THUỐC CẢN QUANG CÓ CHỨA GADOLINIUM VÀ NGUY CƠ XƠ HÓA HỆ THỐNG NGUỒN GỐC THẬN

ThS Lê Đình Quang
Ha Noi University Of Pharnacy
- 0976.762.963
Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 1
THUỐC CẢN QUANG CÓ CHỨA GADOLINIUM VÀ NGUY CƠ XƠ HÓA HỆ
THỐNG NGUỒN GỐC THẬN
19/12/2013 12:00:00 SA
Các phản ứng có hại liên quan đến thuốc cản quang có chứa
gadolinium được ghi nhận trong y văn chủ yếu là trên thần kinh (đau
đầu, chóng mặt, nôn và buồn nôn, dị cảm, miệng có vị kim loại, co giật)
và quá mẫn (dị ứng da, phản vệ ) [2]. Tuy nhiên, trong những năm gần
đây, nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (nephrogenic systemic
fibrosis – NSF) liên quan đến các thuốc chứa gadolinium đã được đề cập
tại nhiều quốc gia trên thế giới.



Thuốc cản quang có chứa gadolinium thường được sử dụng cho bệnh nhân
chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging (MRI) scan) phục vụ chẩn đoán
cận lâm sàng. Trên thế giới có 9 dẫn chất chính của gadolinium được sử dụng làm
thuốc cản quang gồm: acid gadobenic, gadobutrol, gadodiamid, gadofosveset,
acid gadopentetic, acid gadoteric, gadoteridol, gadoversetamid và acid gadoxetic
[1]. Tại Việt Nam, hiện đang lưu hành nhiều biệt dược trong nhóm thuốc này
gồm: Gadopentetat dimeglumin (Betmag và Endorem), acid gadoteric (Dotarem),
gadopentetate meglumin (Famoon và Korulin inj), gadobutrol (Gadovist), acid
ThS Lê Đình Quang
Ha Noi University Of Pharnacy
- 0976.762.963
Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 2
gadopentetic và dimeglumin salt (Magnevist), gadodiamid-GdDTPA-BMA
(Omniscan)

Các phản ứng có hại liên quan đến thuốc cản quang có chứa gadolinium
được ghi nhận trong y văn chủ yếu là trên thần kinh (đau đầu, chóng mặt, nôn và
buồn nôn, dị cảm, miệng có vị kim loại, co giật) và quá mẫn (dị ứng da, phản vệ
) [2]. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn
gốc thận (nephrogenic systemic fibrosis – NSF) liên quan đến các thuốc chứa
gadolinium đã được đề cập tại nhiều quốc gia trên thế giới.

Tín hiệu nguy cơ đầu tiên được ghi nhận vào tháng 01/2006 từ một loạt ca
bệnh được báo cáo lên cơ quan quản lý dược phẩm Đan Mạch và Australia khi
bệnh nhân suy thận sử dụng thuốc cản quang chứa gadolinium gặp phải tình
trạng da và các mô liên kết bị dày lên và xơ hóa. Triệu chứng trên còn xuất hiện
trên các cơ quan khác nhau như gan, phổi và tim [1]. Trong năm 2007, nhiều
trường hợp tương tự đã được phát hiện tại Châu Âu và Nhóm tư vấn khoa học
(Scientific Advisory Group – SAG) của Cơ quan Quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA)
đã cảnh báo nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận liên quan tới các loại hợp
chất chứa gadolinium khác nhau, cụ thể như sau:
- Nhóm gây nguy cơ cao: Gadoversetamid (OptiMARK), gadodiamid
(Omniscan) và acid gadopentetic (Magnevist, Magnegita và Gado-MRT-
ratiopharm);
- Nhóm gây nguy cơ trung bình: Gadofosveset (Vasovist), acid gadoxetic
(Primovist) và acid gadobenic (MultiHance);
- Nhóm gây nguy cơ thấp: Acid gadoteric (Dotarem), gadoteridol
(ProHance) và gadobutrol (Gadovist).

SAG cũng nhấn mạnh sự cần thiết xem xét lại hướng dẫn sử dụng của các
chế phẩm này, đặc biệt là trên các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như phụ nữ
có thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em, người cao tuổi, bệnh nhân suy giảmchức năng
thận và người đang được phẫu thuật ghép gan. Trong những năm tiếp theo, EMA
đã tiến hành xem xét dữ liệu an toàn của các thuốc cản quang chứa gadolinium

để xây dựng kế hoạch quản lý và giảm thiểu nguy cơ. Tháng 07/2010, dựa trên
các dữ liệu về đặc tính hóa lý của thuốc, các nghiên cứu trên động vật và các báo
cáo phản ứng xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận trên toàn thế giới, Ủy ban các sản
phẩm thuốc sử dụng cho người (CHMP) của EMAnhận định trong nhóm có nguy
cơ cao, nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận (NSF) khi sử dụng
ThS Lê Đình Quang
Ha Noi University Of Pharnacy
- 0976.762.963
Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 3
gadoversetamid và gadodiamid cao hơn acid gadopentetic. Ủy ban cũng kết luận
các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện của NSF bao gồm liều dùng, tần suất sử
dụng và thời gian tiêm.

Đối với nhóm thuốc cản quang chứa gadolinium có nguy cơ cao, CHMP đã
yêu cầu bổ sung thông tin trên nhãn thuốc như sau [1]:
- Không sử dụng nhóm thuốc này cho những bệnh nhân suy thận nặng,
bệnh nhân đang chuẩn bị ghép gan hoặc vừa mới ghép gan và trẻ sơ sinh dưới 4
tuần tuổi.
- Giới hạn liều dùng ở mức liều thấp nhất khi sử dụng cho những bệnh
nhân suy thận mức độ trung bình và trẻ dưới 1 tuổi, khoảng cách giữa các lần sử
dụng thuốc đảm bảo tối thiểu 7 ngày.
- Bổ sung thông tin trong mục thận trọng/cảnh báo của tờ hướng dẫn sử
dụng thuốc: Không nên cho con bú trong vòng ít nhất 24 giờ sau khi sử dụng
thuốc cản quang nằm trong nhóm gây nguy cơ cao.
- Kiểm tra chức năng thận cho tất cả các bệnh nhân bằng các xét nghiệm
sinh hóa trước khi sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium.
Với nhóm thuốc có nguy cơ trung bình và thấp:
- Bổ sung thông tin trong mục thận trọng/cảnh báo của tờ hướng dẫn sử
dụng thuốc: Không nên sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng và bệnh
nhân đang ghép gan.

- Giới hạn liều dùng ở mức liều thấp nhất khi sử dụng cho bệnh nhân suy
thận nặng, bệnh nhân đang chuẩn bị ghép gan hoặc vừa mới ghép gan, trẻ dưới 1
tuổi. Khoảng cách giữa các lần sử dụng thuốc phải đảm bảo tối thiểu 7 ngày.
- Tham khảo ý kiến của bác sỹ khi quyết định tiếp tục hoặc tạm dừng cho
con bú trong vòng ít nhất 24 giờ sau khi sử dụng thuốc.
- Kiểm tra chức năng thận cho tất cả các bệnh nhân bằng các xét nghiệm
sinh hóa trước khi sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium.

Ngoài ra, nhãn của các thuốc cản quang chứa gadolinium cần bổ sung
thêm các thông tin sau:
- Cảnh báo nguy cơ cao gặp xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận cho đối
tượng bệnh nhân cao tuổi do khả năng đào thải godalinium qua thận bị suy giảm.
- Chưa có bằng chứng cho thấy lọc máu có thể phòng ngừa hoặc điều trị xơ
hóa hệ thống nguồn gốc thận ở những bệnh nhân không có chỉ định lọc máu.

ThS Lê Đình Quang
Ha Noi University Of Pharnacy
- 0976.762.963
Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 4
Tháng 12/2010, Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)
cũng có quyết định yêu cầu bổ sung thông tin nhãn của các thuốc cản quang có
chứa gadolinium cụ thể như sau [3]:
- Chống chỉ định sử dụng ba thuốc cản quang có chứa gadolinium gồm
Magnevist (gadopentetate dimeglumine), Omniscan (gadodiamide), and Optimark
(gadoversetamide) cho bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính, bệnh nhân suy
thận mãn tính hoặc suy thận nặng.
- Xét nghiệm đánh giá chức năng thận trước khi sử dụng thuốc cản quang
có chứa gadolinium để xác định bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính hoặc
bệnh thận mãn tính, nghiêm trọng. Những bệnh nhân này có nguy cơ cao gặp xơ
hóa hệ thống nguồn gốc thận.

- Tránh sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium cho bệnh nhân nghi
ngờ suy giảm chức năng thải trừ thuốc trừ trường hợp thông tin chẩn đoán rất
cần thiết và không có biện pháp thay thế nào khác ngoài chụp cộng hưởng từ với
thuốc cản quang có chứa gadolinium.
- Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của xơ hóa hệ thống nguồn gốc
thận sau khi dùng thuốc cản quang có chứa gadolinium trên những bệnh nhân
nghi ngờ suy giảm chức năng thải trừ thuốc.
- Không dùng lại bất cứ thuốc cản quang có chứa gadolinium nào trong
cùng một đợt chiếu chụp (single imaging session).

Tháng 01/2010, Cơ quan quản lý dược phẩm Canada (Health Canada) cũng
công bố khuyến cáo bổ sung thông tin nguy cơ xơ hóa hệ thống nguồn gốc thận
vào tờ thông tin sản phẩm của Optimark (gadoversetamid). Tháng 11 năm 2013,
Cơ quan này đã giới hạn sử dụng trong toàn bộ 8 chế phẩm cản quang chứa
gadolinium lưu hành trên thị trường như sau [4]:
- Chống chỉ định OMNISCAN (gadoversetamid), OPTIMARK
(gadoversetamid) và MAGNEVIST (gadopentetat dimeglumin) cho các đối tượng
bệnh nhân sau:
+ Bệnh nhân suy thận nặng mãn tính có tốc độ lọc cầu thận <30
mL/phút/1,73m
2
;
+ Bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính (bao gồm bệnh nhân suy thận
cấp tính ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào do hội chứng gan-thận (hepato-renal
syndrome) hoặc bệnh nhân đang trong quá trình ghép gan.
+ Trẻ sơ sinh dưới 4 tuần tuổi do chức năng thận chưa phát triển đầy đủ.
- Hạn chế sử dụng GADOVIST (gadobutrol), ProHANCE (gadoteridol),
MultiHANCE (gadobenat dimeglumin), ABLAVAR (gadofosveset trisodium) và
ThS Lê Đình Quang
Ha Noi University Of Pharnacy

- 0976.762.963
Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 5
PRIMOVIST (gadoxetate disodium) cho những bệnh nhân nêu trên sau khi đã cân
nhắc rất cẩn thận lợi ích/nguy cơ.
- Xét nghiệm và đánh giá tổn thương thận cấp tính cho tất cả các bệnh
nhân trước khi sử dụng thuốc cản quang chứa gadolinium.
Health Canada cũng bổ sung các yếu tố nguy cơ tăng xơ hóa hệ thống
nguồn gốc thận bao gồm liều dùng, tần suất sử dụng và thời gian dùng thuốc.

Hướng dẫn của Hiệp hội chẩn đoán hình ảnh niệu sinh dục Châu Âu (ESUR)
năm 2013 cũng khuyến cáo giới hạn sử dụng thuốc cản quang chứa gadolinium
trên các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như sau [5]:

Bảng 1. Hướng dẫn sử dụng thuốc cản quang có chứa gadolinium của Hiệp hội
chẩn đoán hình ảnh niệu sinh dục Châu Âu (ESUR)[5]

Xơ hóa hệ thống nguồn gốc
thận (NSF):
- Thời gian tiềm tàng: Sau khi
dùng thuốc từ 2-3 tháng, có
trường hợp khởi phát sau 1
năm.
- Khởi phát: Đau, ngứa, sưng
tấy, ban đỏ (thường bắt đầu từ
chân).
- Tiến triển: Da và mô dưới da
dày lên thành mảng rắn, sau
đó xơ hóa các cơ quan trong
cơ thể như cơ, cơ hoành, tim,
gan, phổi.

- Hậu quả: Suy kiệt, liệt và tử
vong.
Nhóm bệnh
nhân nguy cơ
cao
Nhóm bệnh
nhân nguy cơ
thấp hơn
Nhóm bệnh
nhân không
có nguy cơ
· Bệnh nhân
có bệnh thận mãn
tính ở giai đoạn 4
và 5 (tốc độ lọc
cầu thận GFR <
30ml/ phút).
· Bệnh nhân
lọc máu
· Bệnh nhân
suy giảm chức
năng thận cấp
tính.
· Bệnh
nhân có bệnh
thận mãn tính
ở giai đoạn 3
(GFR 30-
59ml/phút).
· Bệnh

nhân không có
nguy cơ NSF

· Bệnh
nhân có tốc
độ lọc cầu
thận ổn định
GFR > 60
ml/phút.
Nhóm
thuốc
cản
quang
có
nguy
Gadodiamid
(Omniscan)

· Tỷ lệ NSF: 3-
18% trong nhóm BN
có nguy cơ cao.
Gadopentetat
- Chống chỉ định
sử dụng cho
nhóm BN có nguy
cơ cao.
- Chống chỉ định
sử dụng cho phụ
- Thận trọng
sử dụng trên

bệnh nhân có
bệnh thận mãn
tính ở giai
đoạn 3.
- Bắt buộc xét
nghiệm nồng
độ creatinin
huyết thanh
và đánh giá
lâm sàng
ThS Lê Đình Quang
Ha Noi University Of Pharnacy
- 0976.762.963
Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 6
cơ cao
nhất
dimeglumin
(Magnevist)

· Tỷ lệ NSF:
Khoảng 0,1-1 %
trong nhóm BN có
nguy cơ.
Gadoversetamid
(Optimark)

· Tỷ lệ NSF: Chưa
rõ.
nữ có thai và trẻ
sơ sinh

- Hai lần tiêm
thuốc cách
nhau tối thiểu
7 ngày.
- Thận trọng
sử dụng cho
trẻ em dưới 1
tuổi.
- Không cho
con bú trong
vòng 24 giờ.
trước khi
dùng thuốc
cho tất cả các
bệnh nhân.
- Không sử
dụng liều lớn
hơn 0,1
mmol/kg/1
lần chiếu
chụp cho tất
cả các bệnh
nhân.
Nhóm
thuốc
cản
quang
có
nguy

cơ
trung
bình
Gadobenat
dimeglumin
(Multihance)

Gadofosveset
trisodium (Vasovist,
Ablavar)

Gadoxetat disodium
(Primovist, Eovist)

- Thận trọng sử dụng trên BN có
bệnh thận mãn tính ở giai đoạn 4
và 5.
- Hai lần tiêm thuốc cách nhau tối
thiểu 7 ngày.
- Có thể sử dụng cho phụ nữ mang
thai trong những trường hợp cần
thiết.
- Tham khảo ý kiến bác sỹ về
quyết định cho con bú trong vòng
24 giờ sau khi dùng thuốc.
- Không bắt
buộc làm xét
nghiệm chức
năng thận.
- Đánh giá

lâm sàng
bằng các
phương pháp
khác.
Nhóm
thuốc
cản
quang
có
nguy
cơ thấp
Gadobutrol
(Gadovist, Gadavist)

Gadoterat meglumin
(Dotarem,
Magnescope)

Gadoteridol
(Prohance)

- Thận trọng sử dụng trên BN có
bệnh thận mãn tính ở giai đoạn 4
và 5.
- Hai lần tiêm thuốc cách nhau tối
thiểu 7 ngày.
- Có thể sử dụng cho phụ nữ mang
thai trong những trường hợp cần
thiết.
- Tham khảo ý kiến bác sỹ về

quyết định cho con bú trong vòng
24 giờ sau khi dùng thuốc.
- Không bắt
buộc làm xét
nghiệm chức
năng thận.
- Đánh giá
lâm sàng
bằng các
phương pháp
khác.
ThS Lê Đình Quang
Ha Noi University Of Pharnacy
- 0976.762.963
Copyright 2013 - Tài liệu cho lớp Huấn luyện bán hàng và Quản lý nhà thuốc Page 7

- Đối với bệnh nhân đã có tiền sử NSF, chỉ nên sử dụng thuốc cản quang
chứa gadolinium trong trường hợp rất cần thiết và chỉ sử dụng các thuốc
ở nhóm nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ thấp.
- Sử dụng thuốc với liều nhỏ nhất cần thiết cho chẩn đoán hình ảnh.
Luôn ghi tên thuốc và liều dùng vào bệnh án.

Từ năm 2010 đến năm 2012, Trung tâm DI & ADR Quốc gia không nhận
được báo cáo nào liên quan đến thuốc cản quang có chứa gadolinium. Cũng
trong khoảng ba năm này (2010-2012), cơ sở dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới đã
ghi nhận được 5840 báo cáo liên quan đến thuốc cản quang có chứa gadolinium,
trong đó có 924 báo cáo (15,8%) liên quan đến phản ứng xơ hóa hệ thống nguồn
gốc thận.

Tài liệu tham khảo

1. Euoropean Medicine Agency (2010). Questions and answers on the
review of gadolinium-containing contrast agents. Doc. Ref. EMEA/727399/2009
rev. EMEA/H/A-31/1097.
2. Martindale – The Complete Drug References (2013). Gadopentetic
Acid – Drug Monograph. Acessed on 7
th
Dec 2013.
3. Food and Drug Administration (2010). FDA Drug Safety
Communication: New warnings for using gadolinium-based contrast agents in
patients with kidney dysfunction.
4. Health Canada (2013). Notice to Hospitals - Health Canada Issued
Important Safety Information on Gadolinium-Based Contrast Agents.
5. European Society of Urogenital Radiology – ESUR (2013).
Website accessed on 7
th
Dec 2013.