Xác định trung vị của các biomarker trong tầm soát lệch bội quý 1 thai kì tại bệnh viện đại học y dược tp hồ chí minh

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ HƯƠNG XUÂN

XÁC ĐỊNH TRUNG VỊ CỦA CÁC BIOMARKER TRONG
TẦM SOÁT LỆCH BỘI QUÝ 1 THAI KÌ TẠI BỆNH VIỆN
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ HƯƠNG XUÂN

XÁC ĐỊNH TRUNG VỊ CỦA CÁC BIOMARKER TRONG
TẦM SOÁT LỆCH BỘI QUÝ 1 THAI KÌ TẠI BỆNH VIỆN
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
NGÀNH: SẢN PHỤ KHOA
MÃ SỐ: CK 62 72 13 03

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS. TRẦN NHẬT THĂNG

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

.


.

LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian hực hiện đề tài nghiên cứu, tơi đã hồn thành luận văn bác sĩ chuyên
khoa II chuyên ngành sản phụ khoa “Xác định trung vị của các biomarker trong
tầm soát lệch bội quý 1 thai kì tại bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh”.
Luận văn được hồn thành khơng chỉ là cơng sức của bản thân tơi mà cịn có sự giúp
đỡ, hỗ trợ tích cực của nhiều cá nhân và tập thể.
Trước hết, tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu, Phịng đào tạo sau đại học, Bộ mơn Phụ sản Trường đại học Y Dược
TP. Hồ Chí Minh đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong thời gian qua. Ban
giám đốc, Phòng khoa học và đào tạo, Phịng cơng nghệ thơng tin, Đơn vị chẩn đốn
trước sinh Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, đã tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong q trình học tập và nghiên cứu để hồn thành luận văn này.
Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc:

TS. Trần Nhật Thăng - người trực tiếp hướng dẫn cho luận văn của tôi. Anh đã dành
cho tôi nhiều thời gian, tâm sức, cho tôi nhiều ý kiến, nhận xét quý báu, chỉnh sửa
cho tôi từng chi tiết dù là nhỏ nhất trong luận văn, giúp luận văn của tơi được hồn
thiện hơn về mặt nội dung và hình thức. Anh cũng đã ln quan tâm, động viên, nhắc
nhở kịp thời để tơi có thể hồn thành luận văn đúng tiến độ.
Quý thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã có những góp ý sâu sắc và xác đáng
giúp tơi có thể chỉnh sửa luận văn tốt hơn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành:
Ban lãnh đạo, tập thể Đơn vị chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Đại học Y Dược TP.
Hồ Chí Minh, đã quan tâm và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình
nghiên cứu.
Các bạn nữ hộ sinh trong nhóm nhận và ghi dữ liệu sàng lọc của các thai phụ đã giúp
tôi ghi nhận và lưu trữ dữ liệu cho nghiên cứu. Các bạn sinh viên trong module dự án
học thuật đã giúp tôi nhập và kiểm tra dữ liệu.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới bố mẹ, chồng, bạn bè, đồng nghiệp những
người luôn ở bên tôi, luôn giúp đỡ động viên và khích lệ tạo mọi điều kiện thuận nhất
cho tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Nguyễn Thị Hương Xuân

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết
quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng cơng bố trong bất kỳ cơng
trình nào khác.

Tác giả luận văn

NGUYỄN THỊ HƯƠNG XUÂN

.


.

MỤC LỤC

Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................................................. 4
Chương I. TỔNG QUAN Y VĂN ......................................................................... 5
1.1. Các lệch bội được sàng lọc thường qui quý một thai kì .................................. 5
1.2. Lịch sử phát triển của các phương pháp sàng lọc lệch bội q một thai kì ..... 11
1.3. Các dấu ấn sinh học trong sàng lọc kết hợp q một thai kì ............................ 14
1.4. Mơ hình sàng lọc ............................................................................................. 17
1.5. MoM của các chủng tộc khác nhau có giá trị khác nhau ................................. 20
1.6. Quy trình sàng lọc lệch bội q 1 thai kì của đơn vị chẩn đoán trước sinh bệnh
viện đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh................................................. 22
Chương II. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU ......................................................................................................................... 27
2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................... 27
2.2. Cỡ mẫu ............................................................................................................. 27
2.3. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 27
2.4. Địa điểm nghiên cứu ........................................................................................ 27
2.5. Thời gian tiến hành nghiên cứu ....................................................................... 28
2.6. Tiêu chuẩn chọn mẫu ....................................................................................... 28

2.7. Phương pháp chọn mẫu ................................................................................... 28
2.8. Phương pháp tiến hành nghiên cứu ................................................................. 29
2.9. Định nghĩa các biến số ..................................................................................... 34
2.10. Thu thập và phân tích số liệu ........................................................................... 35
2.11. Vấn đề y đức .................................................................................................... 37
Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................... 39
3.1. Đặc điểm của dân số mẫu................................................................................. 39
3.2. Sự phân bố của nồng độ PAPP-A và fβ-hCG theo mỗi lớp tuổi thai ở tam cá
nguyệt đầu tiên .................................................................................................. 46
3.3. Mơ hình dự đốn trung vị của dân số Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ....... 50
3.4. So sánh hai mơ hình MoM-ĐHYD và MoM-FMF đối với PAPP-A và fβ-hCG
ở từng lớp tuổi thai ............................................................................................ 51
3.5. Mô hình điều chỉnh MoM của dân số Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh theo
cân nặng............................................................................................................. 52
3.6. So sánh MoM của PAPP-A và fβ-hCG khi sử dụng trung vị của dân số mẫu và
dân số da trắng................................................................................................... 53

.


.

3.7. Áp dụng giá trị trung vị tìm được của hai chỉ dấu sinh học để tính tốn lại nguy
cơ lệch bội của dân số mẫu ............................................................................... 54
Chương IV. BÀN LUẬN........................................................................................ 56
4.1. Bàn luận về nghiên cứu.................................................................................... 56
4.2. Bàn luận về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ............................................. 58
4.3. Bàn luận về kết quả nghiên cứu ....................................................................... 64
4.4. Điểm mới và tính ứng dụng của nghiên cứu.................................................... 73
4.5. Hạn chế của nghiên cứu ................................................................................... 74

KẾT LUẬN ............................................................................................................. 75
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................ 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1. BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2. BẢNG ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 3. PHIẾU THÔNG TIN SÀNG LỌC TIỀN SẢN QUÍ 1
PHỤ LỤC 4. DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU

.


.

BẢNG CHỮ VIẾT TẮT
TỪ VIẾT TẮT

VIẾT ĐẦY ĐỦ

β-hCG
CDĐM
CVS
DS
ĐMDG
HPL
IDDM
IGF
IGFBP
IL
ISCI
IVF

MoM
MoM-FMF
MoM-ĐHYD
MoM-PAPP-A
MoM-fβ-hCG
NIPS
NT
PAPP-A
TNF
TSG
µE3
PPV
FPR
FNR
PR

Βeta human chorionic gonadotropin
Chiều dài đầu mông
Chorionic Villus Sampling
Down Syndrome
Độ mờ da gáy
Human placental lactogen
Insulin-dependent diabetes mellitus
Insulin-like growth factor
IGF binding protein
Interleukin
Intracytoplasmic sperm injection
In vitro fertilization
Multiple of median
MoM tính theo mơ hình của FMF

MoM tính theo mơ hình của dân số nghiên cứu
MoM của PAPP-A
MoM của free -β-hCG
Non-invasive prenatal screening
Nuchal translucency
Pregnancy associated plasma protein A
Tumor Necrosis Factors
Tiền sản giật
Unconjugated estriol 3
Positive Predictive value
False positive rate
False negative rate
Positive rate

.


.

BẢNG ĐỐI CHIẾU VIỆT-ANH

TIẾNG VIỆT

TIẾNG ANH

Chỉ dấu sinh học

Biomarker

Sinh thiết gai nhau

Chorionic Villus Sampling

Hội chứng Down

Down Syndrome

Độ mờ da gáy

Nuchal translucency

Đái tháo đường thai kì phụ thuộc Insulin

Insulin-dependent diabetes mellitus

Yếu tố tăng trưởng giống Insulin

Insulin-like growth factor

Protein gắn với IGF

IGF binding protein

Kỹ thuật bơm tinh trùng vào bào tương

Intracytoplasmic sperm injection

trứng
Thụ tinh trong ống nghiệm

In vitro fertilization

Bội số của trung vị

Multiple of median

Sàng lọc tiền sản không xâm lấn

Non-invasive prenatal screening

Yếu tố hoại tử mơ

Tumor Necrosis Factors

Giá trị tiên đốn dương

Positive Predictive value

Tỉ lệ dương giả

False positive

Tỉ lệ âm giả

False negative rate

Tỉ lệ phát hiện

Detection rate

Tỉ lệ dương tính của xét nghiệm

Positive rate

Tiền sản giật

Preeclampsia

Bách phân vị

Percentile

.


.

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi của dân số mẫu ................................................................ 40
Bảng 3.2. Đặc điểm nhân khẩu học của dân số mẫu ............................................... 41
Bảng 3.3. Đặc điểm tiền căn của dân số mẫu .......................................................... 42
Bảng 3.4. Đặc điểm phân bố tuổi thai của mẫu ....................................................... 43
Bảng 3.5. Đặc điểm phân bố cân nặng của mẫu ..................................................... 45
Bảng 3.6. Sự phân bố của nồng độ PAPP-A và fβ-hCG theo mỗi lớp tuổi thai ở tam
cá nguyệt đầu tiên .................................................................................................... 46
Bảng 3.7. So sánh trung vị PAPP-A theo mỗi lớp tuổi thai giữa nghiên cứu chúng
tôi và Thái Lan ......................................................................................................... 48
Bảng 3.8. So sánh trung vị fβ-hCG theo mỗi lớp tuổi thai giữa nghiên cứu chúng tôi
và Thái Lan .............................................................................................................. 49

Bảng 3.9. So sánh hai mơ hình MoM-ĐHYD và MoM-FMF đối với PAPP-A và fβhCG ở từng lớp tuổi thai .......................................................................................... 51
Bảng 3.10. Giá trị MoM của PAPP-A và fβ-hCG dựa trên MoMs theo tuổi thai của
mơ hình dân số mẫu và dân số da trắng .................................................................. 53
Bảng 3.11. Nguy cơ lệch bội của dân số mẫu khi áp dụng hai trung vị vào mơ hình
sàng lọc q I thai kì tại bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM ................................ 54
Bảng 3.12. Phân tầng từng nhóm nguy cơ của dân số mẫu theo cut-off ................. 55

.


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang
Biểu đồ 3.1: Phân phối tuổi của dân số mẫu ............................................................ 40
Biểu đồ 3.2 Phân bố tuổi thai của mẫu .................................................................... 44
Biểu đồ 3.3: Phân phối cân nặng của dân số mẫu .................................................... 45
Biểu đồ 3.4. Mối liên quan giữa trung vị PAPP-A và tuổi thai ............................... 47
Biểu đồ 3.5. Mối liên quan giữa trung vị fβ-hCG và tuổi thai ................................. 48

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lệch bội hay bất thường nhiễm sắc thể là bất thường về di truyền có thể gặp
trong thai kì. Tình trạng này ở thai nhi thường dẫn đến hậu quả mất thai ở giai đoạn
sớm trong tam cá nguyệt đầu. Trong trường hợp sống sót đến tam cá nguyệt thứ hai,

khả năng thai chết lưu trong tử cung và tỉ lệ chết chu sinh tăng cao. Cơ hội sống sót
của thai nhi và tiên lượng phụ thuộc vào kiểu gen [40].
Một lệch bội phổ biến nhất, Down Syndrome (DS) hay Trisomy 21 liên quan
đến tình trạng chậm phát triển [4]. Ở các nước phát triển nơi chẩn đoán trước sinh và
chấm dứt thai kì khơng được áp dụng, tỉ lệ DS là 1- 2 trên 1000 trẻ sinh sống. Tỉ lệ
này tăng lên ở các bà mẹ trên 32 tuổi [55]. Tần số ít hơn so với DS (1/5000-10000),
Edwards syndrome hay Trisomy 18 và Patau syndrome hay Trisomy 13 có liên hệ
với tiên lượng xấu hơn về lâm sàng, thường gặp mất thai trước sinh. Hội chứng Down
cùng với hội chứng Edwards, hội chứng Patau và hội chứng Turner (Monosomy X)
đã trở thành mục tiêu hàng đầu trong sàng lọc lệch bội q 1 thai kì ở hầu hết các quốc
gia.
Trong hơn 30 năm qua, sàng lọc trước sinh nhằm phát hiện các lệch bội thường
gặp ở thai nhi đã phát triển từ việc chỉ dựa vào tuổi mẹ, có hiệu suất tương đối kém,
đến việc kết hợp đa yếu tố: nguy cơ nền tảng, các chỉ dấu sinh học trong máu và siêu
âm đo độ mờ da gáy để có hiệu suất sàng lọc cao hơn.
Người ta phát triển nhiều mơ hình sàng lọc trong q đầu thai kì với cùng một
mục tiêu: mơ hình có thể áp dụng cho phần lớn các thai phụ (chi phí hợp lí), độ nhạy
và độ chuyên cao nhằm hạn chế việc phải sử dụng các biện pháp xâm lấn. Hiện tại đa
số các trung tâm tiền sản tại Việt Nam đều áp dụng mơ hình sàng lọc q đầu là
Combined test: kết hợp nguy cơ nền tảng của mẹ (tuổi, chủng tộc, cân nặng,…), siêu
âm đo độ mờ da gáy từ 11-13 tuần 6 ngày và double test (fβ-hCG và PAPP-A). Trong
đó việc tính tốn nguy cơ dựa vào double test (nguy cơ sinh hóa) được xác định dựa
vào nồng độ của hai chất này tăng (hay giảm) bao nhiêu lần so với trị số trung vị của
dân số (MoM: multiple of median). Tổng quan y văn của các nghiên cứu gần đây cho

.


.

thấy trị số trung bình của mỗi vùng, miền, chủng tộc, quốc gia là khác nhau và nó có
ảnh hưởng lên việc tính tốn các nguy cơ sàng lọc, làm tăng tỉ lệ dương tính giả hoặc
giảm tỉ lệ phát hiện của sàng lọc [5,52,59,103,107]. Việc hiệu chỉnh theo chủng tộc
có thể được thực hiện bằng hai cách: sử dụng giá trị trung vị đặc trưng cho chủng tộc
của các chỉ dấu sinh học [16] hoặc dùng hệ số hiệu chỉnh để chuyển đổi phép đo MoM
của bất chứ chủng tộc nào thành MoM tương đương ở người da trắng [15].
Để đảm bảo rằng sàng lọc có hiệu quả, phạm vi tham chiếu cho giá trị trung
vị của PAPP-A và fβ-hCG hiện diện trong thai kỳ bình thường nên được lấy từ mỗi
tuần thai. Ngoài ra, phạm vi tham chiếu đặc thù chủng tộc nên được xây dựng cho
mỗi dân số được sàng lọc. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ trong huyết thanh
PAPP-A và fβ-hCG khi mang thai cao hơn ở dân số châu Á so với dân số da trắng
và sự khác biệt này không thể giải thích được chỉ bằng hiệu chỉnh với cân nặng của
thai phụ [16,80,90]. Điều này cho thấy rằng nếu có thể các nhóm dân tộc nên dựa vào
giá trị tham chiếu riêng để tính tốn nguy cơ trong sàng lọc. Sử dụng trung vị của dân
số nào để tính tốn nguy cơ của dân số đó điều kiện lí tưởng tuy nhiên khó thực hiện
vì phải có nghiên cứu tính tốn trung vị chuẩn có thể đại diện cho tồn bộ dân số đó.
Tại Việt Nam đã có hai nghiên cứu về trị số trung vị của hai chỉ dấu sinh học
này trong q 1 thai kì. Nghiên cứu tại khoa tiền sản bệnh viện Từ Dũ năm 2009 với
cỡ mẫu là 303, đã xây dựng được phương trình hồi qui của giá trị trung vị PAPP-A
và fβ-hCG là một hàm số bậc 1 của theo tuổi thai [2]. Một nghiên cứu khác năm 2015
với phân nhóm Việt Nam bên cạnh 5 quốc gia Châu Á khác là Trung Quốc, Indonesia,
Hàn Quốc, Thái Lan, Đài Loan với cỡ mẫu là 3162 cho thấy có sự khác biệt ít nhất
10%, giá trị trung vị của hai chỉ dấu sinh học này giữa dân số Châu Á và dân số châu
Âu. Nghiên cứu này cũng chỉ ra khơng có sự khác biệt đáng kể của trung vị giữa các
phân nhóm chủng tộc trong các nước Châu Á tham gia nghiên cứu [101]. Các nghiên
cứu này đã thực hiện được một khoảng thời gian đáng kể và có nhiều thay đổi về dân
số khám thai tại TP. Hồ Chí Minh. Đặc tính của dân số (tỉ lệ béo phì, tiền sản giật,
đái tháo đường, IVF…) có thể ảnh hưởng đến kết quả đo lường. Đồng thời việc không
thống nhất về điệu kiện và hệ thống máy móc của các trung tâm xét nghiệm đã làm

.


.

cho các giá trị sàng lọc phần nào khó lí giải ở một số trường hợp. Vì vậy chúng tơi
mong muốn thực hiện một nghiên cứu với cỡ mẫu đủ lớn nhằm có thể đại diện cho
dân số tại chỗ và trả lời câu hỏi về trị số trung vị của hai chỉ dấu sinh học trong dân
số Việt Nam, cũng như hiệu quả của mơ hình sàng lọc lệch bội q một thai kì tại
bệnh viện Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh.
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
1.

Số trung vị của fβ-hCG và PAPP-A trong tầm sốt lệch bội q một thai kì tại

bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh là bao nhiêu?
2.

Khi áp dụng số trung vị tìm được so sánh với mơ hình sàng lọc đang được áp

dụng tại bệnh viện thì kết quả sàng lọc thay đổi như thế nào?

.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU CHÍNH
Xác định trung vị của fβ-hCG và PAPP-A của dân số được tầm soát lệch bội q một

thai kì tại bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.
MỤC TIÊU PHỤ
So sánh kết quả sàng lọc lệch bội q một thai kì khi sử dụng trung vị tìm được với
mơ hình đang áp dụng tại bệnh viện.

.


.

Chương I. TỔNG QUAN Y VĂN

1.1. Các lệch bội được sàng lọc thường qui trong q một thai kì:
Bất thường nhiễm sắc thể góp phần đáng kể vào các dị tật bẩm sinh khác nhau
và tình trạng mất thai ở người. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng khoảng một
nửa số ca sẩy thai tự nhiên có bất thường nhiễm sắc thể [39] và khoảng 5–17% dị tật
bẩm sinh có liên quan đến sai lệch bộ gen [11, 62, 100, 130] . Trong số tất cả các bất
thường nhiễm sắc thể liên quan đến mất thai, lệch bội nhiễm sắc thể liên quan đến sự
thay đổi số lượng bản sao của một cặp nhiễm sắc thể, ví dụ: thể tam nhiễm 21 hay
hội chứng Down (Trisomy 21), thể tam nhiễm 13 hay hội chứng Patau (Trisomy 13),
thể tam nhiễm 18 hay hội chứng Edwards (Trisomy 18) và thể đơn nhiễm sắc thể X
hay hội chứng Turner (Monosomy X), được phát hiện thường xuyên nhất và sự xuất
hiện của chúng tăng lên đáng kể theo tuổi mẹ [ 130].
1.1.1. Hội chứng Down (Down syndrome DS – Trisomy 21)
Hội chứng Down do John Langdon Down mô tả lần đầu tiên năm 1866, là bất
thường nhiễm sắc thể thường gặp nhất chiếm tỉ lệ trung bình khoảng 1/800 trẻ sơ sinh
[99]. Hội chứng Down cũng là rối loạn di truyền được quan tâm nhất vì tuy liên quan
đến nhiều bất thường bẩm sinh như giảm IQ, giảm tuổi thọ, vô sinh… nhưng trẻ ra
đời vẫn có khả năng sinh sống.
Biểu hiện lâm sàng của DS rất phức tạp và có thể thay đổi. Một số đặc điểm

xảy ra ở mỗi mức độ khác nhau ở mỗi cá nhân mắc chứng tam nhiễm sắc thể 21, bao
gồm biến dạng đặc trưng trên khuôn mặt, tế bào não nhỏ, thiểu sản và có mơ bệnh
học của bệnh Alzheimer, được mô tả vào thập kỷ thứ tư. Những người có DS ln bị
suy giảm nhận thức, mặc dù mức độ nghiêm trọng rất khác nhau. Giảm trương lực cơ
xảy ra thường xuyên ở trẻ sơ sinh và hầu hết có các đặc điểm da liễu khơng điển hình.
Trisomy 21 cũng là một yếu tố nguy cơ của một số bệnh. Ví dụ, nó là một
trong những nguyên nhân hàng đầu của bệnh tim bẩm sinh (congenital heart disease-

.


.

CHD), một số dạng xảy ra ở 40% –50% những người mắc DS [32]. Tỷ lệ mắc bệnh
bạch cầu khởi phát ở trẻ em và bệnh Hirschsprung đều tăng đáng kể ở những người
có tam nhiễm 21. Hướng dẫn chăm sóc sức khỏe cho những người mắc bệnh DS bao
gồm hơn 80 điểm lâm sàng xảy ra thường xuyên hơn so với dân số nói chung [19].
Ba điểm quan trọng được quan sát trên những cá thể DS: (1) tỷ lệ của hầu hết các
kiểu hình trong DS là thay đổi; (2) mức độ nghiêm trọng của một tính năng nhất định
rất khác nhau; và (3) khơng có đặc điểm nào được chẩn đoán trong DS là duy nhất
đối với những người mắc bệnh tam bội 21.
Một số đặc điểm thể chất phổ biến của hội chứng Down bao gồm:
 Khuôn mặt phẳng, đặc biệt là sống mũi dẹt.
 Đôi mắt hình quả hạnh xếch lên.
 Cổ ngắn.
 Tai nhỏ.
 Lưỡi có xu hướng thị ra khỏi miệng.
 Các đốm trắng nhỏ trên mống mắt (phần có màu) của mắt.
 Bàn tay và bàn chân nhỏ.
 Một đường kẻ ngang lịng bàn tay (nếp gấp lịng bàn tay).

 Các ngón út đơi khi cong về phía ngón cái.
 Trương lực cơ kém hoặc khớp lỏng lẻo.
 Chiều cao thấp hơn khi trẻ em và người lớn.
1.1.2. Hội chứng Edwards (Trisomy 18)
Hội chứng tam nhiễm 18, còn được gọi là hội chứng Edwards, ban đầu được
mô tả bởi Giáo sư John Edwards và các đồng nghiệp trong một báo cáo trường hợp
duy nhất được công bố vào mùa xuân năm 1960. Ngay sau đó, Smith và các đồng
nghiệp tại Đại học của Wisconsin đã mô tả những cá nhân bị ảnh hưởng đầu tiên ở
Bắc Mỹ, và mơ hình hội chứng sau đó đã được thiết lập trong tài liệu về nhi khoa và
di truyền học [27, 104].

.


.

Mơ hình đặc trưng của hội chứng Edward là sự thiếu hụt tăng trưởng trước khi
sinh, các đặc điểm sọ mặt, tư thế bàn tay đặc biệt của các ngón tay đè lên nhau với
chứng giảm sản móng, ngón chân cái ngắn, quẹo và xương ức ngắn cho phép chẩn
đoán lâm sàng ở trẻ sơ sinh với thể tam nhiễm 18.
Các dị tật bên trong, đặc biệt liên quan đến tim bẩm sinh, là rất phổ biến.
Marion và cộng sự (1988) đã phát triển một hệ thống tính điểm tại giường để chẩn
đoán hội chứng tam nhiễm 18 ở giai đoạn sơ sinh, cung cấp cho bác sĩ lâm sàng không
được đào tạo chuyên ngành về di truyền học lâm sàng và rối loạn hình thái một danh
sách kiểm tra hữu ích để giúp phân biệt trẻ sơ sinh mắc hội chứng này với những trẻ
sơ sinh mắc hội chứng dị tật bẩm sinh khác [67].
1.1.3. Hội chứng Patau:
Trisomy 13 là một loại rối loạn nhiễm sắc thể đặc trưng bởi có ba bản sao của
nhiễm sắc thể 13 trong các tế bào của cơ thể, thay vì hai bản sao như bình thường. Ở
một số người, chỉ một phần tế bào chứa thêm nhiễm sắc thể 13 (gọi là thể khảm tam

nhiễm 13), trong khi các tế bào khác chứa cặp nhiễm sắc thể bình thường
[44;121;122]. Thể tam nhiễm 13 gây thiểu năng trí tuệ nghiêm trọng và nhiều bất
thường về thể chất, chẳng hạn như dị tật tim bẩm sinh; bất thường não hoặc tủy sống;
mắt rất nhỏ hoặc kém phát triển (bệnh mắt nhỏ); ngón tay hoặc ngón chân thừa; sứt
mơi có hoặc khơng hở hàm ếch; và trương lực cơ yếu (giảm trương lực). Hầu hết các
trường hợp không được di truyền và là kết quả của một lỗi ngẫu nhiên trong quá trình
hình thành trứng hoặc tinh trùng ở bố mẹ khỏe mạnh [122]. Trisomy 13 được chẩn
đoán dựa trên các triệu chứng, khám lâm sàng và được xác nhận qua kết quả xét
nghiệm nhiễm sắc thể. Do các vấn đề y tế đe dọa đến tính mạng khác nhau, nhiều trẻ
sơ sinh bị tam nhiễm sắc thể 13 khơng sống sót qua những ngày hoặc tuần đầu tiên
của cuộc đời. Nhiều trẻ sơ sinh bị hội chứng Patau không phát triển và tăng cân với
tốc độ mong đợi (khơng phát triển mạnh); gặp khó khăn nghiêm trọng khi cho ăn; và
có thể ngừng thở trong thời gian ngắn (cơn ngưng thở) [121].
Các triệu chứng khác của thể tam nhiễm 13 bao gồm [44]:

.


.

 Bàn tay nắm chặt (với các ngón tay bên ngồi nằm trên các ngón tay bên
trong)
 Mắt nhắm
 Thốt vị: thốt vị rốn, thốt vị bẹn
 Có khuyết, tách hoặc khe hở trong mống mắt của mắt (u mống mắt)
 Tai thấp
 Các khuyết tật da đầu như da thiếu da đầu
 Co giật
 Nếp nhăn lòng bàn tay đơn
 Bất thường về xương (chi)

 Đầu nhỏ (tật đầu nhỏ)
 Hàm dưới nhỏ (micrognathia)
 Tinh hoàn ẩn (thuyết mã hóa)
Trisomy 13 liên quan đến nhiều bất thường, nhiều trong số đó đe dọa đến tính
mạng. Hơn 80% trẻ em bị tam nhiễm sắc thể 13 khơng sống sót qua tháng đầu tiên
của cuộc đời.
Đối với những người sống sót, các biến chứng có thể bao gồm [44]:
 Khó thở hoặc thiếu thở (ngưng thở)
 Điếc
 Vấn đề cho ăn
 Suy tim
 Các vấn đề về thị lực
Những người bị tam nhiễm sắc thể 13 sống sót trong thời kỳ sơ sinh bị khuyết
tật trí tuệ nghiêm trọng và chậm phát triển, và có nhiều nguy cơ mắc bệnh ung thư

.


.

[8]. Hầu hết các trường hợp tam nhiễm sắc thể 13 là do các sự kiện ngẫu nhiên trong
quá trình hình thành trứng hoặc tinh trùng ở bố mẹ khỏe mạnh (trước khi thụ thai).
Tam nhiễm 13 thường là do có ba bản sao đầy đủ của nhiễm sắc thể 13 trong mỗi tế
bào trong cơ thể, thay vì hai bản sao thông thường. Đây được gọi là thể tam nhiễm
13 hoàn toàn hoặc thể tam nhiễm 13 đầy đủ. Vật liệu di truyền thừa phá vỡ quá trình
phát triển bình thường, gây ra các tính năng đặc trưng được thấy ở thể tam nhiễm 13.
Trisomy 13 cũng có thể xảy ra khi một phần của nhiễm sắc thể số 13 bị gắn
(chuyển vị trí) với một nhiễm sắc thể khác trong quá trình hình thành trứng hoặc tinh
trùng, hoặc rất sớm trong sự phát triển của bào thai. Đây được gọi là thể tam nhiễm
chuyển đoạn 13. Loại thể tam nhiễm 13 này xảy ra khi một người nào đó có hai bản

sao bình thường của nhiễm sắc thể 13, cộng với một bản sao bổ sung của nhiễm sắc
thể 13 được gắn vào một nhiễm sắc thể khác. Thể tam nhiễm chuyển vị 13 có thể
được di truyền. Khoảng 20% trường hợp tam nhiễm sắc thể 13 là do chuyển vị.
Trong một số trường hợp hiếm hoi, chỉ một phần của nhiễm sắc thể số 13 hiện
diện ở ba bản sao trong mỗi tế bào (chứ không phải là nhiễm sắc thể đầy đủ); điều
này được gọi là thể ba nhiễm một phần 13. Trong một số trường hợp hiếm hoi khác,
một người chỉ có một bản sao bổ sung của nhiễm sắc thể số 13 trong một số tế bào
của cơ thể; điều này được gọi là thể khảm tam nhiễm 13. Mức độ nghiêm trọng của
thể tam khảm nhiễm 13 phụ thuộc vào loại và tỷ lệ tế bào có thêm nhiễm sắc thể
[122;97].
Hầu hết các trường hợp tam nhiễm sắc thể 13 không di truyền và là kết quả
của các sự kiện ngẫu nhiên trong quá trình hình thành trứng và tinh trùng ở bố mẹ
khỏe mạnh. Một lỗi trong quá trình phân chia tế bào được gọi là không phân ly dẫn
đến một tế bào trứng hoặc tinh trùng có số lượng nhiễm sắc thể bất thường. Ví dụ,
một tế bào trứng hoặc tinh trùng có thể có thêm một bản sao của nhiễm sắc thể 13.
Nếu một trong những bản sao này góp phần vào cấu tạo di truyền của một đứa trẻ,
đứa trẻ sẽ có thêm một nhiễm sắc thể 13 trong mỗi tế bào của cơ thể [122].

.


0.

Đối với một phụ nữ chưa từng mang thai hoặc sinh con bị tam nhiễm sắc thể,
nguy cơ mang thai bị dị tật nhiễm sắc thể thường liên quan đến tuổi của họ. Nguy cơ
sinh con với tam nhiễm sắc thể 13 tăng lên theo tuổi của người mẹ. Đối với một phụ
nữ đã từng có con trước đó mắc bệnh tam nhiễm sắc thể 13, nguy cơ tái phát thường
là khoảng 1% hoặc nguy cơ liên quan đến tuổi của người mẹ - tùy theo thời điểm nào
cao hơn tại thời điểm mang thai.
Một loại trisomy 13, trisomy 13 chuyển vị, có thể được di truyền. Bố mẹ khơng

bị ảnh hưởng có thể có sự sắp xếp lại vật chất di truyền giữa nhiễm sắc thể số 13 và
nhiễm sắc thể khác. Những sự sắp xếp lại này được gọi là chuyển vị cân bằng vì
khơng có vật liệu di truyền thừa hoặc thiếu từ nhiễm sắc thể 13. Một người có chuyển
vị cân bằng liên quan đến nhiễm sắc thể 13 có cơ hội truyền thêm vật chất từ nhiễm
sắc thể 13 cho con cái của họ [122].
1.1.4. Hội chứng Turner (Monosomy X)
Hội chứng Turner được đặt tên theo Henry Turner, người, vào năm 1938, là
một trong những bác sĩ đầu tiên báo cáo về rối loạn trong y văn. Hội chứng Turner là
một trong những rối loạn nhiễm sắc thể phổ biến nhất và có khả năng là rối loạn di
truyền phổ biến nhất của phụ nữ [99].
Hội chứng Turner có tần suất khoảng 1 trong 2.000-2.500 ca sinh nữ cịn sống.
Khơng có yếu tố chủng tộc hoặc sắc tộc nào được biết đến ảnh hưởng đến tần suất
của rối loạn. Trong một số trường hợp, rối loạn được chẩn đoán trước khi sinh hoặc
ngay sau khi sinh. Tuy nhiên, các trường hợp nhẹ có thể vẫn chưa được chẩn đoán
cho đến sau này trong cuộc sống và thậm chí ở tuổi trưởng thành [99].
Rối loạn được đặc trưng bởi mất một phần hoặc hoàn toàn (monosomy) của
một trong hai nhiễm sắc thể giới tính. Hội chứng Turner rất khác nhau và có thể khác
biệt đáng kể từ người này sang người khác. Phụ nữ bị ảnh hưởng có khả năng phát
triển một loạt các triệu chứng, ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan khác nhau. Các
triệu chứng phổ biến bao gồm tầm vóc ngắn và suy buồng trứng sớm, có thể dẫn đến

.


1.

khơng đạt được tuổi dậy thì. Hầu hết phụ nữ mắc hội chứng Turner đều vô sinh. Một
loạt các triệu chứng bổ sung có thể xảy ra bao gồm bất thường của mắt và tai, dị tật
xương, dị vật tim và bất thường thận. Trí thơng minh thường là bình thường, nhưng
những người bị ảnh hưởng có thể gặp phải một số khuyết tật học tập nhất định [99].

Dị tật tim bẩm sinh có thể liên quan đến hội chứng Turner, đặc biệt là ở những
người bị phù bạch huyết. Những khiếm khuyết như vậy có thể bao gồm van động
mạch chủ hai lớp, trong đó van động mạch chủ có hai lá thay vì ba. Các bất thường
về thận (thận) có thể xảy ra trong một số trường hợp bao gồm thận móng ngựa hoặc
khơng có thận. Các bất thường về thận làm tăng nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu
và huyết áp cao (tăng huyết áp). Các bất thường về gan có thể bao gồm gan nhiễm
mỡ. Một số người bị ảnh hưởng có thể bị bệnh tuyến giáp, có thể gây giảm hoạt động
của tuyến giáp (suy giáp). Bệnh tuyến giáp thường xảy ra do hệ thống miễn dịch tấn
cơng nhầm mơ tuyến giáp, một tình trạng được gọi là hội chứng Hashimoto (viêm
tuyến giáp tự miễn). Các triệu chứng có thể khác nhau ở người này sang người khác,
nhưng có thể bao gồm mệt mỏi, uể oải, đau cơ, táo bón, khàn giọng và da khơ, nhợt
nhạt [99].
1.2. Lịch sử phát triển của các phương pháp sàng lọc lệch bội q một thai kì
Trước những năm 1980, sàng lọc lệch bội cho thai nhi chủ yếu dựa vào tuổi
mẹ. Quan sát của bác sĩ Lionel Penrose cho thấy có sự gia tăng tần suất những đứa
trẻ bệnh Down của những bà mẹ lớn hơn 35 tuổi [91;102], kết hợp với kỹ thuật phân
tích các dữ liệu di truyền của các tế bào nuôi cấy từ dịch ối được phát triển từ những
năm 1960 đã tạo thành mơ hình sàng lọc bệnh Down cho dân số nguy cơ cao là những
thai phụ lớn hơn 35 tuổi. Tuy nhiên mơ hình sàng lọc này có hiệu suất kém với tỉ lệ
phát hiện khoảng 35% và tỉ lệ dương tính của sàng lọc chỉ khoảng 10% [71]. Việc
phát hiện ra dấu ấn sinh học có tiềm năng lớn trong việc tầm soát lệch bội của thai
nhi dựa vào việc quan sát thấy sự giảm có ý nghĩa của nồng độ Alpha Fetoprotein
trong máu những thai phụ có thai nhi mang bất thường nhiễm sắc thể; AFP còn được
xem là dấu ấn sinh học tầm soát các khiếm khuyết của ống thần kinh [20]. Việc kết

.


2.

hợp giữa nguy cơ nền là tuổi mẹ và bội số của trị số trung vị (MoM) của AFP, là một
yếu tố nguy cơ độc lập, trong một thuật toán đã cho tỉ lệ phát hiện tăng lên 40% và tỉ
lệ dương tính của sàng lọc là 6.8% [10]. Một số các chất sinh hóa khác trong máu mẹ
bao gồm beta human chorionic gonadotropin (hCG) [18] và unconjugated estriol 3
(µE3) [127] được phát hiện như những dấu ấn sinh học tiềm năng trong việc sàng lọc
lệch bội của thai nhi ở quý hai đã dẫn đến sự phát triển Triple test (gồm AFP, hCG,
µE3 và tuổi mẹ) thành mơ hình sàng lọc T21 cho quý hai [133]. Sự phát hiện Inhibin
A [43,106] đã giúp thành lập mơ hình Quadrup test bao gồm 4 dấu ấn sinh học trong
quý hai có tỉ lệ phát hiện là 75% và tỉ lệ dương tính của sàng lọc là 5% [86].
Sự phát triển của sinh thiết gai nhau - một thủ thuật xâm lấn được phát triển
vào những năm 1980 để chẩn đoán trước sinh đã địi hỏi một mơ hình sàng lọc bằng
huyết thanh nhằm chẩn đoán sớm trong 3 tháng đầu thai kì. Việc chẩn đốn sớm này
giúp cung cấp những thơng tin quan trọng của thai kì để có thể có những quyết định
sớm và an toàn hơn nếu phải chấm dứt thai kì vì những chỉ định y khoa. Trong một
nghiên cứu hồi cứu, Ozturk và cộng sự đã báo cáo sự giảm nồng độ của tiểu đơn vị
β-hCG trong huyết thanh 3 tháng đầu thai kì ở 8 phụ nữ mang thai có Trisomy 18 và
sự tăng của nồng độ chất này ở 7 phụ nữ mang thai có Trisomy 21 [63]. Những phát
hiện đầu tiên này được ủng hộ bởi nghiên cứu của Spencer và cộng sự: giá trị MoM
dưới 2,0 của fβ-hCG ở những trường hợp mang thai có Trisomy 21 [30,109] và một
nghiên cứu phân tích đa trung tâm so sánh nồng độ cả hai chất sinh học 3 tháng đầu
thai kì [60]. Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), một dấu ấn sinh học
ban đầu được xem là protein trong huyết thanh đặc trưng cho 3 tháng cuối thai kì
[12], được nhận thấy có nồng độ giảm trong những trường hợp mang thai bất thường
nhiễm sắc thể số 21 trong huyết thanh mẹ ở tuổi thai 6-9 tuần [74]. Kết quả này được
khẳng định bằng một nghiên cứu độc lập sau đó đã chỉ ra MoM của PAPP-A trong
thai kì DS nằm trong khoảng 0,23-0,42 [13,126] và một nghiên cứu chỉ ra tỉ lệ phát
hiện 62% với tỉ lệ dương tính giả là 5% khi sử dụng mơ hình kết hợp tuổi mẹ và
PAPP-A [14], từ đó cho thấy tiềm năng của chất đánh dấu sinh học này trong sàng
lọc lệch bội 3 tháng đầu. Một báo cáo ban đầu cho thấy hiệu quả vượt trội của mô

.


3.

hình sàng lọc gồm hai dấu ấn sinh học so với mơ hình một dấu ấn với tỉ lệ phát hiện
là 78,9% và tỉ lệ dương tính giả là 5% khi kết hợp PAPP-A MoM, fβ-hCG MoM và
tuổi mẹ [125]. Một nghiên cứu đa trung tâm tiếp theo đã xác nhận hiệu quả của việc
kết hợp PAPP-A và fβ-hCG trong sàng lọc 3 tháng đầu mặc dù độ nhạy với trisomy
21 chỉ đạt 62% với tỉ lệ dương tính của sàng lọc là 5% [77,125].
Đồng thời với việc phát triển của các dấu ấn sinh học trong sàng lọc,
Nicholaides và cộng sự đã báo cáo sự gia tăng tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể ở các
trường hợp tăng độ dày khoảng thấu âm sau gáy (NT). Cụ thể những thai nhi có NT
từ 3-8 mm, được đo trong tuổi thai 11-14 tuần, có tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể là
35% so với 1% ở thai nhi có NT dưới 3mm [87]. Một nghiên cứu với dân số được lự
chọn có NT lớn hơn 3mm sau đó đã khẳng định những kết quả ban đầu này, cho thấy
mối liên hệ có ý nghĩa giữa sự tăng của NT và Trisomy 13,18,21, thể tam bội và hội
chứng Turner [105]. Trong một nghiên cứu lớn đa trung tâm từ 22 trung tâm bao gồm
96.127 trường hợp mang thai có kết quả phân tích di truyền, tỉ lệ phát hiện Trisomy
21 là 82,2% và 77,8% cho các bất thường nhiễm sắc thể khác, với tỉ lệ dương tính giả
là 8,3% khi sử dụng bách phân vị lớn hơn 95 của NT kết hợp tuổi mẹ để tầm soát
[78].
Như một kết quả tự nhiên của sự phát triển này, sự kết hợp giữa sinh hóa huyết
thanh (fβ-hCG, PAPP-A), NT và tuổi mẹ cho tầm sốt 3 tháng đầu thai kì đã được
nghiên cứu. Trong một dân số nguy cơ cao gồm 102 thai phụ có Trisomy 21, tỉ lệ
phát hiện là 85% [123]. Những nghiên cứu sâu hơn sau đó đã khẳng định sự tăng lên
của hiệu suất tầm soát khi kết hợp tuổi mẹ, sinh hóa huyết thanh (fβ-hCG, PAPP-A)
và NT [48,49,50]. Cách tiếp cận này được áp dụng vào thực hành lâm sàng gọi là
phương pháp ‘OSCAR’ (one stop clinic for assessement of risk) trong đó sinh hóa
máu và NT được đo trong một lần ở tuổi thai 11-14 tuần [9].

Hiệu quả của các phương pháp sàng lọc lệch bội tiền sản được kiểm tra qua hai
nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm lớn (nghiên cứu SURUSS và nghiên cứu FASTER).
Cả hai nghiên cứu đều cho thấy tỉ lệ phát hiện Trisomy 21 là 85%, trong đó sàng lọc

.


4.

kết hợp ba tháng đầu thai kì có tỉ lệ dương tính giả là 4-6 % trong khi mơ hình tích
hợp (kết hợp sinh hóa ba tháng đầu và ba tháng giữa với NT đo được ba tháng đầu)
có tỉ lệ dương tính giả dao động 0,6-1,2% [65,128].
1.3. Các dấu ấn sinh học trong sàng lọc kết hợp quí 1 thai kì
So với các dấu ấn sinh học khác, PAPP-A và fβ-hCG tỏ ra vượt trội khi được đưa vào
sàng lọc ba tháng đầu thai kì [21].
1.3.1. PAPP-A
PAPP-A ban đầu là một protein có trọng lượng phân tử cao đặc trưng cho tam
cá nguyệt cuối thai kì và có nồng độ tăng dần từ tam cá nguyệt đầu đến tam cá nguyệt
cuối [65,128]. Phần lớn PAPP-A trong huyết thanh thai kì được giữ bởi một phức
hợp 2:2 disulfide thành tiền cấu trúc của protein cơ bản chính của Eosinophil
(ProMBP) [21,84]. Một phần nhỏ hơn (<1%) hiện diện như một dimer PAPP-A khơng
phản ứng [71], có hoạt tính protease chun biệt cho insulinlike growth factor (IGF)dependent IGF binding protein (IGFBP)-4 và IGF-independent IGFBP-5 [36,57,58].
Dimer này đối lập với dạng phức hợp ProMBP của PAPP-A, hiện diện thấp hơn 100
lần hoạt tính của Protease [85]. Sự sản xuất PAPP-A của tế bào nuôi và hợp bào nuôi
[41], sự chế tiết ở nồng độ cao của IGFBPs và sự biểu hiện của IGF-II trong các cột
tế bào nuôi [70] tạo nên một hệ thống bằng việc PAPP-A quy định tính sinh khả dụng
của IGF-II tại chỗ trong giường nhau thai khi tế bào ni xâm nhập [120] và trong
tuần hồn suốt tam cá nguyệt đầu tiên [72]. Các đặc điểm này của nhau thai trong ba
tháng đầu có thể dự báo một cách có ý nghĩa sự giảm thể tích nhau thai, giảm tân tạo
mạch, giảm lưu lượng máu nhau thai trong thai kì với nồng độ PAPP- thấp [95] và có

một sự tương quan thuận (nhưng yếu) giữa nồng độ PAPP-A và sinh trắc học của thai
nhi trong tam cá nguyệt đầu [92]. Một giá trị MoM thấp của PAPP-A có liên quan
đến những kết cục bất lợi của thai kì ngồi lệch bội, bao gồm thai chậm tăng trưởng,
tiền sản giật, sanh non và sảy thai [7,54]. Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của mối
liên quan giữa giá trị MoM giảm của PAPP-A với những tình trạng trên thì thấp nếu

.


5.

so sánh mối liên hệ với lệch bội, nên việc sử dụng để đánh giá trên lâm sàng còn hạn
chế.
PAPP-A cịn có vai trị lớn trong sàng lọc tiền sản giật q một thai kì. TSG và
các biến chứng của bệnh lý này luôn là mối quan tâm hàng đầu của các nhà thực hành
sản khoa. Sàng lọc TSG trong 3 tháng đầu thai kỳ rất hữu ích vì điều trị nhóm nguy
cơ cao bằng aspirin làm giảm khoảng 80% tỷ lệ TSG sớm khi sinh ở tuổi thai <34
tuần và tỷ lệ TSG non tháng khi sinh < 37 tuần giảm 60% [69, 79]. Các mơ hình dự
đốn TSG nhằm phòng ngừa sớm đã và đang được cải tiến, trong đó được nhắc đến
nhiều nhất là vai trị của yếu tố tăng trưởng nhau thai trong huyết thanh (PlGF) và
PAPP-A trong dự đoán, nhất là TSG khởi phát sớm. Nghiên cứu cho thấy PlGF không
ưu việt hơn so với PAPP-A trong mơ hình sàng lọc đa yếu tố [69, 79].
Ngoài TSG, một số biểu hiện lâm sàng được gọi là “hội chứng bánh nhau
(PS)”, bao gồm tăng huyết áp do mang thai (PIH), tiền sản giật (PE), tán huyết-tăng
men gan-tiểu cầu thấp (HELLP), thai hạn chế phát triển trong tử cung (IUGR) và thai
nhỏ kí (SGA), được cho là một biểu hiện kiểu hình của thiểu năng bánh nhau có liên
quan đến nồng độ thấp của PAPP-A, đặc biệt là khi PAPP-A < 0.4 MoM [7,54].
PAPP-A đã trở thành chỉ dấu sinh học quan trọng trong thực hành lâm sàng
chăm sóc thai kì q một.
1.3.2. Free – β-hCG

Nồng độ của các chuỗi fβ-hCG trong tuần hoàn thấp hơn một cách đáng kể so
với nồng độ của hCG nguyên vẹn, dao động từ 4% (ở thời điểm 3 tuần tuổi thai) và
còn dưới 1% (ở thời điểm 10 tuần tuổi thai) của nồng độ hCG nguyên vẹn [55]. Tương
tự như hCG nguyên vẹn, nồng độ fβ-hCG tăng sớm theo cấp số nhân trong ba tháng
đầu, đạt đỉnh ớ tuần lễ thứ 9, sau đó giảm dần và giữ nồng độ thấp suốt thai kì [55].
Biểu hiện này có liên hệ chặt chẽ với tác dụng sinh lí của hCG. Sự gia tăng nồng độ
hCG từ 7-9 tuần nhằm bảo tồn hồng thể, duy trì sự tiết progesterone. Sau sự chuyển
đổi hoàng thể - nhau thai, khi mà progesterone được tiết ra chủ yếu bởi nhau thai, sản
xuất hCG giảm và giữ nồng độ thấp suốt thai kì, tăng nhẹ khi đến cuối thai kì. Xu

.