt quu tr, t l t vong và di chng lúc 30 ngày tui ca nhóm u
tr.
6. Xác nh chi phí u tr trung bình ca th khí NO.









4
CHNG 1
NG QUAN TÀI LIU
1. 1. C S SINH HC PHÂN T TRONG CAO ÁP PHI
1.1.1. Phân loi cao áp phi
Tháng 6 nm 2009, nhng kt qu ca Hi ngh chuyên  th gii v cao áp phi ln

th tã c ng trên Tp chí ca Hi Tim mch hc Hoa k (Journal of the American
College of Cardiology) và cho ra h thng phân loi hin nay ca cao áp phi [126]. Phân
loi gm 5 nhóm:
Nhóm 1: Cao áp ng mch phi
 Di truyn: BMPR2
Cao áp phi tn ti  tr s sinh
Nhóm 2: Cao áp phi do bnh lý tim trái.
Nhóm 3: Cao áp phi do bnh lý phi và/hoc thiu oxy máu.
Nhóm 4: Cao áp phi do thuyên tc mch mãn tính
Nhóm 5: Cao áp phi vi c cha yu t.
Khía cnh u tiên c nhn mnh là tránh dùng thut ng PAH nguyên phát và th
phát; nhã c s dng trc ây ti Hi ngh chuyên  th gii v cao áp phi ln
th ba nm 2003 [126].
1.1.2. Sinh hc phân t cao áp phi
Nhng phát hin gn ây nhn mnh vai trò co tht mch máu trong tin trình tái cu
trúc [126] (Hình 1.1).
1.1.2.1. Ri lon chc nng ni mô trong cao áp phi
Gia ình Rho GTPase (Ras homologous guanosine triphosphatase) : Kích hot
RhoA làm gia tng co t bào, và tng tính thm t bào ni mô, c ch men tng hp
Nitric oxide ca t bào ni mô (eNOS).

5
Nitric oxide (NO) và Prostacyclin (PGI
2
) : Ri lon chc nng ni mô trong cao áp
phi c th hin bng gim sn xut các cht giãn mch nh NO, PGI
2
và tng sn xut
các cht co mch nh endothelin-1 và thromboxane A
2

.
Hình 1.1. C ch cao áp phi gây bi các thay i v chc nng và cu trúc trong mch
máu phi dn n gia tng kháng lc mch máu phi.

1. c ch hot ng kênh K
+
góp phn tng nng  Ca
++
t do trong bào tng, làm co mch máu.
2. ng  Ca
++
t do trong bào tng tng gây co tht và tng sinh mch máu.
3. Tenascin- C làm tng sinh t bào c trn bng cách hot hóa th th tyrosine kinases (RTK).
4. t bin nhim sc th BMPR-II gây gim tín hiu BMP dn n tái cu trúc mch máu phi.
5. Ang-1 hot hóa th th TIE2, gây tng sinh t bào c trn mch máu.
6. Gim sn xut các cht giãn mch nh NO, PGI
2

7. Th th 5-HT
1B
là trung gian gây co mch.
8. ROCK là cht c ch hot ng ca men MLCP (myosin light chain phosphatase) và gây co mch.
9. Nhim siêu vi HHV (Human Herpes Virus) sn xut yu t tng trng GF (Growth factor) kích
thích 5-HT.
“Ngun: Nicholas W. Morrel, 2009” [126].




 bào c trn

 bào ni mô
Tái lp mch máu phi
Bình thng PAH
Co tht m/máu phi
Bình thng PAH

6
1.1.2.2. Ri lon chc nng t bào c trn mch máu trong cao áp phi
5-hydroxytryptamine (HT) : Th th 5-HT
1B
là trung gian gây co mch  bnh nhân
cao áp phi, gây tái lp cu trúc mch máu phi sau thiu oxy máu.
Kênh K
+
và Ca
++
: Nng  Ca
++
t do trong bào tng ([Ca
++
]
cyt
) là yu t quan
trng gây co tht và tng sinh mch máu. Gim chc nng kênh K a n kh cc màng
và tng nng  Ca
++
t do trong bào tng, làm co mch máu.
RhoA/ROCK (Ras homologus A/Rho kinase) : Trng lc t bào c trn là kt qu
a mi tng quan gia s phosphoryl hóa (gây co c) và kh phosphoryl (gây giãn c)
a chui myosin nh (MLC: myosin light chain). ROCK c ch hot ng ca men

MLCP, là men gây kh phosphoryl, làm t bào c trn không giãn c, và gây co mch.
Tenascin- C là mt glycoprotein quan trng, là trung gian chính làm tng sinh t bào
 trn bng cách hot hóa th th tyrosine kinases.
1.1.2.3. Ri lon thông tin riêng gia ni mô và c trn mch máu
t bin nhim sc th BMPR-IIc tìm thy trong gia ình ca khong 70%
nh nhân cao áp phi. Gim tín hiu BMP gây tái cu trúc mch máu phi.
Angiopoietin (Ang)-1 o tác dng thông qua TIE2. Ang-1 do t bào c trn mch
máu bài tit, và TIE2 là th th xuyên màng nm trên t bào ni mô. Ang-1 hot hóa th
th TIE2, gây tng sinh t bào c trn mch máu. Kích thích t bào ni mô bng Ang-1
gây phóng thích 5-hydroxytryptamine (HT), là cht kích thích tng sinh t bào c trn.
1.1.3. Gien trong cao áp phi
Cao áp phi có th có tính cht gia ình, và nm 2000, các nhà khoa hc ã tìm thy
BMPR2 trong hn 70% trng hp cao áp phi có tính di truyn. Cao áp phi di truyn
tri trên nhim sc th thng, vi t l n : nam là 1,7:1.
1.1.3.1. Cu trúc BMPR-II và s dn truyn tín hiu
Phc hp các th th loi I gm ALK 1, BMPR1A hoc BMPR1B, và BMPR-II hp
nht gn kt phía ngoài ca t bào. BMPR-II hot hóa các th th loi I. Tip theo, các
th th loi I s phosphoryl hóa gia ình th th Smad (protein tín hiu trong bào tng),
là Smad 1/5 hoc 8 [141]. Khi c hot hóa, ái lc ca R-Smads vi Smad-4 gia tng.
Phc hp này tin ti nhân, nh hng vic u hòa b gien ích (Hình 1. 2).


7
Hình 1.2. S truyn tín hiu BMPR- II
Trong quá trình gn kt, th th loi II phosphoryl hóa th th loi I, có th là BMPR1A/B hoc
ALK-1. Tó a n s dn truyn tín hiu vào bào tng thông qua R-Smads 1/5/8 hoc qua
p38MAPK. Cùng vi SMAD4, R-Smads chuyn v vào trong nhân và u hòa biu hin b
gen ích. “Ngun: Rajiv D. Machado, 2009” [141].

1.1.3.2. t bin ca BMPR-II
t bin ca BMPR-II do khuyt mt n v mã (codons)  v trí 2q32. t bin dch
nhm ca BMPR-II làm BMPR-II không hot hóa c Smad, vì vy hu nh các tín
hiu qua con ng Smad b loi b hoàn toàn. Gim tín hiu BMPR-II gây kích thích
ng sinh mch máu, mt yu t quan trng trong sinh bnh hc cao áp phi [141].
1.2. KHÍ NITRIC OXIDE
1.2.1. Lch s
m 1980, Furgott và Zawadzki [52] ln u tiên báo cáo rng c trn mch máu
phn ng khác nhau vi cht giãn mch to acetylcholin khi có ni mô mch máu hn là
khi không có. Lúc u, ngi ta gi yu t này là yu t giãn mch xut phát t ni mô
(Endothelium derived relaxing factor, EDRF), v sau ngi ta bit yu t giãn mch xut
phát t ni mô này là nitric oxide (NO), mt loi khí có c tính gây giãn mch mnh
[73],[132]. Nitric oxide khuch tán qua màng t bào và có ái lc cao gn kt vi
Hemoglobine. S khuych tán ca NO ni sinh vào t bào c trn gây giãn mch [99].
u hòa biu hin gen

Chuyn m

Màng t bào


8
1.2.2. Gii thiu khí Nitric Oxide
Nitric oxide (NO) là mt loi khí không màu, không mùi. Trc ây, NO c xem
nh mt sn phm c ca ng ct trong, khói thuc. Nng  NO trong khí quyn
 10 n 500 p.p.b (parts per billion), 1,5 p.p.m. (parts per million)  ni xe công úc,
và 1000 p.p.m. trong khói thuc lá. ng hô hp ca ngi sn xut ra NO ti niêm mc
i, nng  t 25 n 64 p.p.b., nng  NO gim áng k khi vào sâu hn trong ng
hô hp, còn 1-6 p.p.b  ming, khí qun và ph qun.
NO  nng  thp giúp t bào tn ti và phát trin, tuy nhiên,  nng  cao, NO li

gây ngng phát trin t bào, cht t bào và /hoc lão hóa [104]. Các phn ng sinh hc
a NO c chia thành hai nhóm: Các phn ng qua tác dng trc tip và phn ng qua
tác dng gián tip (Hình 1.3).

Hình 1.3. Tác dng trc tip và gián tip ca NO ph thuc nng .
“Ngun: Louis J. Ignarro, 2010” [104].


Các phn ng sinh hc c hiu ca NO tùy thuc vào nng  [104]. Cho t bào tip
xúc vi các nng  NO khác nhau, ngi ta chng minh c s ph thuc ca nhiu
loi protein tín hiu tùy theo nng  ca NO (Hình 1.4).

 nng  cao

Tác dng gián tip
Tác dng trc tip
 nng  thp
ng tác v
i:

Các loi gc t
do phc hp
kim loi
Các lo
i
Nitrogen phn
ng:

NO
2,

, N
2
O
3
t phn
ng i O
2
và O
-
2


9
1.2.3. Tng hp khí Nitric oxide
1.2.3.1. Nitric Oxide ni sinh
Hình 1.4. NO hot ng tín hiu riêng bit theo kiu ph thuc nng 

Cho t bào tip xúc vi các nng  NO khác nhau vào nhng thi m nh trc: ng  NO
 mc 10-30 nM kèm vi phn ng phosphoryl hóa ERK (Extracellular signal regulated kinases)
ph thuc GMP vòng  t bào ni mô, có tác dng tng sinh và bo v t bào.  nng  t 30-
60nM dn n phn ng phosphoryl hóa Akt, bo v chng cht t bào thông qua phn ng
phosphoryl hóa, bt hot Bad và caspase-9. Nng  NO t n mc 100nM dn n sn nh
u t thiu oxy cm ng HIF-1 (Hypoxia inducible factor). Tó, khi ng áp ng tng sinh
và bo v chng tn thng mô.  nng  NO trên 400 nM, P53 c phosphoryl hóa và acetyl
hóa. Nitrosyl hóa các proteins quan trng nh PARP (Poly ADP ribose polymerase) xy ra 
ng  NO trên 1µM, gây c ch hô hp ty th.” Ngun: Louis J. Ignarro, 2010” [104].


- Men tng hp NO
Phân t NO ni sinh có ngun gc t phn ng gia oxy và 1 nguyên t nit ca acid

amine L-Arginine, di tác dng ca men tng hp NO (NOS). Các nghiên cu phát hin
ng men tng hp NO thúc y L-arginine kt hp vi O
2
chuyn thành NO và L-
Citrulline [119],[124]. Phn ng này cn có nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
(NADP), flavin adenine dinucleotide (FAD), flavin mononucleotide (FMN), và
tetrahydrobiopterin (BH
4
) làm yu tng vn [19],[179] (Hình 1.5).
Có ba dng ng phân ca men NOS trong mô phi : loi I (neuronal hoc nNOS),
loi II (inducible hoc iNOS), và loi III (endothelial hoc eNOS). Ba dng ng phân

10
này c mã hóa bng 3 loi gen khác nhau trên các nhim sc th 7, 12, và 17, khác
Hình 1.5. Cu trúc NOS. i bán n v ca NOS gm có phn men kh và phn men
oxy hóa.
Phn men kh có kh nng chuyn n t t NADPH n flavin FAD và FMN. Phn men kh có th kt
p vi calmodulin (CaM), tó kích thích n t vn chuyn bên trong phn men kh. Heme cn thit
cho s tng tác gia hai phn men kh và men oxy hóa và cn cho s chuyn n t gia hai bán n
, t flavin n heme ca bán n vi din. Khi có  L-Arginine và yu tng vn BH
4
, NOS ni
hai heme li và kh oxy  to thành NO và L-Citrulline. Tt c các dng ng phân ca NOS u có
cha ion km phi hp tetrahedral vi CXXXXC  giao din dimer NOS. ây là v trí quan trng gn kt
BH
4
và L-Arg. S vn chuyn n t t phn men kh (*) giúp cho NOS ferric (Fe
3+
) heme kt hp vi
O

2
và to thành dng ferrous (Fe
2+
) dioxy. Dng này có th nhn mt n t th hai t BH
4
(**) . Tó
hot hóa oxygen và cho phép xúc tác thy phân L-Arg. “Ngun: Louis J. Ignarro, 2010” [104].


nhau tùy theo chc nng, v trí t bào và c tính sinh hóa (Bng 1.1).
ng NOS I (nNOS) hin din mt phn trong t bào thn kinh và NOS III (eNOS)
có trong t bào ni mô. C hai u thuc dng NOS c cu (constitutive), luôn tn ti và
n xut NO liên tc vi s lng ít. Chúng hin din  trng thái sinh lý, cho phép tng
p NO tun t vi t cách là các cht trung gian tác ng giãn c trn mch máu và dn
truyn thn kinh. Chúng là men to ra NO  nng  nh (nanomole) và trong thi gian
ngn, khi c hot hóa bi các cht ng vn khác làm tng calcium ni bào.
ng NOS II (iNOS) gi là NOS cm ng (inducible), hin din trong biu mô
ng hô hp và mt s t bào viêm, ch xut hin khi có bnh, ví d nh sc nhim

11
ng 1.1. c m ng phân NOS [104]
eNOS iNOS nNOS
Tên khác
NOS c cu, NOS-III
NOS cm ng, NOS-
II
NOS c cu, NOS-I
Chc nng Giãn mch, gim kt
 tiu cu
Phn ng viêm,

chng tác nhân gây
nh
n truyn thn kinh
m trên nhim sc
th
7q35-7q36 17cen-q11.2 12q24.2-12q24.3
u trúc gen
26 exons, 25 introns 26 exons, 25 introns 29 exons, 28 introns
 trí biu hin  bào ni mô, t bào
 trn, gan
i thc bào  bào thn kinh
Ph thuc Ca
2+

Có Không Có

Hình 1.6. Kiu u hòa hu chuyn mã ca iNOS ngi i HuR, KSRP (KH-type
spicing regulatory protein) và TTP (Tristetraprolin)
A: T bào không có cytokines: KRSP gn vi iNOS mRNA 3’-UTR (untranslated regions) và a
exoxome vào mRNA. u này dn n thoái hóa rt nhanh iNOS mRNA.
B: T bào có cytokines: p38 MAPK (Mitogen- activated protein kinase) c hot hóa và gia tng
biu hin TTP. Tng tác protein gia TTP và KSRP cng tng lên. Vì TTP không gn vào iNOS
mRNA, tng tác TTP-KSRP làm cho phc hp KSRP- Exoxome bánh bt ra khi iNOS mRNA.
Vì HuR và KSRP cùng cnh tranh gn kt vi iNOS ti v trí 3’-UTR, vic tách khi v trí ca KSRP
giúp HuR gn vào iNOS mRNA, tó dn n s hng nh ca iNOS mRNA, và gia tng biu hin
a iNOS. “Ngun: Louis J. Ignarro, 2010” [104].


A: Không có cytokines
B: Có cytokines

12
trùng gây ra t ni c t ca vi khun. Nó c tng hp  phn ng vi nhiu hóa
cht trung gian ca phn ng viêm và to NO  nng  ln (micromole) theo phng
thc không ph thuc calcium [101],[130]. Gien mã hóa cho NOS cm ng, bình thng
không có mt trong t bào, gây ra s tng hp ln na protein này. Mt khi protein này
hin din, nó s hot ng liên tc do kt ni gn nh không chuyn hi vi calmoduline.
u này gii thích sc lp ca NOS cm ng vi calcium ni bào. Khi c kích
thích bi các tín hiu ca phn ng viêm, NOS II sn xut NO vi tc  chm hn
nhng vi s lng ln. Hot ng ca NOS II khin nng  NO ni sinh tng hn
nhiu ln so vi mc c bn, do ó, NO c xem nh mt du ch ca hin tng viêm
a ng hô hp (Hình 1.6).
ng hp NO xy ra  phi trong t bào ni mô mch máu (Hình 1.7), t bào biu
mô [60], t bào thn kinh [15], t bào c trn và t bào viêm, nhi thc bào. Ngoài ra,
nhng t bào  ng hô hp trên, c bit  mi và các xoang cnh mi
[24],[106],[107], sinh ra mt lng ln NO.
Hình 1.7. Sn xut nitric oxide ca t bào ni mô
Kích thích hot tính NOS làm gia tng phóng thích NO, sau ó NO khuch tán vào t bào c trn
 cn và kt hp vi phn heme ca guanylate cyclase. Hot hóa guanylate cyclase làm gia tng
ng  ca guanosine monophosphate vòng, dn n giãn c trn mch máu. Mt khi c
phóng thích, NO nhanh chóng b bt hot do kt hp vi hemoglobin  to thành methemoglobin
và cui cùng to thành nitrate và nitrite vô c. “Ngun: Sekar, 2006” [159]


T
 b
ào

 trn
T

 b
ào

i mô

13
- Gim hot tính sinh hc NO trong bnh tim mch
Các yu t nguy c ca bnh tim mch (cao huyt áp, tng cholesterol máu, tiu
ng, và x va mch máu) làm gia tng các loi oxy hóa phn ng (ROS: Reactive
oxygen species) trong thành mch. ROS bao gm các gc oxy t do, superoxide (O
2
-
) và
peroxides. Superoxides gn kt vi NO to thành peroxynitrite ONOO
-
. Peroxynitrite oxy
hóa BH
4
. Do s gn kt gia L-Arginine và BH
4
, L-Arginine có khuynh hng khuch
tán xa khi men eNOS. Hu qu là eNOS b ri lon chc nng, không tng hp c
NO, vì vy hot tính sinh hc NO s gim i (Hình 1.8).
1.2.3.2. Nitric Oxide ngoi sinh
Trong thc nghim, khí NO có thc to thành t phn ng ca acid sulfuric lng
(H
2
SO
4
) và sodium nitrite lng (NaNO

2
), và sau ó lc sch nitrogen (N
2
), nitrous Oxide
Hình 1.8. Stress oxy hóa kèm ri lon chc nng t bào ni mô
Superoxide (O
-
2
) có th kt hp vi NO to thành peroxynitrite (ONOO
-
). Peroxynitrite oxy hóa
BH
4
to thành sn phm bt hot là BH
3
hoc BH
2
. L-Arginine có khuynh hng khuch tán xa
khi men eNOS trong tình hung này.” Ngun: Louis J. Ignarro, 2010” [104].


(N
2
O) và carbon dioxide (CO
2
) :
H
2
SO
4

+ 2NaNO
2
= NO + NO
2
+ NaSO
4
+ H
2
O [44]

14
1.2.4. Tác dng ca khí Nitric Oxide
NO hot hoá guanyl cyclase hòa tan (sGC) bng cách gn kt vi thành phn heme
n n to thành cyclic guanylate monophosphate (cGMP). cGMP kích hot protein
kinase ph thuc cGMP trong tiu não, t bào c trn và c tim, tiu cu và bch cu
[105]. Tó, kinases qua trung gian cGMP làm gim nng  calcium trong t bào c
trn mch máu và gây giãn mch [63].
1.2.4.1. Tác dng trên phi ca Nitric Oxide
Nitric oxide có tác dng thun li trên chc nng phi bng cách duy trì áp lc ng
ch phi thp. Nghiên cu gn ây trên heo cho thy rng sn xut NO bc ch bi
cht c ch NOS trong máu (nh dextromethylarginine không i xng hoc bi sc
ch trc tip ca eNOS)

[97] trong trng hp có s hin din ca th NO (iNO). Do ó,
iNO có tác dng hai mt: giãn mch máu phi  nhng vùng c thông khí và co mch
phi  nhng vùng thông khí kém hoc vùng thiu oxy máu. Tác dng chung là gim áp
c ng mch phi, làm gim s bt tng xng gia thông khí và ti máu, và ci thin
oxy hóa máu. Các nghiên cu trên ng vt cho thy rng iNO c bit có hiu qu trong
u tr cao áp phi do thiu oxy máu [50],[185]. Bên cnh tác dng trên mch máu phi,
NO có mt s tác dng kháng vi khun thông qua s hình thành nitrogen oxides phn ng

nh peroxynitrite [4]. NO có thc ch hoc kích thích bài tit cht nhày [123],[143].
Th khí NO ã c quan tâm n nh mt cht giãn mch phi chn lc, không có
nh hng v mt lâm sàng trên huyt áp và cung lng tim. Tác dng chn lc này do
 gn kt ca khí NO vào phn heme ca phân t hemoblobin sau khi i qua thành mch
máu phi. Sau ó NO b oxid hóa thành NO
2
và NO
3
. Hemoblobin c chuyn thành
methemoblobin, ri c kh ln th hai thành hemoblobin bi men methemoblobin
reductase [46], [65].
1.2.4.2. Tác dng trên ông máu ca Nitric Oxide
Nitric oxide có nh hng trên chc nng tiu cu và bch cu [109], tiêu si huyt
[3], và tn thng tái ti máu bng cách c ch kt dính phân t b mt bch cu và
ng cách hot hóa sGC, dn n tng nhanh sGC trong tiu cu và c ch kt t tiu cu.
1.2.4.3. Tác dng trên phn ng viêm ca Nitric Oxide
Ngi ta quan sát thy các hóa cht trung gian ca phn ng viêm tng và gim 
nh nhi b bnh màng trong nng u tr vi iNO [10],[20],[25],[150],[163]. Nhng tác
ng khác nhau này ph thuc vào nng  ca NO, kh nng oxid hóa kh ti ch, và s

15
hin din ca các hóa cht trung gian ca phn ng viêm khác và các gc t do xut phát
 oxygen [30],[95].
Ngi ta tin rng mt lng nh NO xut phát t eNOS và nNOS là có li, trong khi
ng ln NO sn xut bi iNOS góp phn gây ra nhiu tn thng.Tuy nhiên, c ch
iNOS có th làm nng thêm tn thng viêm trong mt s trng hp, u này chng t
NO xut phát t iNOS có th có tác dng bo v. NO tác ng lên yu t B sao chép
nhân (NF-B) và c ch yu t hoi t u (TNF), hot hóa alpha ca NF-B thông qua s
n nh ca IB- và gia tng biu hin gene IB-. NO bin i nhng tng tác gia
ch cu và ni mô và s thâm nhp ca t bào bch cu hot hóa vào v trí viêm bng

cách c ch s trình din ca các phân t kt dính [84],[93],[162],[167],[168]. NO có th
có tác dng tin phn ng viêm bng cách làm gia tng trình din các proteins phn ng
viêm nh TNF- và cyclooxygenase-2 [135],[161].
Th khí NO không làm gim áp ng viêm khi tin trình viêm ang xy ra, nhng
khi th NO rt sm hoc trc khi phn ng viêm xy ra có th giúp gim tin trình viêm
i phi và ngoài phi. Trong thc nghim  heo, iNO bin i phn ng viêm  phi
ng cách ngn nga sn xut các hóa cht trung gian ca phn ng viêm nh matrix
metalloproteinases [69],[70]. Th khí NO sm trong tin trình bnh có th ngn nga ri
lon chc nng t bào ni mô phi sau khi tiêm ni c t [48]. Th khí NO làm gim ri
lon chc nng c tim  chut b nhim ni c t

[125] và có th phòng nga cao áp
phi sau phu thut bnh tim bm sinh  ngi [115].
1.2.4.4. Tác dng trên mch máu h thng ca Nitric Oxide
NO và O
2
c phóng thích khi hemoblobin thay i dng t giãn (hàm lng NO
cao và O
2
cao) sang co (hàm lng NO thp và O
2
thp). NO c vn chuyn t
hemoblobin qua màng t bào thông qua protein trao i anion [58],[133]. Mt s c ch
gii thích s vn chuyn ca NO ã c gn kt vi proteins i vào t bào sGC [142].
Nitrite trong huyt tng cng có thc kh thành NO trong môi trng acid [116].
NO có tác dng khác trên h tun hoàn, làm gim lu lng máu nu con ng NO sGC
bình thng, và làm tng lu lng máu nu con ng NO sGC bc ch, nh trong
trng hp x va ng mch [23]. Thi gian bán hy ca khí NO t 2 n 5 giây.
1.2.5. C chu hòa sn xut Nitric Oxide  mc  sinh hc phân t
1.2.5.1. Gii thiu

Trng lc co tht ca t bào c trn mch máu c u hòa thông qua nhng c

16
ch thn kinh, th dch và ti ch. Các nhà khoa hc nhn bit NO óng vai trò chính yu
trong kim soát trng lc mch máu ti ch, khi c phóng thích t t bào ni mô và
khuch tán vào t bào c trn mch máu [52]. NO tham gia u hòa thn kinh mch máu
qua c chu hòa phn x giao cm và phó giao cm, và ngi ta nhn thy NO là cht
n truyn thn kinh nh hng trên mch máu cng nh nhng t bào khác.
1.2.5.2. Nitric Oxide dn xut t ni mô và u hòa vn mch
m 1970, ni mô c nhn bit có vai trò u hòa trng lc mch máu mt cách
gián tip, do ni mô ngn nga kt t tiu cu [118]. Tn thng ni mô gây kt t tiu
u và dn n phóng thích các cht co mch (thromboxane A
2
và 5-hydroxytryptamine).
m 1979 – 1980, Robert Furchgotte chng minh ni mô óng vai trò ch ng
trong u hòa vn mch [51]. Ông nhn thy ng mch b ly i lp ni mô thì mt kh
ng giãn mch khi tip xúc vi bradykinin và acetylcholine (Hình 9). Furchgotte ã gii
thích v cht có th khuch tán trong t bào ni mô gây giãn mch, bng cách chng
minh mt ng mch không có lp ni mô, khi c áp sát mt lp ni mô cng có kh
ng giãn mch [52]. Furchgotte, Ignarro [72] và Palmer [132] ã nghiên cu nhng c
tính sinh hóa ca “yu t giãn mch có ngun gc t ni mô” có th khuch tán và thy
u t này tng t NO. Nghiên cu này cng chng minh yu t giãn mch ging NO
kích thích guanyl cyclase hòa tan, có thi gian bán hy trong dung dch sinh lý khong 5
giây, và b ly i bi oxyhemoglobin. Tip theo ngi ta thy yu t giãn mch ging NO
là yu t có th khuch tán và b bt hot bi superoxide anion [59]. Sau chng minh NO
c tng hp t arginine trong i thc bào, Palmer và cng s trình bày yu t giãn
ch xut phát t amino acid này [131]. Nhng nghiên cu xác minh s tng hp NO t
arginine t bào ni mô gii thích cho yu t giãn mch mà Furchgotte khám phá.
Moncada và cng s nhanh chóng thit lp vai trò rng rãi ca NO trong u hòa vn
ch. NO là cht giãn h vi tun hoàn  mch vành [5], phi [192], c xng [136] và

thn [94]  thú vt thc nghim cng nh tun hoàn cng tay ngi [182].
1.2.5.3. u hòa phóng thích NO ni mô
- Phóng thích NO mc c bn
áp ng co mch ca mch máu gia tng khi ly i lp ni mô hoc khi có mt cht
c ch men tng hp NO (NOS), gi ý rng NO c phóng thích trong trng thái ngh
a t bào ni mô nguyên vn và NO c ch s co t bào c trn lân cn [176]. S phóng
thích NO  mc c bn xy ra khi nng  calcium c bn trong t bào ni mô  kích
hot calmodulin, cht này s kt hp và kích thích NOS trong t bào ni mô (eNOS)

17
[156]. Mc calcium c bn trong t bào c duy trì bi s cân bng gia dòng calcium
i vào t bào qua kênh ion và calcium b ly i khi bào tng qua bm vn chuyn ra
ngoài t bào hoc i vào trong khoang d tr trong t bào. Kênh dn ion calcium trong
i mô là kênh ion không chn lc. Không ging nh kênh calcium loi L, là kênh không
có trong ni mô, kênh cation không chn lc  t bào ni mô không tng dn truyn vi
kh cc. Dòng calcium i vào qua nhng kênh này xy ra  màng n cc âm và gia
ng bi s phân cc ca t bào ni mô [127].
- Kích thích dch chuyn phóng thích NO
u lng máu tng kích thích phóng thích NO bng cách gia tng lc dch chuyn
trên t bào ni mô [38]. áp ng t bào i vi s dch chuyn có th qua trung gian hot
hóa kênh kali  màng t bào [75]. Kt qu tng phân cc làm dòng calcium i vào nhiu
n, và do ó to thành NO bi eNO [75]. Kích thích dch chuyn trên mt n ng
ch ch làm tng phóng thích NO thoáng qua, bi c ch ph thuc calcium. Tip theo
sau ó là giai n không ph thuc calcium, tn ti kéo dài theo kích thích c hc, qua
trung gian ca dòng thác tín hiu phosphoryl hóa tyrosine [43]. Phosphoryl hóa tyrosine
a eNOS xy ra do kích thích dch chuyn s dn n chuyn v trí gia dch ni bào và
màng bào tng, và thay i chc nng [43]. Ni mô rt nhy cm vi lc dch chuyn
và có tháp ng vi nhng thay i rt nh trong kích thích dch chuyn kèm theo s
gia tng rt nh ca  nht [177]. Kích thích dch chuyn làm tng NO gii thích c
hin tng giãn ng mch khi lu lng máu hoc nhp p mch máu tng. áp ng

n mch vi kích thích dch chuyn góp phn vào gim phóng thích endothelin [108], và
gia tng phóng thích yu t tng trng có ngun gc tiu cu (PDGF) t ni mô [67].
Kích thích dch chuyn, hoc giãn mch "qua trung gian lu lng" quan trng trong
u hòa sinh lý lu lng  c vn ng, ni ó lu lng máu có th tng gp 100 ln
so vi lúc ngh ngi. Kháng lc ng mch gim áp ng vi tình trng chuyn hóa
a c thiu máu. u này làm tng lu lng dòng ng mch và là kt qu ca phóng
thích NO do chuyn dch. C ch phn hi dng tính này có th làm giãn ti a ng
ch nuôi c thiu máu hoc ang vn ng [113]. Lu lng máu n c cng tay ang
hot ng s gim i nu hin din cht c ch NOS [56].
ng nhu hòa phóng thích NO qua trung gian kích thích dch chuyn ã  cp
 trên cng là hình thc u hòa huyt áp [144].
- Kích thích th dch phóng thích NO
Ngoài nhng cht mà Furchgott ã mô t [52], nhiu cht khác cng ã c báo cáo

18
làm tng phóng thích NO t t bào ni mô và do ó gây giãn mch (Bng 1.2). Có nhiu
cht th dch là trung gian gia tng calcium trong t bào ni mô và NOS. S gia tng
calcium ni bào hot hóa G-protein và phospholipase C ph thuc th th, to thành
inositol triphosphate, và phóng thích calcium t khoang d tr ni bào [47]. Thêm vào
ó, d tr calcium ni bào gim làm cho dòng calcium i vào ni bào [55]. S gia tng
calcium t do ni bào hot hóa kênh potassium ph thuc calcium, tó thúc y tng
phân cc và dòng calcium i vào s nhiu hn (Hình 1.9).
Hình 1.9. S phóng thích NO t t bào ni mô
i tit t và autacoids tác dng  th th màng (R) ca t bào ni mô, hoc kích thích dch
chuyn qua trung gian G-protein làm gia tng dòng calcium i vào t bào, ngoài ra
phospholipase-C (PL-C) qua trung gian thy phân phosphatidyl linositol bisphosphate to thành
inositol triphosphate (IP
3
), tó phóng thích calcium vào trong t bào ni mô t d tr ni bào.
u qu ca vic gia tng calcium là hot hóa men NOS, tó kích thích sn xut NO trong t

bào ni mô. n th màng ca t bào ni mô (V
m
) tng phân cc, có th do hot hóa kênh kali
ph thuc calcium, hoc do gia tng calcium hoc do tác dng NO theo kiu t tit (autocrine).
ng phân cc giúp calcium i vào t bào do tng khuynh n tích ca calcium, tó qua
phn hi dng tính làm phóng thích NO [29]. “Ngun: Joseph Loscalzo, 2000” [79].




Hin nay ngi ta ã báo cáo rng acetylcholine, khi c phóng thích t tm vn
ng trong c xng, và gia tng lu lng máu áp ng nhu cu chuyn hóa [54].
Khi dùng cht c ch men chuyn angiotensin  ngn cn s thoái bin ca
bradykinin, có th làm gia tng lng bradykinin  kích thích phóng thích NO.
Adenosine diphosphate, 5-hydroxytryptamine, và epinephrine c phóng thích t
tiu cu ngng kt cng kích thích t bào ni mô [102]. Vasopressin [82] và PDGF [35]
ng c phóng thích t tiu cu ngi, góp phn cho phóng thích NO. Các cht này có
c tính hy protein, tó hot hóa th th t bào ni mô c hiu, nên thrombin, cht
c to thành trong ông máu ni mch, cng có th kích thích phóng thích NO [66]. Vì
Giãn mch
T
 b
ào n
i mô


19
ng 1.2. Kích thích th dch ca nhng yu t vn mch t bào ni mô
Cht kích thích Th th t bào ni mô
Acetylcholine

Histamine
Arginine vasopressin
Norepinephrine/epinephrine
Bradykinin
Adenosine di-,triphosphate
5-Hydroxytryptamine
Thrombin
Endothelin
Insulin
M
2
H
1,2
VP
1
Alpha
2
B
2

P
2y

5-HT
1

T
ET
B

I
nhiu trong s nhng cht này c phóng thích t tiu cu ngng kt, gây co c trn khi
thiu lp ni mô, nên hin tng phóng thích NO rt quan trng cho vic xác nh áp
ng ca mch máu trong huyt khi ni mch. Bch cu hot hóa cng phóng thích
adenosine diphosphate, 5-hydroxytryptamine, cng nh leukotrienes và prostaglandin
E
2
, tó kích thích t bào ni mô phóng thích NO [83] (Bng 1.2).
1.2.6. C ch tác dng ca Nitric Oxide  mc  sinh hc phân t
1.2.6.1. Tác dng NO ph thuc nng 
Trên hai thp niên qua, nhng kin thc sinh hc phân t v nitric oxide (NO) ã làm
thay i nhn thc v nó, t mt cht gây ô nhim môi trng nguy him [57] tr thành
t phân t truyn tin quan trng th hai, qua trung gian nhng tín hiu ni bào và gian
bào. T ginh [122], và sau ó c chng minh [73], NO có liên quan nhiu n tin
trình sinh lý bao gm giãn c trn, c ch kt t tiu cu, làm gim tng sinh t bào c
trn mch máu (Smooth muscle cell, SMC), dn truyn thn kinh và bo v min dch.
NO cng có liên quan trong bnh hc ca nhiu bnh lý viêm, bao gm viêm khp, viêm
 tim, viêm i tràng, viêm thn, cng nh mt s ln tình trng bnh lý nh ung th,
tiu ng, và bnh thoái hóa thn kinh [193]. Tính a dng ca tin trình sinh lý bnh
c ca NO phn ánh tác dng NO ph thuc vào hai nhóm nng  khác nhau. Nhng
tin trình sinh lý bnh và s bin i protein ph thuc NO, nh nitrosyl hóa và nitrate
hóa, cn nng  NO ln (>1µM) hoc s tích t nhng cht chuyn hóa ca NO [39],
trong khi s giãn c trn, giãn mch, ngng t bch cu, tiu cu, và dn truyn thn kinh
ch cn nng  NO rt nh (10-30nM).

20
1.2.6.2. Tín hiu NO/cGMP và s giãn mch
Nhng tác nhân khác nhau, nh endothelin [139], acetylcholine [74], insulin [181],
estrogen [148], và ni tit t phóng thích corticotrophin [28], kích thích t bào ni mô sn
xut NO, t ó hot hóa to thành cGMP  cnh t bào c trn. Hot hóa cGMP-

dependent protein kinase (PKG) tip theo snh hng n nhiu tin trình, a n giãn
 bào c trn. Chut thiu gien NOSIII, mc dù có th sng c nhng b tng huyt áp
trung bình lên 30% [68]. Chut có PKGI
-/-
có th sng nhng 50% cht trc 6 tun tui
[137] và cng b cao huyt áp, gim u hòa calcium, và gim giãn mch [153].
Hin nay, gim Ca
2+
t do ni bào, s mt nhy cm ca h thng co ci vi Ca
2+

và u hòa chc nng ca si c mng là tin trình chính b tác ng bi con ng
NO/cGMP trong quá trình giãn t bào c trn.
1.2.6.3. Gim Ca
2+
ni bào
Gim nng  Ca
2+
trong c tng ([Ca
2+
]
I
) là u kin tiên quyt cho giãn t bào c
trn. y Ca
2+
xuyên qua màng bào tng là mt trong nhng c ch khi u ca giãn
 bào c trn, ph thuc vào NO/cGMP. NO ngoi sinh và nhng cht tng t cGMP
làm tng áng k dòng Ca
2+
i ra ngoài t bào ph thuc Na

+
thông qua s hot hóa bm
Ca
2+
/ATPase [53]. Phosphoryl hóa PKG và hot hóa phosphatidyl inositol kinase (PI-
kinase) [186], tó sinh ra phosphatidyl inositol-4 phosphate có kh nng kích hot bm
Ca
2+
/ATPase. Protein 240-kDa cn thit cho s kích hot bm Ca/ATPase sau khi
phosphoryl hóa bi PKG [195]. Bm Ca/ATPase cng chu trách nhim cho Ca
2+
vào
i c tng (Sarcoplasmic reticulum, SR), do ó gim [Ca
2+
]
I
. Chc nng này c
u hòa bi protein màng phospholamban, mc tiêu ã c chng minh ca PKG [33].
Phosphoryl hóa phospholamban nm trong t bào c trn mch máu, cùng vi PKG, gia
ng hot tính bm Ca/ATPase.
NO ngoi sinh c ch cng n áp ca kênh Ca
2+
[140], dn n gim dòng Ca
2+
i
vào. Hin tng gim kh nng s dng ca nhng kênh Ca
2+
nhóm L qua trung gian ca
 ch ph thuc cGMP, PKG [178]. Mt c ch khác c ginh v sc ch kênh
Ca

2+
nhóm L ca NO/cGMP/PKG vi vai trò quan trng trong tin trình này  kênh K
+

kích hot Ca
2+
(K
Ca
). Con ng NO-cGMP-PKG gia tng hot tính ca kênh K
Ca
trên t
bào c trn khí qun và mch máu bng cách phosphoryl hóa trc tip kênh này [173].
u này làm tng dòng K
+
i ra dn n tng phân cc màng t bào, tó c ch cng
n th ca kênh Ca
2+
và c ch dòng Ca
2+
i vào.
S phóng thích ca Ca
2+
t ngn d tr ni bào, nh là li c tng, cng bnh

21
ng bi PKG trong t bào c trn. Th th inositol 1,4,5-triphosphate (IP
3
) nm trong
i c tng ã c chng minh là lp di ca PKG [90]. Phosphoryl hóa PKG ca
th th IP

3
 serine 1755 làm gim kích hot kênh ca th th IP
3
, do ó gim [Ca
2+
]
I
.
c tiêu ca PKG  li c tng c h tr bi protein IRAG (cht nn IP
3
receptor
associated PKG) [155], là yu t quan trng c ch th th IP
3
qua trung gian PKG. Tng
p IP
3
, cht kích hot IP
3
, cng bnh hng bi con ng NO/cGMP. Hot tính ca
phospholipase C (PLC), cht chu trách nhim tng hp IP
3
, bc ch bi cGMP qua c
ch trc tip hoc qua s ngn cn th th protein cp G kích thích PLC [99].
1.2.6.4. Các kênh ion là yu tu hòa calcium ni bào
ng  ion calcium t do ni bào ([Ca
2+
]
in
) là yu t chính nh hng trng lc t
bào c trn; tng [Ca

2+
]
in
gây co và gim [Ca
2+
]
in
gây giãn t bào c trn. Có nhiu kênh
ion khác nhau liên quan trong c chu hòa [Ca
2+
]
in
(Hình 1.10).
Kênh Ca
2+
ng n th loi L,T (Ca
2+
L,T
), nhng loi kênh cation không chn lc
(NSC), và kênh u hòa d tr (Store-operated channel, SOC) nm  màng t bào và
trc tip cho phép Ca
2+
 ngoi bào vào trong bào tng. c ch hoc bt hot kênh
Ca
2+
L
ngn dòng Ca i vào, làm gim [Ca
2+
]
in

gây giãn t bào c trn.
Kênh nhy cm IP
3
(IP
3
R) và kênh nhy cm ryanodine (Ryanodine sensitive
channel, RyR channel) nm  màng li ni tng, và cho phép Ca
2+
 khoang d tr
Ca
2+
trong t bào vào trong bào tng.
Có nhng kênh ion khác nm trên màng t bào, không dn Ca
2+
, nhng có th thay
i n th màng ca t bào c trn. Kênh K
+
Ca
không trc tip thay i [Ca
2+
]
in
nhng
có th tác dng gián tip bng cách u hòa dòng Ca
2+
i vào [31]. Tht vy, hot hóa
kênh K
+
Ca
(dn n dòng K

+
i ra ngoài SMC) làm tng phân cc màng, gián tip c ch
kênh Ca
2+
L
. Mt s kênh K
+
(nh kênh hot hóa Ca
2+
(K
+
Ca
), kênh chnh lu chm (K
+
dr
),
kênh nhy cm ATP (K
+
ATP
), kênh chnh lu hng ni (K
+
ir
)), kênh Cl
-
hot hóa Ca
2+

(Cl
-

Ca
), kênh NSC và SOC to nên phn hi dng hoc âm bng cách u hòa n th
màng, là yu t xác nh hot tính kênh dn Ca
2+
cng n th (nh Ca
2+
L,T
) hoc liên
quan n nhng tin trình khác (nh to IP
3
), và do ó gián tip u hòa [Ca
2+
]
in
và
trng lc t bào c trn.
Có hai c ch chính mà NO tác ng trên các kênh ion và gây giãn t bào c trn. C
ch th nht da trên s kích thích guanyl cyclase ca NO, tích t sn phm guanosine 3',
5'- monophosphate vòng (cGMP), và gián tip u hòa hot tính ca nhng kênh ion

22
khác ph thuc vào cGMP. C ch th hai da trên tác dng trc tip S-nitrosation thiols
a NO trên kênh protein có tác dng u hòa chc nng kênh ion.
Hình 1.10. T bào c trn mch máu (SMC) vi nhng kênh ion chính liên quan
u hòa ion Ca ni bào.
Kênh Ca
2+
L,T
, kênh NSC, và kênh SOC cho phép Ca
2+

 ngoi bào vào trong bào tng. Kênh
IP
3
R và kênh RyR channel cho phép Ca
2+
 khoang d tr Ca
2+
trong t bào vào trong bào tng.
Kênh K
+
Ca
, kênh K
+
dr
, kênh K
+
ATP
, kênh K
+
ir
, kênh Cl
-

Ca
u hòa n th màng, gián tip u
hòa [Ca
2+
]
in
. Hot hóa kênh K

+
Ca
làm tng phân cc màng, gián tip c ch kênh Ca
2+
L
.
” Ngun: Joseph Loscalzo, 2000” [78].

1.2.6.5. C ch NO u hòa trng lc mch máu
Trong t bào c trn  trng thái ngh, NO có tác dng ít hoc không có tác dng trên
trng lc co c. S giãn mch do NO gây ra ph thuc vào tình trng co ca t bào c
trn mch máu (SMC) (Hình 1.11). Bi vì trng lc co ch yu tuân theo nng 
calcium ni bào, tó u hòa hot tính protein co, vì vy c ch tác dng ca NO cng
liên quan n su hòa calcium ni bào. Tác dng ch yu ca NO là ngn cn s gia
ng nng  calcium ni bào hoc làm gim nng  calcium ã cao sn do tác nhân co
 hoc nhng c ch sinh co c [111]. Gim nng  calcium ni bào có th xy ra qua
nhiu tin trình, bao gm gim dòng calcium t ngoài t bào vào, tng a calcium vào
khoang d tr trong c hoc tng y calcium ra khi t bào. Trong t bào c trn  trng
thái ngh, NO có tác dng ít hoc không có tác dng trên trng lc co c. S giãn mch
do NO gây ra ph thuc vào tình trng co ca t bào c trn mch máu (SMC) (Hình
1.12). hot tính protein co, vì vy c ch tác dng ca NO cng liên quan n su hòa
calcium ni bào.

23
Hình 1.11. Tác dng trc tip và gián tip ca nitric oxide (NO) trên các kênh ion
chính trong t bào c trn (SMC)
Kênh Ca
2+
L,T
: NO c ch hot tính kênh Ca

2+
L
bng tác dng trc tip S-nitrosation nhóm thiols trên
protein ca kênh và tác dng gián tip qua cGMP hot hóa kinase PKG.
Kênh K
+
Ca
: NO hot hóa kênh K
+
Ca
bng tác dng trc tip S-nitrosation nhóm sulfhydryl trên
protein ca kênh và tác dng gián tip qua cGMP hot hóa kinase PKG.
Kênh K
+
dr
: NO hot hóa kênh K
+
dr
gây tng kh cc màng
Kênh K
+
ATP
: NO hot hóa kênh K
+
ATP
gián tip qua cGMP gây tng kh cc màng
Kênh NSC : NO c ch kênh NSC bng cách nitrosation nhóm sulfhydryl trên protein ca kênh
Kênh SOC : NO không tác ng trc tip trên SOC, nhng có thc ch dòng Ca i vào thông qua
ng cng SERCA (Sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca- ATPase)
Kênh IP

3
R : NO c ch kênh IP
3
R gián tip qua cGMP
Kênh RyR : NO c ch kênh RyR bng cách nitrosation nhóm thiols trên protein ca kênh.
“Ngun: Joseph Loscalzo, 2000” [78].



GMP vòng cng tng phân cc t bào c trn bng cách hot hóa kênh kali. NO có th
tác dng trc tip c ch calcium cng nh trc tip làm tng phân cc thông qua hot
hóa kênh kali hoc Na+/K+ ATPase. Kt qu tng phân cc làm gim mc calcium trong
 bào c trn bng cách c ch dòng i vào thông qua kênh calcium ph thuc n
th và to u kin thun li a calcium vào khoang d tr ni bào, và y calcium ra

24
Hình 1.12. C ch t bào c trn mch máu áp ng vi NO
NO kích thích guanyl cyclase (GC), t ó chuyn guanosine triphosphate (GTP) thành guanosine
monophosphate vòng (cGMP). Nucleotide vòng thông qua protein kinase G (PKG) phosphoryl hóa
proteins, to u kin thun li a calcium vào khoang d tr, tng phóng thích calcium ra khi t bào,
và c ch dòng calcium i vào t bào, tt c dn n gim calcium t do ni bào và giãn c. “Ngun:
Joseph Loscalzo, 2000” [79].

khi t bào, dn n gim calcium t do ni bào. Gim phosphoryl hóa myosin chui nh
(myosine light-chain phosphorylation, MLC-P) bi myosin chui nh kinase ph thuc
calcium làm giãn t bào c trn mch máu [29] (Hình 1.12).
Vai trò ca cGMP: Trc khi NO c nhn bit nh cht trung gian giãn mch
ph thuc ni mô, cGMP c xem có vai trò quan trng. S giãn ch ph thuc ni
mô kèm vi s gia tng hàm lng cGMP trong c trn, và cht c ch ca guanylyl
cyclase nh xanh methylene và LY 83583 làm gim giãn mch ph thuc ni mô, là bng

chng quan trng chng t cht trung gian ni mô ni sinh chính là NO, c phóng
thích t cht giãn mch nitro nh sodium nitroprusside và nitroglycerin [74].
Guanyl Cyclase: Guanyl cyclase hòa tan là men cha heme có trong tt c các t
bào. Hot hóa men này, men s có ái lc cao vi NO, ch ph thuc vào nng  ca NO
và khong cách khuch tán. Thc t, kích thích guanyl cyclase xy ra trong t bào ni mô
khi NO c tng hp [154]. Khi NO phn ng vi mt na heme cha st ca men này,
men guanosine chuyn GTP thành cGMP rt nhiu.
Protein Kinase ph thuc GMP vòng (Protein Kinase G): c tiêu quan trng
nht ca cGMP là protein kinase ph thuc cGMP. Kinase này chu trách nhim
phosphoryl hóa nhiu ích n trong t bào, cui cùng nhm u hòa mc calcium ni
bào. Chui phn ng kích thích guanyl cyclase bi NO, tip theo là kích hot protein
kinase G và phosphoryl hóa nhng proteins u hòa calcium, cung cp c ch tín hiu
khuch i, rt nhy cm vi nng  NO rt thp. PKG có trong t bào ng vt hu

25
nh di hai dng ng phân: loi I có trong c trn và ni mô, và loi II có trong não và
biu mô rut [98]. Dng ng phân trong c trn là mt men trong dch bào tng
(cytosolic), mc dù nó có thi kèm vi màng trong t bào [98]. c hiu ca kích
hot protein kinase bi cGMP thp n ni adenosine monophosphate vòng (cAMP), có
trong t bào  mc cao hn cGMP, cng kích hot men này. Thc ra, hot hóa PKG gây
giãn c trn do cAMP quan trng hn hot hóa protein kinase A (PKA) [98].
Nhiu ích n ca PKG bao gm nhng phng tin vn chuyn ion calcium, làm
gim calcium ni bào bng cách bm calcium ra khi t bào, hoc ly calcium vào
khoang d tr ni bào. Phng tin này bao gm calcium adenosine triphosphate màng
ng bào (plasma membrane), kênh trao i sodium – calcium, và ATPase calcium li
 trng (sarcoplasmic reticulum). Hot hóa bm ATPase calcium màng c tng
(sarcoplasmic membrane) có th xy ra gián tip sau phosphoryl hóa phospholamban bi
PKG. Phospholamban, khi  dng không phosphoryl hóa, s gn kt vi calcium ATPase,
và ngn cn dòng calcium i vào khoang d tr ni bào [81]. Phospholamban tách ra
khi ATPase khi tr thành phosphoryl hóa, và hot tính ATPase gia tng. PKG có th cn

tr làm trng khoang d tr calcium bng cách hn ch sn sinh inositol triphosphate bi
phospholipase C, hoc bng cách gim s nhy cm ca th th ca nó trên màng li c
ng (sarcoplasmic reticulum membrane). PKG cng ngn cn hot tính kênh calcium
loi L. PKG có thc ch trc tip kênh calcium hoc hot hóa kênh kali ph thuc
calcium, tó tng kh cc màng và do ó ngn cn kênh calcium ph thuc n th.
c dù tác dng chính yu ca PKG có liên quan n gim calcium ni bào, PKG cng
có th c ch trc tip trên hot tính ca kinase chui nh myosin, cht xúc tác s
phosphoryl hóa chui nh myosin, dn n co c [174]. Ngoài ra, PKG có th làm gia
ng hot tính phosphatase chui nh myosin [194]. Nhng hiu qu này làm gim s
nhy cm ca c co i vi calcium, và do ó, gây giãn c.
 ch tác dng NO không ph thuc cGMP : To thành S-nitrosothiols trên
kênh u hòa. Các tín hiu t nhiên c khuych i bi NO thông qua cGMP cho
phép nhng áp ng vi nng  NO nh di mc nanomolar. Nhng c ch không ph
thuc cGMP s gii thích cho tác dng ca NO  nng  micromolar vì NO c phóng
thích sau khi kích thích th th t bào ni mô ã t n mc có tác dng, cGMP không
th gii thích cho tt c tác dng ca NO [190]. Ý tng v con ng NO gây giãn t
bào c trn qua trung gian kênh K
+
Ca
không ph thuc cGMP c chng minh bi hin
ng giãn mch do NO không phi lúc nào cng mt i khi ta ngn không cho tng
cGMP trong t bào c trn. Nhng áp ng không ph thuc cGMP có th xy ra khi NO