Nồng độ kháng yếu tố xa ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được sử dụng enoxaparin

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

TRẦN SONG TỒN

NỒNG ĐỘ KHÁNG YẾU TỐ Xa
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP
ĐƯỢC SỬ DỤNG ENOXAPARIN

CHUYÊN NGÀNH: NỘI - TIM MẠCH
MÃ SỐ: CK 62 72 20 25

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. HỒNG VĂN SỸ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan danh dự đây là công trình nghiên cứu khoa học của mình.

Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan.

Người thực hiện đề tài

TRẦN SONG TOÀN

.


i.

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................. i
MỤC LỤC ......................................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ....................................................................................... vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ................................................................................. viii
DANH MỤC HÌNH .......................................................................................... x
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 4
1.1 Cơ chế hình thành huyết khối trong nhồi máu cơ tim cấp. ......................... 4
1.2 Thuốc kháng đông trong nhồi máu cơ tim cấp. ........................................ 12
1.3 Xét nghiệm theo dõi hoạt độ kháng đông. ................................................ 23
1.4 Tổng quan về xét nghiệm kháng yếu tố Xa [43]....................................... 24
1.5 Những nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ kháng yếu tố Xa với
nhồi máu cơ tim cấp ........................................................................................ 34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 36
2.1 Đối tượng nghiên cứu................................................................................ 36
2.2 Tiêu chuẩn nhận bệnh ............................................................................... 36

2.3 Phương pháp nghiên cứu........................................................................... 37
2.4 Các biến số nghiên cứu ............................................................................. 40
2.5 Các định nghĩa dùng trong nghiên cứu ..................................................... 42
2.6 Kiểm soát sai lệch ..................................................................................... 46
2.7 Xử lý và phân tích số liệu thống kê .......................................................... 46
2.8 Đạo đức trong nghiên cứu ......................................................................... 47

.


.

i

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 48
3.1 Mô tả đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................... 48
3.2 Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa trong dân số nghiên cứu .................. 59
3.3 Liên quan giữa nồng độ kháng yếu tố Xa với biến cố lâm sàng ............... 76
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 81
4.1 Bàn về một số đặc điểm của dân số nghiên cứu ....................................... 81
4.2 Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa trong dân số nghiên cứu .................. 88
4.3 Liên quan giữa nồng độ kháng yếu tố Xa và biến cố lâm sàng ................ 98
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................ 101
KẾT LUẬN .................................................................................................. 102
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 104
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.

v.

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết đầy đủ

Từ viết tắt

Tiếng Việt

ACC

American College of Cardiology

Trường môn tim Hoa Kỳ

AHA

American Heart Association

Hiệp hội Tim Hoa Kỳ

Anti-Xa

Anti-factor Xa

Kháng yếu tố Xa

activated Partial Thromboplastin

Thời gian Thromboplastin từng

Time

phần hoạt hóa

AUC

Area Under The Curve

Diện tích dưới đường cong

BID

Bis In Die

Ngày 2 lần

BMI

Body Mass index

Chỉ số khối cơ thể

aPTT

BMV

Bệnh mạch vành

BN

Bệnh nhân

BTM

Bệnh thận mạn

CAD

Coronary artery disease

Bệnh động mạch vành

CKD

Chronic kidney disease

Bệnh thận mạn tính

Chronic obstructive pulmonary

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

COPD

disease

CVD

Cardiovascular disease

Bệnh tim mạch

DAPT

Dual Antiplatelet Therapy

Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu
kép

DOACs

Direct Oral Anticoagulants

Thuốc kháng đông trực tiếp
đường uống

ĐTĐ

Đái tháo đường

ĐMV

Động mạch vành

ECG
eGFR

Electrocardiogram

Điện tâm đồ

Estimated Glomerular Filtration

Độ lọc cầu thận ước đoán

Rate

.


.

Từ viết đầy đủ

Từ viết tắt

Tiếng Việt

ESC

European Society of Cardiology

Hiệp hội Tim châu Âu

ESH

European Society of Hypertension

Hiệp hội tăng huyết áp châu Âu

ESRD

End stage renal disease

Bệnh thận giai đoạn cuối

FDA

The Food and Drug Administration

Cục quản lý thực phẩm và dược
phẩm Hoa Kỳ

HCVC

Hội chứng vành cấp

HCMVC

Hội chứng mạch vành cấp

HCSM

Hội chứng suy mòn

HD

Hemodialysis

Lọc máu

HDL

High density lipoprotein

Lipoprotein tỷ trọng cao

HF

Heart failure

Suy tim

HR

Hazard ratio

Tỷ số rủi ro

HRS

Heart Rhythm Society

Hội nhịp tim học

INR

International Normalized Ratio

International Normalized Ratio

IU

International Unit

Đơn vị quốc tế

The Kidney Disease Improving

Hội thận học thế giới

KDIGO

Global Outcomes
Kidney Disease Outcomes Quality

Hội đồng lượng giá kết quả bệnh

Intiative

thận quốc gia Hoa Kỳ

LAD

Left Anterior Descending

Động mạch liên thất trước

LDH

Lactate dehydrogenase

Lactate dehydrogenase

LDL-C

Low-density lipoprotein cholesterol

LMWHs

Low molecular weight Heparin

KDOQI

Lipoprotein cholesterol tỷ trọng
thấp
Heparin trọng lượng phân tử thấp

ml/ph

millilit/phút

mg/kg

milligam/kilogam

NMCT

Nhồi máu cơ tim

.


.

i

Từ viết đầy đủ

Từ viết tắt

Tiếng Việt

Non – ST Elevation Myocardial

Nhồi máu cơ tim không ST chênh

Infarction

lên

PCI

Percutaneous Coronary Intervention

Can thiệp mạch vành qua da

QD

Quaque Die

Ngày 1 lần

NSTEMI

Rung nhĩ

RN
STEMI

ST Elevation Myocardial Infarction

Nhồi máu cơ tim ST chênh lên

STM

Suy thận mạn

THA

Tăng huyết áp

UFH

Unfractionated heparin

Heparin không phân đoạn

VLDL

Very Low Density Lipoprotein

Lipoprotein tỷ trọng rất thấp

VTE

Venous Thromboembolism

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

XVĐM

Xơ vữa động mạch

YTNC

Yếu tố nguy cơ

.


.

i

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Nồng độ kháng yếu tố Xa mục tiêu trong NMCT cấp được điều trị
với LMWHs ............................................................................................ 29
Bảng 1.2: Chỉnh liều Heparins dựa theo giai đoạn CKD (Hughes và cs)....... 31
Bảng 3.1. Phân bố tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch .................................... 52
Bảng 3.2. Đặc điểm cận lâm sàng của dân số trong nghiên cứu .................... 57
Bảng 3.3. Phương pháp điều trị....................................................................... 58
Bảng 3.4. Phân loại số lượng mạch vành tổn thương ..................................... 58
Bảng 3.5. Phân nhóm nồng độ kháng yếu tố Xa trong mẫu nghiên cứu ........ 60
Bảng 3.6. Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa của dân số nghiên cứu .......... 61
Bảng 3.7: Đặc điểm BN có mức lọc cầu thận eGFR < 60 ml/phút/1,73m2 .... 70
Bảng 3.8. Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa trên nhóm bệnh nhân có mức
lọc cầu thận ước đoán eGFR < 60 mL/phút/1,73m2 ............................... 71
Bảng 3.9. Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa trên bệnh nhân có BMI ≥ 25 . 73
Bảng 3.10. Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa trên bệnh nhân có BMI ≤ 18,5
................................................................................................................. 74
Bảng 3.11. Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa trên bệnh nhân có thở máy . 75
Bảng 3.12. Đặc điểm mẫu nghiên cứu liên quan đến biến cố lâm sàng ......... 77
Bảng 3.13. Đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa và biến cố lâm sàng ............ 78
Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ yếu tố nguy cơ giữa các tác giả .................................. 86
Bảng 4.2 So sánh đặc điểm kháng yếu tố Xa giữa các tác giả........................ 88
Bảng 4.3 So sánh nồng độ kháng yếu tố Xa và Enoxaparin giữa các tác giả . 90
Bảng 4.4 Nồng độ kháng yếu tố Xa trên bệnh nhân có eGFR < 60
ml/phút/1,73m2 giữa các tác giả .............................................................. 93

.


.

ii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính ............................................... 48
Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi của bệnh nhân ........................................................ 49
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo BMI ....................................................................... 50
Biểu đồ 3.4. Phân nhóm dân số nghiên cứu .................................................... 51
Biểu đồ 3.5. Phân bố số lượng YTNC tim mạch của một bệnh nhân ............. 53
Biểu đồ 3.6. Phân loại nhồi máu cơ tim .......................................................... 54
Biểu đồ 3.7. Phân loại suy tim ........................................................................ 55
Biểu đồ 3.8. Phân loại mức lọc cầu thận eGFR (mL/phút/1,73m2) ................ 56
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ các nhánh mạch vành tổn thương...................................... 59
Biểu đồ 3.10. Phân bố nồng độ kháng yếu tố Xa trong nghiên cứu ............... 60
Biểu đồ 3.11. Phân bố nồng độ kháng yếu tố Xa trong dân số nghiên cứu .... 62
Biểu đồ 3.12. Phân bố nồng độ kháng yếu tố Xa liên quan đến liều noxaparin
................................................................................................................. 64
Biểu đồ 3.13. Mối tương quan giữa nồng độ kháng yếu tố Xa và Enoxaparin
................................................................................................................. 65
Biểu đồ 3.14. Mối tương quan giữa nồng kháng yếu tố Xa và liều Enoxaparin
trên bệnh nhân có eGFR < 30 ml/phút/1,73m2 ....................................... 66
Biểu đồ 3.15. Mối tương quan giữa nồng kháng yếu tố Xa và liều Enoxaparin
trên bệnh nhân có eGFR từ 30 – 60 ml/phút/1,73m2 .............................. 67
Biểu đồ 3.16. Mối tương quan giữa nồng kháng yếu tố Xa và liều Enoxaparin
trên bệnh nhân có eGFR ≥ 60 ml/phút/1,73m2 ....................................... 68
Biểu đồ 3.17. Phân bố nồng độ kháng yếu tố Xa liên quan đến mức lọc cầu
thận .......................................................................................................... 69
Biểu đồ 3.18. Nồng độ kháng yếu tố Xa sau khi chỉnh liều Enoxaparin ........ 76

.

x.

Biểu đồ 3.19. Phân bố nồng độ kháng yếu tố Xa liên quan đến biến cố lâm sàng
................................................................................................................. 79
Biểu đồ 3.20. Biểu đồ đường cong ROC của nồng độ kháng yếu tố Xa trong dự
đoán biến cố lâm sàng trong thời gian nằm viện .................................... 80

.


.

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế và các thành phần liên quan trong sự kết dính, hoạt hóa và
kết tập tiểu cầu .......................................................................................... 6
Hình 1.2: Các thụ thể P2Y trên bề mặt tiểu cầu [66] ........................................ 8
Hình 1.3: Cơ chế hình thành huyết khối với tương tác đơng máu – thrombin tiểu cầu .................................................................................................... 10
Hình 1.4: Diễn tiến của huyết khối trên nền xơ vữa động mạch vành ........... 11

.


.

MỞ ĐẦU

Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một tình trạng cấp cứu nội khoa đe dọa
tính mạng cần chẩn đoán và điều trị sớm, đây là hậu quả của quá trình xơ vữa
động mạch hệ thống ảnh hưởng đến tuần hoàn động mạch vành. NMCT cấp

vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Hoa Kỳ. Mỗi năm, có khoảng 15,5
triệu người Mỹ mắc bệnh động mạch vành với hơn 900,000 các biến cố động
mạch vành. Điều này gây ra chi phí trực tiếp và chi phí gián tiếp lên đến hơn
200 tỷ đô la. Và cho đến nay, NMCT cấp vẫn còn là nguyên nhân hàng đầu gây
bệnh tật và tử vong trên toàn cầu, đặc biệt ở các quốc gia đã phát triển và có xu
hướng ngày càng tăng nhanh chóng ở các quốc gia đang phát triển.
Điều trị bằng kháng đơng, trong đó có Heparin trọng lượng phân tử thấp
có vai trị đặc biệt quan trọng trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp. Thường được
phân lập từ Heparin tiêu chuẩn bằng cách khử hóa học hoặc khử enzyme để tạo
ra một chất có đặc điểm dược động học và dược lực học tốt hơn đối với Heparin
khơng phân đoạn. Lợi ích của Heparin trọng lượng phân tử thấp, cụ thể là
Enoxaparin đã được khẳng định trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, với hai
nghiên cứu lớn ESSENCE [88] và TIMI 11B [44] đã chứng minh tính ưu việt
của Enoxaparin so với Heparin khơng phân đoạn trong việc giảm các biến cố
thiếu máu cục bộ chính ở bệnh nhân NMCT cấp [56], [81]. Enoxaparin, cũng
giống như tất cả Heparin trọng lượng phân tử thấp khác, ức chế antithrombin
làm bất hoạt yếu tố X (Xa) đã hoạt hóa. Xét nghiệm định lượng kháng yếu tố
Xa đánh giá hiệu quả dược lực học của sự ức chế yếu tố Xa bằng Enoxaparin.
Lượng yếu tố Xa còn lại trong mẫu xét nghiệm kháng Xa tỷ lệ nghịch với lượng
Enoxaparin được sử dụng và có thể mơ tả được tác động kháng đông của
Enoxaparin.

.


.

Do có thể dự đốn dược động học và dược lực học của Enoxaparin,
không cần thiết phải theo dõi thường quy nồng độ kháng yếu tố Xa. Tuy nhiên,
dược động học và dược lực học của Enoxaparin có thể khó dự đoán hơn ở một

số bệnh nhân như: Suy thận mạn, béo phì, bệnh lý ác tính, bệnh nội khoa nặng
hoặc mang thai [28], [104]. Hiện khơng có nhiều dữ liệu liên quan đến tính an
tồn và hiệu quả của Enoxaparin trên những đối tượng đặc biệt này [64], [76].
Một phần vì các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá tính hiệu quả của Heparin
trọng lượng phân tử thấp (trong đó có Enoxaparin), thường đã loại trừ phần lớn
nhóm bệnh nhân này. Thực tế, các bác sĩ lâm sàng cũng thường chỉ định giảm
liều Enoxaparin ở những bệnh nhân có tăng nguy cơ biến chứng chảy máu.
Chính vì vậy trong thực hành điều này có thể dẫn đến giảm hiệu quả của thuốc
kháng đơng, do đó giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ không đầy đủ [65]. Hiện
nay, trên thực tế lâm sàng các bác sĩ cũng giảm liều lượng Enoxaparin ở những
bệnh nhân NMCT cấp kèm suy giảm chức năng thận, suy kiệt hoặc bệnh lý nội
khoa nặng. Câu hỏi được đặt ra là làm sao chúng ta có thể đánh giá được hiệu
quả của Enoxaparin trên các đối tượng này, làm sao tối ưu hóa liều điều trị của
Enoxaparin. Do vậy, chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm
khảo sát nồng độ kháng yếu tố Xa trên bệnh nhân NMCT cấp có điều trị với
Enoxaparin.
Hiện tại ở Việt Nam chưa có đề tài khoa học nào đánh giá nồng độ kháng
yếu tố Xa trên bệnh nhân có NMCT cấp được điều trị bằng kháng đông
Enoxaparin tiêm dưới da. Để hiểu rõ hơn về vấn đề này chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Nồng độ kháng yếu tố Xa ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim
cấp được sử dụng Enoxaparin” với mục tiêu sau.

.


.

Mục tiêu tổng quát:
Khảo sát nồng độ kháng yếu tố Xa ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
được điều trị với Enoxaparin.

Mục tiêu cụ thể:
1. Khảo sát đặc điểm nồng độ kháng yếu tố Xa ở bệnh nhân nhồi máu cơ
tim cấp được điều trị với Enoxaparin.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ kháng yếu tố Xa với các biến cố
lâm sàng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được điều trị với Enoxaparin trong
thời gian nằm viện.

.


.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Cơ chế hình thành huyết khối trong nhồi máu cơ tim cấp.
1.1.1 Tổng quan.
Nhiều nghiên cứu sâu rộng về sinh học mạch máu trong những thập kỷ
qua đã nâng cao đáng kể kiến thức của chúng ta về sinh lý bệnh của xơ vữa
động mạch và huyết khối trên nền xơ vữa. Vai trò của lớp nội mơ trong việc
duy trì tính ổn định về mặt cấu trúc và chức năng mạch máu cùng với mối liên
quan giữa rối loạn chức năng nội mô và xơ vữa động mạch đã được khám phá.
Rối loạn chức năng tế bào nội mô mạch máu là khởi đầu của chuỗi các bệnh lý
tim mạch, trong đó có XVĐM, tình trạng này sẽ ngày càng nặng hơn dưới tác
động của tiến trình viêm mạn tính. Các biểu hiện lâm sàng của hội chứng vành
cấp và hội chứng động mạch vành mạn là hệ quả của quá trình này [32]. Sự tiến
triển của NMCT cấp đặc biệt liên quan đến sự phát triển của huyết khối trên
nền xơ vữa gây tắc nghẽn làm giảm đáng kể và đột ngột dòng máu chảy trong
lòng động mạch vành, làm mất cân bằng giữa cung và cầu oxy cơ tim, từ đó
gây ra triệu chứng lâm sàng. Việc nhận biết cơ chế bệnh sinh các quá trình sinh
huyết khối này là cần thiết nhằm quản lý trúng đích thơng qua các thuốc chống

huyết khối, là điều trị nền tảng trong NMCT cấp.
1.1.2 Cơ chế hình thành huyết khối trong nhồi máu cơ tim cấp.
1.1.2.1 Giai đoạn tạo cục máu tiểu cầu ban đầu.
Mảng xơ vữa vỡ tạo điều kiện cho sự tương tác giữa các thành phần bên
trong với tuần hoàn máu bên ngoài [99]. Trong số các thành phần này, yếu tố
mơ thể hiện tác dụng kích hoạt mạnh mẽ hệ thống tiểu cầu và đông máu. Mảng
XVĐM bị tổn thương sẽ làm bộc lộ lớp collagen và hoạt hóa tiểu cầu. Sau khi
được hoạt hóa, tiểu cầu thay đổi hình dạng và có chân giả giúp bám dính tốt
nhất vào vị trí tổn thương.

.


.

Sự bám dính khởi đầu qua phức hợp thụ thể GP Ib/IX với yếu tố von
Willebrand (vWF). Trong điều kiện bệnh lý và đáp ứng với lực căng tại vị trí
nứt vỡ mảng xơ vữa, vWF có thể được tiết ra từ những bào quan của tiểu cầu
hoặc tế bào nội mơ, củng cố q trình hoạt hóa. Mặc dù liên kết giữa GP Ib/IX
và vWF đủ mạnh để thúc đẩy sự bám dính của tiểu cầu vào lớp dưới nội mơ
nhưng nó thốt qua dẫn đến sự trật khớp nhanh chóng của tiểu cầu tại vị trí tổn
thương. Tuy nhiên tiểu cầu cịn có một vị trí gắn kết thứ hai là GP VI liên kết
chặt chẽ với chất nền collagen. Liên kết này có động học chậm hơn nhưng khi
bắt đầu, nó thúc đẩy sự bám dính chặt chẽ hơn giữa tiểu cầu và nơi tổn thương
[66]. Chất nền từ thành mạch máu và thrombin được tạo ra từ dịng thác đơng
máu cũng như epinephrine và ADP (adenosine diphosphate) là các thành phần
hoạt hóa tiểu cầu mạnh. Những chất này thúc đẩy tiểu cầu phóng thích các hạt
bên trong, từ đó tăng cường sự bám dính và hoạt hóa tiểu cầu. Arachidonate
giải phóng từ màng tiểu cầu do kích thích bởi collagen, thrombin, ADP và 5HT (5-hydroxytryptamine), thúc đẩy sự tổng hợp thromboxane A2 (TXA2)
thông qua tác dụng của cyclooxygenase (COX) và thromboxane synthetase.

TX2 không chỉ thúc đẩy sự hoạt hóa tiểu cầu mà cịn có tác dụng co mạch.

.


.

Hình 1.1: Cơ chế và các thành phần liên quan trong sự kết dính, hoạt hóa và
kết tập tiểu cầu
(Nguồn: Ibáñez B, European Heart Journal,(8), pp.112-119)[66]

Tiểu cầu sau khi bám dính và hoạt hóa sẽ kích hoạt hệ thống tín hiệu nội
bào và bộc lộ nhiều thụ thể bề mặt nhằm phục vụ cho q trình bám dính và kết
tụ cùng với khả năng thay đổi hình dạng và bài tiết thành phần của các hạt bên
trong. Trong đó có sự bộc lộ của hàng loạt thụ thể integrin IIb/IIIa (αIIbβ3).
Các thụ thể này giúp cho nhiều tiểu cầu kết tập với nhau thơng qua liên kết chéo
nhờ mơ hình IIb/IIIa gắn với fibrinogen hoặc vWF tạo thành một cái khung
giúp cho cục máu tiểu cầu có thể co rút hoặc trải rộng. Như vậy vWF gắn kết
với thụ thể GP trên màng tế bào tiểu cầu ở cả giai đoạn kết dính (tương tác giữa
tiểu cầu và chất nền) và giai đoạn kết tập (tương tác giữa tiểu cầu và tiểu cầu)
[32]. Các thuốc ức thụ thể GP IIb/IIIa (GPIs) như tirofiban, aptifibatide và
abciximab ngăn cản sự gắn kết của fibrinogen và vWF vào GPIIb/IIIa của các

.


.

tiểu cầu đã được hoạt hóa, từ đó cản trở quá trình kết tập tiểu cầu, là một trong
những chiến lược chống huyết khối ở bệnh nhân NMCT cấp [56].

Các phân tử kết dính liên kết với các thụ thể GP trên màng tiểu cầu gây
kích hoạt tiểu cầu với các hiệu lực tương đối khác nhau. Trong đó, thụ thể gắn
kết với ADP là P2Y và P2X được quan tâm nhiều vì sự có sẵn của các thuốc
ức chế. Thụ thể P2Y1 chịu trách nhiệm cho sự hình thành inositol trisphosphate
thơng qua hoạt hóa phospholipase C, dẫn đến tăng nồng độ canxi nội bào thống
qua, thay đổi hình dạng tiểu cầu và cũng có tác dụng kết tập tiểu cầu yếu nhưng
chỉ thoáng qua [38], [81]. Thụ thể P2Y12 chịu trách nhiệm cho việc hoàn thành
kết tập tiểu cầu khi đáp ứng với ADP, hoạt hóa thụ thể P2Y12 làm cho q trình
kích hoạt thụ thể GP IIb/IIIa được kéo dài liên tục dẫn đến các tiểu cầu được
kết tập nhiều hơn. Có nhiều tín hiệu nội bào của sự hoạt hóa thụ thể P2Y12 bao
gồm AMP vịng, sự khử phosphoryl hóa phosphoprotein kích thích giãn mạch,
phosphoinositide 3-kinase và Rap1B. Thụ thể P2Y12 cịn có vai trị trong việc
bài tiết các hạt đặc bên trong tiểu cầu, kích hoạt thụ thể fibrinogen, bộc lộ Pselectin và sự hình thành huyết khối [66]. Chính vì thế P2Y12 là thành phần
trung gian trung tâm của phản ứng cầm máu. Cả P2Y12 và P2Y1 đều tham gia
gián tiếp vào sự bộc lộ P-selectin của tiểu cầu và hình thành khớp nối giữa tiểu
cầu – bạch cầu, dẫn đến bộc lộ liên kết bạch cầu – yếu tố mô [50], [67]. Mặc
dù không được kích hoạt với ADP, thụ thể P2X1 chủ yếu tham gia vào quá
trình thay đổi hình dạng tiểu cầu. Gần đây, những tiến bộ trong liệu pháp kháng
kết tập tiểu cầu liên quan đến ức chế thụ thể P2Y12 tập trung vào tính khả dụng
của tác dụng nhanh hơn và các chất ức chế có thể đảo ngược được [38], [68].

.


.

Hình 1.2: Các thụ thể P2Y trên bề mặt tiểu cầu [66]
Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép với aspirin - ức chế men COX-1
nhằm ngăn cản tổng hợp thromboxane A2 và một thuốc chẹn thụ thể P2Y12 là
một chiến lược điều trị nền tảng trong quản lý bệnh nhân NMCT cấp hoặc bênh

nhân được can thiệp đặt stent mạch vành. Các thuốc chẹn thụ thể P2Y12 mới
như prasugrel và ticagrelor đã được chứng minh trong việc gia tăng lợi ích ngăn
ngừa các biến cố tim mạch khi so sánh với clopidogrel ở bệnh nhân NMCT cấp
[101]. Gần đây một thuốc có tác dụng hiệp đồng ức chế cả P2Y1 và P2Y12 đã
được báo cáo và có thể đóng vai trò như là một chiến lược mới đầy hứa hẹn
trong giai đoạn đầu NMCT cấp [38]. Một trong những mục tiêu tiềm năng khác
là thrombin, thrombin không chỉ là một chất chủ vận mạnh trong quá trình kết
tập tiểu cầu mà cịn đóng vai trị quan trọng trong việc chuyển đổi fibrinogen
thành fibrin và duy trì cục máu đơng. Thrombin hoạt hóa tiểu cầu thơng qua
thụ thể PAR-1 và PAR-4. Ức chế thụ thể PAR-1 bởi chất đối kháng đặc hiệu

.


.

như vorapaxar dẫn đến ngăn cản tín hiệu hoạt hóa tiểu cầu thông qua thrombin
và ức chế chức năng tiểu cầu [38].
1.1.2.2 Giai đoạn hình thành dịng thác đơng máu và tạo cục máu đơng.
Khi mảng XVĐM vỡ, dịng máu tương tác với các thành phần bên trong
nơi tổn thương, trong đó có yếu tố mơ (TF – Tissue factor). Bên cạnh việc TF
được tìm thấy tại mảng xơ vữa thì có nhiều bằng chứng cho rằng TF cịn tồn tại
tự do trong máu do sự phóng thích từ các tế bào đơn nhân và các hạt tiểu cầu.
Điều này làm gia tăng nồng độ TF tại chỗ nơi tổn thương, là yếu tố chủ chốt
làm khởi phát dòng thác đông máu ngoại sinh [81], [96].
Con đường phụ thuộc TF hay cịn gọi là con đường đơng máu ngoại sinh,
thơng qua TF yếu tố VII được hoạt hóa. Phức hợp TF-VIIa sẽ hoạt hóa yếu tố
X và IX tạo nên yếu tố X hoạt động (Xa), còn gọi là phức hợp X-ase ngoại sinh.
Yếu tố IX hoạt động (IXa) kết hợp với yếu tố VIIIa để hoạt hóa yếu tố X. Con
đường hoạt hóa kép yếu tố X (trực tiếp và gián tiếp thông qua yếu tố IX) rất

quan trọng vì số lượng ít ban đầu của TF và sự hiện diện của chất ức chế
TF/VIIa (TFPI: TF pathway inbihitor) [42], [50], [81]. Ngồi ra, con đường
đơng máu nội sinh cũng được kích hoạt khi yếu tố XII (Haegman) tiếp xúc với
bề mặt tổn thương có điện tích âm và trở thành XII hoạt động (XIIa), từ đó hoạt
hóa yếu tố XI thành XI hoạt hóa (XIa), tiếp đến XIa cùng với sự có mặt của
Ca++ sẽ hoạt hóa yếu tố IX. IXa sẽ liên kết với VIIIa cùng với Ca++ kích hoạt
yếu tố X thành X hoạt hóa (Xa), hay cịn gọi là phức hợp X-ase nội sinh. Trong
đó, yếu tố VIII được hoạt hóa bởi cả Xa và thrombin, thrombin cũng tăng tạo
IXa thơng qua hoạt hóa yếu tố XI [42]. Chính vì lý do này là các chất ức chế
trực tiếp thrombin có xu hướng là kéo dài thời gian đông máu nội sinh thể hiện
thông qua tăng thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT).
Phức hợp X-ase ngoại sinh và nội sinh sẽ gắn với yếu tố V từ tiểu cầu
phóng ra và được thrombin kích hoạt thành V hoạt hóa (Va). Sự liên kết của

.


0.

Xa và Va trên màng phospholipid của tiểu cầu cùng với Ca++ hình thành nên
phức hợp prothrombinase, phức hợp này xúc tác lên prothrombin thành
thrombin (IIa). Thrombin xúc tác fibrinogen thành fibrin, thrombin hoạt hóa
yếu tố XIII thành XIII hoạt hóa (XIIIa), XIIIa củng cố và liên kết mạng fibrin
nhằm bao bọc hồng cầu, tiểu cầu và hình thành nên cục máu đơng [81].

Hình 1.3: Cơ chế hình thành huyết khối với tương tác đông máu – thrombin tiểu cầu
(Nguồn: Franchi F, (2015), Nat Rev Cardiol, 12 (1), pp. 30-47)
1.1.2.3 Hậu quả của huyết khối động mạch vành.
Sự hình thành huyết khối nội động mạch vành dẫn đến nhiều hậu quả khác
nhau. Nếu vết nứt vỡ mảng XVĐM chỉ xảy ra ở vị trí nơng, nhẹ và có thể tự

giới hạn thì chỉ hình thành cục huyết khối nhỏ. Trong trường hợp này, huyết
khối có thể bị phân giải theo cơ chế tiêu sợi huyết tự nhiên hoặc hòa nhập với
mảng XVĐM thơng qua q trình xơ hóa mà khơng gây ra triệu chứng lâm

.


1.

sàng. Tình trạng nứt vỡ mảng xơ vữa khơng triệu chứng loại này nếu tái phát
nhiều lần có thể gây hẹp dần lòng động mạch vành. Tuy nhiên nếu vỡ mảng
XVĐM sâu hơn có thể dẫn đến sự tiếp xúc nhiều hơn với lớp collagen bên dưới
và yếu tố mô, từ đó huyết khối được hình thành nhanh hơn và lớn hơn làm tắc
nghẽn lòng động mạch vành. Sự tắc nghẽn này có thể gây ra thiếu máu cục bộ
nghiêm trọng kéo dài và diễn tiến thành NMCT cấp. Nếu huyết khối gây tắc
nghẽn hồn tồn lịng mạch gây giới hạn lưu lượng, thiếu máu cục bộ kéo dài
và dẫn đến nhồi máu cơ tim, thường là nhồi máu cơ tim có ST chênh lên. Ngược
lại, nếu huyết khối chỉ gây tắc nghẽn một phần (hoặc tắc nghẽn hoàn toàn nhưng
sau đó được tái thơng tự phát hoặc được làm giảm bớt hiện tượng co mạch vành
chồng lên trước đó), mức độ nặng và thời gian thiếu máu cục bộ sẽ ít hơn, lâm
sàng thường diễn tiến thành nhồi máu cơ tim khơng ST chênh lên [37].

NMCTKSTCL

NMCTSTCL

Hình 1.4: Diễn tiến của huyết khối trên nền xơ vữa động mạch vành
(Nguồn Kiwon Lee: The NeuroICU Book, Second Edition)

.

2.

1.2 Thuốc kháng đông trong nhồi máu cơ tim cấp.
Điều trị thuốc chống huyết khối là nền tảng trong quản lý NMCT cấp. Bên
cạnh liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép can thiệp vào cơ chế cầm máu ban
đầu, thuốc kháng đông cũng cực kỳ quan trong ở bệnh nhân NMCT cấp cho
đến khi chụp mạch vành và đặt stent, nhằm ức chế giai đoạn đông máu huyết
tương, từ đó giảm thiểu gánh nặng huyết khối cũng như các biến chứng liên
quan. Đặc biệt trong giai đoạn cấp, sử dụng thuốc kháng đông dùng đường tĩnh
mạch là bắt buộc ở bệnh nhân NMCT cấp bất kể thể bệnh nhằm đạt nhanh
chóng hiệu quả ức chế thành lập huyết khối cũng như tạo điều kiện thuận lợi
cho can thiệp mạch vành nếu có.
1.2.1 Heparin khơng phân đoạn và heparin trọng lượng phân tử thấp.
Cơ chế tác dụng.
Heparin không phân đoạn (UFH) bản thân không phải là một chất chống
đông, antithrombin mới là một chất chống đông thực sự. UFH gián tiếp kháng
đơng thơng qua gắn với antithrombin III, qua đó antithrombin III trở nên hoạt
hóa và hoạt động mạnh hơn, làm gia tăng tốc độ phản ứng giữa antithrombin
III và thrombin. Từ đó ức chế gây bất hoạt thrombin, ngồi ra UFH còn gây bất
hoạt yếu tố Xa cũng như các yếu tố khác thuộc con đường đông máu nội sinh
bao gồm: XIIa, XIa và IXa. UFH có tỷ lệ ức chế yếu tố Xa và IIa ngang nhau.
Mặc dù UFH được tìm ra vào năm 1916 nhưng mãi cho đến 1935 mới được
đưa vào các thử nghiệm lâm sàng. UFH được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch,
thời gian khởi phát tác dụng nhanh cũng như thời gian bán hủy ngắn, phù hợp
khi mong muốn đạt hoạt tính chống đơng nhanh chóng hoặc khi muốn thuốc
hết tác dụng nhanh sau ngưng trong trường hợp cần phẫu thuật khẩn hoặc chảy
máu [78]. Phức hợp heparin-antithrombin khơng cịn khả năng bất hoạt
thrombin sau khi đã gắn kết vào cục máu đông, khi thrombin đã nằm trên sợi

fibrin thì heparin khơng cịn tác dụng lên được, do heparin bị sợi fibrin ngăn

.


3.

cản, không bao quanh phức hợp thrombin và antithrombin được, chính những
phân tử thrombin vẫn nằm trên sợi fibrin khơng bị ức chế bởi heparin này lại là
nguồn kích tiếp q trình đơng máu tiếp diễn. Kháng UFH có thể vẫn xảy ra
ngay khi cho đủ liều nạp UFH và truyền tĩnh mạch đủ liều, do cơ thể tiết ra chất
kháng và tăng q trình đào thải UFH. UFH có thể tác dụng nẩy ngược làm kết
dính tiểu cầu nhiều hơn khi ngưng sử dụng do kích thích sinh ra nhiều
Thromboxane A2 và làm tiểu cầu đáp ứng mạnh hơn với ADP và epinephrine
[38]. Hiện tượng nẩy ngược tạo huyết khối lại là một hạn chế quan trọng khi
ngưng UFH, khi tác dụng ức chế thrombin của UFH đã hết, trong khi đó tiểu
cầu được hoạt hóa vẫn cịn nhiều [96].
Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) được đưa vào thị trường đầu
tiên vào năm 1985, trong đó Enoxaparin là loại LMWH được sử dụng rộng rãi
nhất, bản chất là mảnh UFH được tinh chế với kích thước chỉ cịn một phần ba
những vẫn giữ hoạt tính kháng đơng với cơ chế tác dụng tương tự UFH. LMWH
có khả dụng sinh học lớn hơn và thời gian bán hủy dài hơn so với UFH,
Enoxaparin ức chế yếu tố Xa nhiều hơn so với UFH với tỷ lệ ức chế Xa/IIa là
3/1. Với những ưu điểm về dạng sử dụng (tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch),
không cần theo dõi hiệu quả kháng đông, liều dùng đơn giản theo cân nặng,
cũng như ít tác dụng phụ trên tiểu cầu (giảm tiểu cầu do heparin), Enoxaparin
dần thay thế UFH trong nhiều trường hợp bao gồm cả HCVC [78]. LMWH thải
qua thận, vì vậy thuốc phải được chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận để tránh biến
chứng xuất huyết.
1.2.2 Bằng chứng trong nhồi máu cơ tim cấp.

UFH là hòn đá tảng trong liệu pháp kháng đông ở bệnh nhân NMCT cấp
từ rất sớm. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy UFH làm
giảm đáng kể tỷ lệ xảy các biến cố thiếu máu cục bộ tái phát [67]. Nghiên cứu
RISC công bố năm 1991, (the Research Group on Instability in Cororary Artery

.


4.

Disease) ngẫu nhiên trên 796 bệnh nhân nam có cơn đau thắt ngực khơng ổn
định và NMCT khơng sóng Q: bệnh nhân được điều trị với aspirin hoặc giả
dược, UFH hoặc giả dược, UFH kèm Aspirin. UFH được tiêm tĩnh mạch ngắt
quãng trong 5 ngày Tiêu chí đánh giá biến cố tim mạch vào ngày 5, 30 và 90.
Kết quả cho thấy nhóm điều trì gồm cả UFH và aspirin có biến cố tim mạch
thấp nhất so với 2 nhóm còn lại trong 5 ngày, biến cố xuất huyết hiếm xảy ra
[96]. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả (giảm tử vong và
NMCT) khi điều trị ngắn hạn với UFH so với giả dược trong NMCT cấp [50].
Nhưng vì những hạn chế trong dược động học của thuốc, nhu cầu thực hiện
nghiên cứu trên những thuốc khác đông hiệu quả hơn đã được đặt ra, trong đó
có LMWH.
Trong NMCT cấp khơng ST chênh lên.
Hai thử nghiệm lâm sàng lớn đầu tiên so sánh Enoxaparin và UFH trong
điều trị bệnh nhân bị NMCT không ST chênh lên là ESSENCE và TIMI 11B
[88]. Trong thử nghiệm ESSENCE phân ngẫu nhiên 3171 bệnh nhân bị cơn đau
thắt ngực không ổn định hoặc NMCT khơng sóng Q nhận hoặc là Enoxaparin
tiêm dưới da (1mg/kg hai lần mỗi ngày) hoặc UFH truyền liên tục, trong thời
gian tối thiểu là 48 giờ tới tối đa là 8 ngày. Tiêu chí chính bao gồm tử vong,
NMCT hoặc đau thắt ngực tái phát trong vịng 14 ngày. Những bệnh nhân ở
nhóm Enoxaparin giảm ý nghĩa các tỷ lệ của tiêu chí chính (16,6% so với

19,8%, odds ratio [OR] 0,80 (0,67 -0,96), p = 0,019). Tại thời điểm 30 ngày, tỷ
lệ của các tiêu chí chính trên cũng thấp hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm
enoxaparin (19,8% so với 23,3%, OR 0,81 (0,68 - 0,96), p = 0,016). Tỷ lệ tái
thông mạch vành cấp cứu tại thời điểm 30 ngày cũng thấp hơn có ý nghĩa ở
nhóm Enoxaparin (27,1% so với 32,2%, p = 0,001). Biến chứng chảy máu
khơng nghiêm trọng thì cao hơn một cách ý nghĩa ở nhóm enoxaparin (13,8%
so với 8,8%, p < 0,001) chủ yếu vết bầm tại nơi tiêm dưới da, trong khi đó chảy

.