Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi b mạn

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

Vũ Đăng Khoa

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN
ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

Luận văn Thạc sĩ Y học

Thành phố Hồ Chí Minh-2018

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
----------------

Vũ Đăng Khoa

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN
ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60 72 01 40

Luận văn Thạc sĩ Y học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.BS BÙI HỮU HỒNG

Thành phố Hồ Chí Minh-2018

.


.

LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS.Bùi
Hữu Hoàng đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn này.
Tơi chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phịng đào tạo sau đại học, Bộ môn
Nội trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh đã hỗ trợ và tạo điều kiện cho
tôi thực hiện luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám đốc bệnh viện Đại học Y Dược thành
phố Hồ Chí Minh, phịng Nghiên cứu khoa học bệnh viện Đại học Y Dược
thành phố Hồ Chí Minh, các bác sĩ và điều dưỡng phịng khám Viêm Gan và
khoa Nội Tiêu Hóa bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh đã hết
lịng giúp đỡ, hướng dẫn và tạo điều kiện cho tôi thu thập số liệu nghiên cứu.
Tôi cũng xin cảm ơn các bệnh nhân và thân nhân đã nhiệt tình tham gia,

hợp tác với tơi trong q trình thực hiện nghiên cứu.

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và
kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa được ai cơng bố trong
bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Vũ Đăng Khoa

.


.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
MỤC TIÊU....................................................................................................... 3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4
1.1.Dịch tễ học nhiễm siêu vi viêm gan B ....................................................... 4
1.2.Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan do siêu vi viêm gan B và đợt cấp trên
viêm gan siêu vi B mạn ................................................................................. 11
1.3.Sự tái hoạt của siêu vi viêm gan B và yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đợt cấp
trên viêm gan siêu vi B mạn .......................................................................... 14

1.4.Giá trị của điểm số MELD trong đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn .. 19
1.5.Tình hình nghiên cứu đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn trong và ngoài
nước ............................................................................................................... 20
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 25
2.1.Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 25
2.2.Phương pháp nghiên cứu ......................................................................... 26
2.4.Xử lí số liệu ............................................................................................. 30
2.3.Các bước tiến hành .................................................................................. 28
2.5.Đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................... 30
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 32
3.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu ....................................................................... 32
3.2.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tình trạng HBeAg ở bệnh
nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn .................................................... 38
3.3.Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu, creatinin, ALT, bilirubin, TQ,
INR, albumin, tải lượng HBV DNA với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt
cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ................................................................... 40
3.4.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tải lượng HBV DNA ở bệnh
nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn .................................................... 42

.


.

3.5.Liên quan giữa công thức máu, creatinin, ALT, bilirubin, TQ, INR,
albumin với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi
B mạn ............................................................................................................. 44
3.6.Liên quan giữa xơ gan, mức độ xơ gan, một số đặc điểm lâm sàng và cận
lâm sàng với tình trạng xuất viện .................................................................. 46
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 51

4.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu ....................................................................... 51
4.2.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tình trạng HBeAg ở bệnh
nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn .................................................... 67
4.3.Liên quan giữa một số xét nghiệm với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt
cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ................................................................... 68
4.4.Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với tải lượng HBV DNA ở bệnh
nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn .................................................... 71
4.6.Liên quan giữa mức độ xơ gan, một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
với tình trạng xuất viện .................................................................................. 72
4.5.Liên quan giữa một số xét nghiệm với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân
đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ............................................................. 80
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI .............................................................................. 82
KẾT LUẬN .................................................................................................... 83
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 84
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN
PHỤ LỤC 2. DANH SÁCH BỆNH NHÂN

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Anh
AMA
ANA
Anti-LKM1
CMV
DNA

EBV
EDTA
HAV
Hb
HBcAg
HBeAg
HBsAg
HBV
HCV
HIV
IFN
IgM
INH
INR
MELD
MHC
NAD
PCR
RNA
SMA

Anti-mitochondrial
Antibodies
Antinuclear Antibodies
Liver kidney microsome type
1 antibodies
Cytomegalovirus
Deoxyribonucleic Acid
Epstein-Barr Virus
Ethylenediaminetetraacetic

Acid
Hepatitis A Virus
Hemoglobin
Hepatitis B Core Antigen

Kháng thể kháng ty thể
Kháng thể kháng nhân
Kháng thể kháng vi tiểu thể
gan thận typ 1
Siêu vi Cytomegalo
Siêu vi Epstein-Barr

Siêu vi viêm gan A
Huyết sắc tố
Kháng nguyên nhân siêu vi
viêm gan B
Hepatitis B e-Antigen
Kháng nguyên e siêu vi viêm
gan B
Hepatitis B Surface Antigen
Kháng nguyên bề mặt siêu vi
viêm gan B
Hepatitis B Virus
Siêu vi viêm gan B
Hepatitis C Virus
Siêu vi viêm gan C
Human
Immunodeficiency Siêu vi gây suy giảm miễn
Virus
dịch ở người

Interferon
Immunoglobulin M
Isonicotinylhydrazide
International
Normalized Chỉ số bình thường hóa quốc
Ratio
tế
Model For End-Stage Liver
Disease
Major
Histocompatibility Phức hợp hịa hợp mơ chính
Complex
Nicotinamide
Adenine
Dinucleotide
Polymerase Chain Reaction
Phản ứng chuỗi polymerase
Ribonucleic Acid
Anti-Smooth
Muscle Kháng thể kháng cơ trơn
Antibodies

.


.

TCD
Tiếng Việt
BC

CTM
ĐLC
TB
TC
TCLS
XG
XN

T-cell depletion
Bạch cầu
Cơng thức máu
Độ lệch chuẩn
Trung bình
Tiểu cầu
Triệu chứng lâm sàng
Xơ gan
Xét nghiệm

.


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1: Điểm số Child-Pugh....................................................................... 27
Bảng 3.1: Phân bố nhóm tuổi theo mẫu nghiên cứu ...................................... 32
Bảng 3.2: Triệu chứng cơ năng ...................................................................... 35
Bảng 3.3: Triệu chứng thực thể ...................................................................... 36
Bảng 3.4: Đặc điểm về xét nghiệm công thức máu và sinh hóa cơ bản ........ 36
Bảng 3.5: Xét nghiệm chức năng gan ............................................................ 37

Bảng 3.6: Xét nghiệm huyết thanh liên quan đến nhiễm siêu vi viêm gan .... 37
Bảng 3.7: Tải lượng HBV DNA trong máu ................................................... 37
Bảng 3.8: Liên quan giữa tuổi với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên
viêm gan siêu vi B mạn ................................................................................... 38
Bảng 3.9: Liên quan giữa giới với tình trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên
viêm gan siêu vi B mạn ................................................................................... 39
Bảng 3.10: Liên quan giữa một số triệu chứng lâm sàng với tình trạng HBeAg
ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn .......................................... 39
Bảng 3.11: Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu với tình trạng HBeAg ở
bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ............................................. 40
Bảng 3.12: Liên quan giữa một số xét nghiệm chức năng gan, thận với tình
trạng HBeAg ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ................... 41
Bảng 3.13: Liên quan giữa tải lượng HBV DNA máu với tình trạng HBeAg ở
bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ............................................. 41
Bảng 3.14: Liên quan giữa tuổi với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp
trên viêm gan siêu vi B mạn............................................................................ 42
Bảng 3.15: Liên quan giữa giới với tải lượng HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp
trên viêm gan siêu vi B mạn............................................................................ 43

.


.

Bảng 3.16: Liên quan giữa một số triệu chứng lâm sàng với tải lượng HBV
DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ................................ 43
Bảng 3.17: Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu với tải lượng HBV DNA
ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn .......................................... 44
Bảng 3.18: Liên quan giữa một số xét nghiệm chức năng gan, thận với tải lượng
HBV DNA ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn ....................... 45

Bảng 3.19: Liên quan giữa xơ gan với tình trạng xuất viện ........................... 46
Bảng 3.20: Liên quan giữa điểm số Child-Pugh với tình trạng xuất viện ..... 46
Bảng 3.21: Liên quan giữa tuổi với tình trạng xuất viện ............................... 46
Bảng 3.22: Liên quan giữa giới với tình trạng xuất viện ............................... 47
Bảng 3.23: Liên quan giữa báng bụng và bệnh não gan với tình trạng xuất viện
......................................................................................................................... 47
Bảng 3.24: Liên quan giữa xét nghiệm công thức máu với tình trạng xuất viện
......................................................................................................................... 48
Bảng 3.25: Liên quan giữa một số xét nghiệm chức năng gan, thận với tình
trạng xuất viện ................................................................................................. 48
Bảng 3.26: Liên quan giữa tình trạng HBeAg với tình trạng xuất viện ......... 49
Bảng 3.27: Liên quan giữa tải lượng HBV DNA trong máu với tình trạng xuất
viện .................................................................................................................. 49

.


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Sự phân bố giới .......................................................................... 32
Biểu đồ 3.2: Xơ gan và mức độ xơ gan .......................................................... 33
Biểu đồ 3.3: Tình trạng xuất viện ................................................................... 33
Biểu đồ 3.4: Lí do khám bệnh ........................................................................ 34
Biểu đồ 3.5: Nguyên nhân đợt cấp ................................................................. 35

.


.

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Bản đồ phân bố nhiễm siêu vi viêm gan B trên thế giới .................. 8
Hình 1.2: Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với siêu vi viêm gan B
......................................................................................................................... 13

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm siêu vi viêm gan B là một vấn đề sức khỏe quan trọng trong cộng
đồng [23], [47], [51]. Theo ước tính của tổ chức Y tế thế giới có khoảng 2 tỉ
người đã bị nhiễm siêu vi viêm gan B [51], chiếm khoảng 1/3 dân số thế giới,
trong đó 10 - 15% bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B đã tiến triển thành mạn
tính (hơn 240 triệu người)[51], sau đó khoảng 25% trường hợp tiến triển thành
xơ gan và 80% trong số bệnh nhân xơ gan phát triển thành ung thư gan.Trên
thế giới, có những vùng có tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B cao hơn so với những
nơi khác (≥8% dân số) bao gồm Đơng Nam Á, Trung Quốc, Châu Phi, Thái
Bình Dương, lưu vực sơng Amazon và Trung Đơng. Những vùng có tỉ lệ nhiễm
siêu vi viêm gan B trung bình (2-7% dân số) bao gồm Đông Á, Đông và Nam
Châu Âu, Nga, Trung Mỹ và Nam Mỹ [51]. Hiện nay Việt Nam thuộc nhóm
các nước có tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B cao trên thế giới [2]. Trong số 240
triệu người viêm gan siêu vi B mạn của châu Á - Thái Bình Dương, Việt Nam
chiếm tới 10 - 14% [6].
Viêm gan siêu vi B mạn có diễn tiến khá phức tạp [45]. Bệnh nhân viêm
gan siêu vi B mạn có thể xuất hiện các đợt cấp hoặc tiến triển thành xơ gan và
sau đó là ung thư tế bào gan [23], [24]. Mặc dù xơ gan là một trong những yếu
tố nguy cơ cao dẫn đến ung thư tế bào gan nhưng vẫn có 30-50% ung thư tế

bào gan xảy ra ở những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn khơng được chẩn
đốn xơ gan trước đó [41]. Nguy cơ xảy ra các đợt cấp trên viêm gan siêu vi B
mạn có thể do nhiều nguyên nhân, có thể do diễn tiến tự nhiên của bệnh hoặc
do bệnh nhân tự ý ngưng thuốc kháng siêu vi hoặc do tái hoạt siêu vi viêm gan
B khi sử dụng các thuốc hóa trị, corticoid,…[60].
Diễn tiến và dự hậu ở những bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B
mạn rất nặng, có thể đe dọa tử vong do bệnh cảnh suy gan cấp kèm nhiều biến

1
.


.

chứng [12]. Ở những bệnh nhân này có thể xảy ra suy gan cấp không hồi phục
với tỉ lệ tử vong >70% nếu bệnh nhân không được ghép gan [68].
Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn” nhằm thu thập các
dữ kiện hữu ích giúp phát hiện sớm đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn để có
những can thiệp kịp thời làm giảm nguy cơ suy gan cấp và tử vong ở những
bệnh nhân này.

2
.


.

MỤC TIÊU
Mục tiêu tổng quát

Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm
gan siêu vi B mạn.
Mục tiêu cụ thể
1.Khảo sát đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan siêu vi
B mạn.
2.Khảo sát đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân đợt cấp trên viêm gan
siêu vi B mạn (công thức máu, creatinine, glucose, ion đồ, ALT, bilirubin, TQ,
albumin, HBeAg, anti-HBc IgM, anti-HAV IgM, anti-HCV, tải lượng HBV
DNA)

3
.


.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.DỊCH TỄ HỌC NHIỄM SIÊU VI VIÊM GAN B
1.1.1.Diễn tiến tự nhiên của nhiễm siêu vi viêm gan B [22]
Nhiễm siêu vi viêm gan B trong thời kì chu sinh hoặc trong giai đoạn
sớm ở trẻ nhỏ là hai con đường chính ở những vùng có tỉ lệ nhiễm cao, ví dụ
như Đơng Nam Á, Châu Phi, quần đảo Thái Bình Dương và Bắc Cực, trong khi
đó, ở những vùng có tỉ lệ nhiễm thấp như các các nước phương Tây, nhiễm siêu
vi viêm gan B xảy ra chủ yếu ở lứa tuổi vị thành niên và người trưởng thành do
lây truyền qua quan hệ tình dục và tiêm chích.
Nhiễm siêu vi viêm gan B là một q trình, đặc trưng bởi pha nhân lên
và khơng nhân lên của siêu vi dựa vào phản ứng của vật chủ bị nhiễm siêu vi.
HBsAg, HBeAg và tải lượng cao HBV DNA trong máu đặc trưng cho

pha dung nạp miễn dịch. Ở người trưởng thành đây là thời kì ủ bệnh và thường
kéo dài 2-4 tuần. Trái lại thời kì ủ bệnh có thể kéo dài vài năm đến hơn 30 năm
ở những người bị nhiễm siêu vi viêm gan B trong thời kì chu sinh. HBeAg có
thể đóng vai trò là một protein dung nạp miễn dịch giúp cho siêu vi viêm gan
B tránh được đáp ứng miễn dịch của vật chủ [45]. Trong suốt thời kì ủ bệnh,
bệnh nhân hầu như khơng có triệu chứng lâm sàng, men gan ALT có thể bình
thường hoặc tăng nhẹ và thay đổi rất ít về mơ học, cho thấy khơng có sự đáp
ứng hoặc đáp ứng miễn dịch rất nhẹ đối với các tế bào gan bị nhiễm siêu vi.
Tuy nhiên vì polymerase của siêu vi viêm gan B đã được tích hợp với DNA của
tế bào gan và tải lượng HBV DNA tăng cao trong thời gian dài ở những người
nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính có thể dẫn đến ung thư tế bào gan dù khơng
có viêm gan hoặc xơ gan [45].

4
.


.

Trong quá trình nhiễm siêu vi viêm gan B vì lý do nào đó bệnh nhân
nhiễm siêu vi có thể chuyển sang pha hoạt hóa miễn dịch, biểu hiện bằng sự
giảm tải lượng HBV DNA, tăng men gan và thay đổi về mô học, phản ánh sự
đáp ứng của hệ thống miễn dịch gây ly giải tế bào gan bị nhiễm. Ở những bệnh
nhân nhiễm siêu vi viêm gan B cấp, giai đoạn này thường kéo dài 3-4 tuần và
biểu hiện triệu chứng lâm sàng như vàng da, trong khi đó những bệnh nhân
nhiễm siêu vi viêm gan B mạn giai đoạn này thường kéo dài hàng tháng đến
hàng năm.
Pha thứ ba - pha không nhân lên, liên quan đến chuyển đổi từ HBeAg
sang kháng HBeAg, biểu hiện đầu tiên bằng giảm tải lượng HBV DNA< 105
copies/ml và không thể phát hiện bằng kĩ thuật lai tại chỗ (hybridization

techniques), theo sau đó là sự trở về bình thường của men gan ALT và quá trình
tiêu viêm hoại tử. HBV DNA trong máu bệnh nhân vẫn có thể được phát hiện
bằng kĩ thuật phản ứng chuỗi polymerase siêu nhạy (PCR). Ở bệnh nhân nhiễm
siêu vi viêm gan B mạn pha này thường được gọi là tình trạng mang siêu vi
khơng hoạt động. Tình trạng mang siêu vi khơng hoạt động có thể kéo dài suốt
đời nhưng một vài bệnh nhân có thể xảy ra sự bùng phát tự nhiên hoặc do ức
chế miễn dịch dẫn đến tái hoạt sự nhân lên của siêu vi viêm gan B, có hoặc
khơng kèm sự đảo ngược HBeAg và tăng men gan ALT. Nguyên nhân ngăn
HBeAg tăng lên trong giai đoạn thanh thải HBeAg hoặc giai đoạn muộn sau
chuyển đổi HBeAg chưa được biết rõ nhưng những đột biến nhân hoặc tiền
nhân ở những chủng viêm gan siêu vi B có thể là một nguyên nhân gây ra.
Bệnh nhân mất HBsAg và xuất hiện kháng HBs được xem là khỏi bệnh.
Hiện tượng này không xảy ra thường xuyên ở những người bị nhiễm siêu vi
viêm gan B mạn. Trong thời kì này HBV DNA vẫn có thể được phát hiện bằng
kĩ thuật PCR trong máu và gan. Trường hợp hiếm, sự tái hoạt siêu vi viêm gan

5
.


.

B có thể xảy ra ở những người đã khỏi bệnh bị ức chế miễn dịch như hóa trị
hoặc ghép tạng.
1.1.2.Các đường lây nhiễm
Siêu vi viêm gan B được tìm thấy với số lượng lớn trong máu của người
bị nhiễm. Các dịch và chất tiết của cơ thể như tinh dịch, dịch tiết âm đạo, sữa
mẹ, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa siêu vi viêm gan
B nhưng với nồng độ rất thấp nên nguy cơ lây nhiễm khơng cao. Ngồi ra, các
dịch khác như dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy...cũng có chứa siêu vi

viêm gan B [55].
Các đường lây nhiễm của siêu vi viêm gan B bao gồm:
1.1.2.1.Lây nhiễm theo đường dọc
Hầu hết các trường hợp lây nhiễm từ mẹ sang con xảy ra trong thời kỳ
chu sinh hay những tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai. Ở
những vùng có tỉ lệ lưu hành HBsAg cao, đường lây nhiễm này là quan trọng
nhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á.
Mức độ lây nhiễm từ mẹ sang con phụ thuộc vào tải lượng HBV DNA
trong máu và tình trạng HBeAg của bà mẹ vào 3 tháng cuối thai kỳ. Ở những
bà mẹ có HBeAg , trẻ sơ sinh có nguy cơ bị nhiễm rất cao (95%) nếu không
được điều trị dự phịng. Ở những bà mẹ khơng có HBeAg , tỉ lệ lây nhiễm cho
con thấp hơn (32%). Tỉ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0% nếu tải lượng HBV
DNA của mẹ thấp hơn 105 copies/ml đến 50% nếu tải lượng HBV DNA của mẹ
từ 109-1010 copies /ml trở lên [7].
Nếu trẻ em nhiễm siêu vi viêm gan B do lây truyền từ mẹ thì 90% những
trẻ em này sẽ trở thành người nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính suốt đời và
40% trong số này có nguy cơ sẽ chết vì bệnh xơ gan và ung thư gan.
1.1.2.2.Lây nhiễm theo đường ngang

6
.


.

Lây nhiễm qua đường tình dục bao gồm quan hệ tình dục đồng tính nam
hoặc khác giới với người nhiễm siêu vi viêm gan B. Siêu vi viêm gan B được
tìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với trong huyết tương
hơn 100 lần.
Lây nhiễm thông qua tiếp xúc với máu, các chế phẩm của máu hay dịch

tiết của người bị nhiễm siêu vi viêm gan B. Ngồi ra, nguy cơ lây nhiễm cịn
xảy ra khi dùng chung bàn chải đánh răng, dao cạo râu, kềm cắt móng tay với
người bị nhiễm siêu vi viêm gan B, sử dụng kim chích, xăm mình hay xỏ lỗ tai
không đảm bảo vô trùng, nhân viên y tế bị tai nạn chạm phải kim tiêm nhiễm
siêu vi viêm gan B.
Ở đối tượng tiêm chích ma túy, việc dùng chung kim tiêm có nhiễm siêu
vi viêm gan B là nguy cơ lây nhiễm chính [64].
1.1.3.Tình hình nhiễm siêu vi viêm gan B trên thế giới
Nhiễm siêu vi viêm gan B vẫn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu cho dù
những nổ lực nhằm hạn chế sự lây nhiễm đã được áp dụng. Hiện nay, trên thế
giới ước tính có khoảng hơn 2 tỉ người bị nhiễm siêu vi viêm gan B. Trong số
này có khoảng 240 triệu người mang siêu vi viêm gan B mạn tính (HBV
carrier). Hàng năm, có gần một triệu người chết do những bệnh lý liên quan
đến nhiễm siêu vi viêm gan B như xơ gan, ung thư gan [41], [60].
Siêu vi viêm gan B có khả năng lây nhiễm nhiều gấp 100 lần so với HIV
[48]. Siêu vi viêm gan B là yếu tố gây ung thư đứng hàng thứ 2 sau thuốc lá và
là nguyên nhân gây ra 60-80% trường hợp ung thư gan nguyên phát và 50%
trường hợp xơ gan [7]. Vì thế , mặc dù chương trình chủng ngừa hiệu quả rộng
rãi trong thời gian qua đã giảm đáng kể tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B cấp ở
nhiều nước, nhưng nhiễm siêu vi viêm gan B cho đến nay vẫn còn là một
nguyên nhân quan trọng gây mắc bệnh và tử vong [10].

7
.


.

Nhìn chung tình hình nhiễm siêu vi viêm gan B thay đổi theo từng vùng
địa lý và tùy thuộc vào điều kiện kinh tế, vệ sinh môi trường, tập quán sinh

sống. Có 75% các trường hợp nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính trên thế giới
là người châu Á và châu Phi. Ở một số nước châu Á như Trung Quốc, Thái
Lan, Đài Loan, tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B rất cao ở trẻ nhỏ và trong thời
kỳ thơ ấu với tỉ lệ HBsAg dương tính đến 25% .
Dựa vào tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B trong dân số, người ta chia ra các
vùng dịch tễ siêu vi viêm gan B trên thế giới như sau:
Vùng lưu hành dịch cao là vùng có tỉ lệ người mang HBsAg dương tính
≥ 8%, gồm châu Á, châu Phi và hầu hết các nước Trung Đông, vùng lưu vực
sơng Amazon.

Hình 1.1: Bản đồ phân bố nhiễm siêu vi viêm gan B trên thế giới
Nguồn: WHO [63]
Vùng lưu hành trung bình là vùng có tỉ lệ người mang HBsAg dương
tính từ 2-7% gồm có Ấn Độ, một phần Trung Đông, Nhật Bản, Đông Âu và hầu
hết các nước Nam Mỹ, Trung Mỹ.
8
.


.

Vùng lưu hành dịch thấp là vùng có tỉ lệ người mang HBsAg dương tính
< 2% gồm có Mỹ, Canada, Tây Âu, Úc [51]….
1.1.4.Tình hình nhiễm siêu vi viêm gan B ở việt nam
Theo Tổ chức Y tế thế giới, Việt Nam là một trong những nước có tỉ lệ
nhiễm siêu vi viêm gan B cao nhất thế giới với 15%-20%, tương đương với
khoảng 10 -14 triệu người. Trong khu vực lưu hành siêu vi viêm gan B cao như
nước ta, hầu hết các trường hợp lây nhiễm siêu vi viêm gan B xảy ra qua đường
mẹ truyền sang con. Tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan B qua các nghiên cứu tại một
số vùng của Việt Nam, trên các đối tượng khác nhau là từ 8 đến 12 %, nam có

tỉ lệ nhiễm cao hơn nữ. Những trẻ bị lây nhiễm siêu vi viêm gan B từ mẹ sẽ có
diễn tiến xấu hơn những trường hợp lây nhiễm ở tuổi trưởng thành [7].
1.1.5.Sự phân bố kiểu gen và dưới kiểu gen siêu vi viêm gan B
1.1.5.1.Trên thế giới
Cho đến nay đã có 10 kiểu gen (genotype) của siêu vi viêm gan B được
phát hiện, xếp loại từ A đến J dựa trên sự khác nhau ít nhất 8% tồn bộ trình
tự chuỗi của bộ gen siêu vi viêm gan B.
Các kiểu gen của siêu vi viêm gan B có sự phân bố khác nhau về mặt địa
lý. Ngoại trừ 2 kiểu gen I và J mới được phát hiện, các kiểu gen cịn lại đã được
mơ tả sự phân bố về mặt địa lý thông qua các nghiên cứu ở nhiều nơi trên thế
giới. Kiểu gen A gặp phổ biến ở khu vực hạ Sahara (châu Phi), Đông Âu và
Tây Phi trong khi kiểu gen B và C gặp chủ yếu ở châu Á [58]. Kiểu gen D gặp
phổ biến ở khu vực Địa Trung Hải, Trung Đông và Ấn Độ. Kiểu gen E hay gặp
ở Tây Phi. Kiểu gen F và H thường chỉ gặp ở Trung và Nam Mỹ. Kiểu gen G
được tìm thấy ở Pháp và Đức. Kiểu gen A, D và F chiếm ưu thế ở Brazil. Gần
đây, kiểu gen I đã được tìm thấy ở Việt Nam và Lào. Kiểu gen J được phát hiện
ở đảo Ryukyu Nhật Bản [7]. Nhìn chung, kiểu gen thường gặp của siêu vi viêm
gan B là A, B, C và D.
9
.


.

Sự phân bố kiểu gen của siêu vi viêm gan B còn liên quan đến phương
thức lây nhiễm. Người ta thấy rằng kiểu gen B và C chiếm một tỉ lệ cao tại
những vùng mà lây nhiễm từ mẹ sang con giữ vai trị quan trọng. Trong khi đó,
những kiểu gen cịn lại được tìm thấy ở những nơi mà cơ chế lây nhiễm theo
đường ngang là quan trọng.
Trong số các kiểu gen của siêu vi viêm gan B đã được xác định, có 24

dưới kiểu gen (subgenotypes) đã được mơ tả với sự khác biệt của 4-8% trình tự
của bộ gen. Kiểu gen A có hai dưới kiểu gen là Aa (A1) gặp ở Châu Phi, Châu
Á và Ae (A2) gặp Châu Âu và Hoa Kỳ.
Kiểu gen B có sự phân bố các dưới kiểu gen ở 2 vùng địa lý riêng biệt:
Bj (B1) gặp ở Nhật và Ba (B2) gặp ở châu Á. Kiểu gen Ba được chia thành B2
- B4.
Kiểu gen C được chia thành 6 dưới kiểu gen theo vùng địa lý: C1 có ở
Việt Nam, Myanmar và Thái Lan, C2 có ở Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc,
C3 có ở New Caledonia và Polynesia; C4 có ở Úc, C5 và C6 có ở Philippines.
Kiểu gen D đã được chia thành 7 dưới kiểu gen nhóm (D1-D7).
Kiểu gen F được chia thành 4 dưới kiểu gen (F1-F4). Dưới kiểu gen F1
lại được chia thành 1a và 1b. Ở Venezuela có các dưới kiểu gen F1, F2 và F3.
Dưới kiểu gen F1a, F3 và F4 được tìm thấy ở Trung Mỹ, phía Bắc và phía Nam
của Nam Mỹ, trong khi các dưới kiểu gen F1b và F2 được tìm thấy ở các nước
thuộc Châu Mỹ, trừ vùng phía Bắc và phía Nam Nam Mỹ [7].
1.1.5.2.Tại Việt Nam
Kiểu gen của siêu vi viêm gan B phổ biến ở Việt Nam là kiểu gen B và
C [57]. Trong đó kiểu gen B thường gặp hơn kiểu gen C. Ngồi ra cịn phát
hiện các kiểu gen A, D, E, F và I. Khi nghiên cứu về sự phân bố dưới kiểu gen
ở Việt Nam, một số tác giả nhận thấy các dưới kiểu gen thuộc kiểu gen B và C

10
.


.

gặp tại Việt Nam là B2, B4, C1 và C5, trong đó dưới kiểu gen phổ biến là B4
[7].
1.1.6.Ý nghĩa của kiểu gen siêu vi viêm gan B

Qua các nghiên cứu gần đây về mối liên hệ giữa kiểu gen siêu vi viêm
gan B và một số yếu tố trên người bệnh, người ta nhận thấy rằng kiểu gen của
siêu vi viêm gan B có liên quan đến diễn tiến của bệnh cũng như bệnh cảnh lâm
sàng, đáp ứng với điều trị và tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh.
Kiểu gen B có liên quan đến tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg sớm, ít
nguy cơ gây hoại tử và ung thư tế bào gan hơn kiểu gan C.
Kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gan và là yếu tố nguy cơ độc
lập của ung thư tế bào gan.
Kiểu gen D thường gây ra bệnh cảnh lâm sàng suy gan cấp, viêm gan thể
bùng phát hơn các kiểu gen khác. Kiểu gen A và B có đáp ứng tốt với Interferon
hơn kiểu gen C và D.
Một số dạng đột biến, đặc biệt là những đột biến trên gen X của siêu vi
viêm gan B là yếu tố quan trọng liên quan đến diễn tiến bệnh. Người ta nhận
thấy rằng các đột biến Pre-core có liên quan đến sự phát triển ung thư tế bào
gan được tìm thấy ở kiểu gen C nhiều hơn những kiểu gen khác [7].
1.2.ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG VIÊM GAN DO SIÊU VI VIÊM
GAN B VÀ ĐỢT CẤP TRÊN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN
1.2.1.Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan siêu vi B
Có nhiều loại đáp ứng miễn dịch của ký chủ như hiện tượng chết tế bào
theo chương trình (apoptopsis), đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch, đáp
ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Viêm gan là hậu quả chủ yếu của đáp ứng
miễn dịch qua trung gian tế bào đối với siêu vi viêm gan B [51]. Đáp ứng miễn
dịch giúp cơ thể tiêu diệt và ngăn ngừa siêu vi viêm gan B tái nhiễm nhưng
đồng thời cũng gây tổn thương tế bào gan [60]. Nếu đáp ứng miễn dịch này quá
11
.


.

mạnh có thể đưa đến viêm gan tối cấp gây suy gan và có thể tử vong. Đáp ứng
miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được đều đóng vai trò quan trọng để đào
thải siêu vi viêm gan B. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên nhờ hoạt động thông qua
tế bào giết tự nhiên (NK-Natural killer), tế bào T giết (NKT-natural T killer),
bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào gồm tế bào Kuffer,…Đáp
ứng miễn dịch thu được đối với kháng nguyên nhờ hoạt động cùa tế bào T gây
đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và tế bào B giúp sản xuất kháng thể.
Tế bào TCD4 (tế bào T hỗ trợ) (TH cells) giúp hoạt hóa tế bào B trong khi tế
bào TCD8 (tế bào T độc) giúp phá hủy tế bào bị nhiễm vi trùng nội bào. Khi
kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể gây biến đổi tế bào TCD4, TCD4 giải phóng
cytokin ở mức độ rất thấp. Giai đoạn đầu sau khi bị kích thích bởi kháng
nguyên, TCD4 bắt đầu sản xuất interleukin(IL)-2 và hình thành tế bào TH0. Nếu
kích thích vẫn được duy trì TCD4 sẽ hình thành TH1 và TH2. TH 1 sản xuất
cytokin gây viêm interferon gamma (IFN𝛾), IL-6 và yếu tố gây hoại tử u (TNF𝛽). Các cytokin do tế bào TH1 sản xuất kích thích sự tăng sinh, biến đổi và
trưởng thành các tế bào TCD8. TH2 sản xuất IL-4, IL-5, IL-10 làm ức chế sự
sản xuất các cytokin gây viêm của TH1 và kháng thể [51].
Sau khi siêu vi viêm gan B xâm nhập vào cơ thể khoảng 4-5 tuần thì bắt
đầu quá trình nhân đôi. Trong giai đoạn sớm đáp ứng miễn dịch tự nhiên để đào
thải siêu vi cũng chưa bắt đầu. Khi siêu vi thực hiện q trình nhân đơi, tế bào
TH1 sản xuất IFN𝛾 để ức chế sự nhân lên của siêu vi. Tế bào NK và NKT có
vai trị duy trì đáp ứng miễn dịch tự nhiên trong giai đoạn đầu. Đáp ứng miễn
dịch tự nhiên tạo IFN𝛾 gây ra một chuỗi phản ứng kích thích hệ miễn dịch thu
được hoạt động. Hoạt động của tế bào TCD8 giúp kiểm soát sự nhân lên và đào
thải siêu vi viêm gan B nhưng khi khơng có vai trị của tế bào TCD4 thì tế bào
TCD8 khơng thể trưởng thành và cơ thể khơng có khả năng kiểm sốt hoạt
động của siêu vi [51].
12
.

.

Hình 1.2: Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với siêu vi viêm gan
B
Nguồn: Don Ganem [25]
Hình 1.4 cho thấy quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối
với siêu vi viêm gan B như sau: siêu vi viêm gan B nhân đôi trong tế bào gan
sinh ra HBsAg và virion. Cả 2 thành phần này có thể được lấy đi bởi tế bào
trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell) và phân tách protein của siêu
vi thành các peptid, sau đó các peptid được gắn với phức hợp hịa hợp mơ chính
(Major Histocompatibility Complex = MHC) class I và II trên bề mặt tế bào
trình diện kháng nguyên. Tế bào TCD4 hay TCD8 nhận diện các peptid này
nhờ vậy được hoạt hóa. Tế bào TCD8 chuyên biệt cho siêu vi (với sự giúp đỡ
của tế bào TCD4) có thể nhận ra kháng nguyên siêu vi hiện diện trên kênh
MHC class I trên bề mặt tế bào gan bị nhiễm. Qúa trình nhận diện này dẫn đến
ly giải trực tiếp tế bào gan bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama và
TNF alpha làm điều hịa chậm sự nhân đôi của siêu vi (down-regulation of
viral replication).
1.2.2.Đáp ứng miễn dịch trong đợt cấp trên viêm gan siêu vi B mạn

13
.