Di truyền học k ôn nội trú

Vì những đột biến khác nhau, trong đó đó 1 số các đột biến
quan trọng trùng lắp lại tạo nên các khối u khác nhau với độ
ác tính khác nhau.
Cùng 1 K có rất nhiều dịng K khác nhau, về bản chất nó là
tập hợp của những đột biến khác nhau.

Theo góc độ di truyền học
và các nhà ung thư học,
bản chất của K là bệnh về
gen.
Genetic disease là thuật
ngữ dùng để nói về các
bệnh di truyền, tuy nhiên
bản thân từ “Genetic”
thuộc về gen, như vậy về
bản chất K là 1 bệnh của
gen.
Nguyên nhân cơ bản nhất
gây ra K là thương tổn ở
DNA – vật chất cấu tạo
nên gen.
Quá trình phát triển của
khối u liên quan gì đến
gen?
Đó là tập hợp các chuỗi
tổn thương của gen.
Đầu tiên với 1 TB bình
thường có 1 đột biến ở
gen A  tăng sinh nhanh
chóng. Sau đó lại đột biến
gen B gây tăng sinh giai

đoạn sớm. Sau đó xảy ra
thêm đột biến gen C làm
các khối tân sinh có khả
năng xâm lấn.
Sau đó với nhiều đột biến
xảy ra như đột biến ở các
gen sửa chữa DNA, gen
điều chỉnh sợi
Chromatine, làm tăng hiện
tượng bất tương xứng trên
NST của các gen này 
TB sẽ trở nên mất tương
xứng, phát triển trở thành


khối K xâm lấn, di căn.
Lấy ví dụ tiến triển của 1
K là 1 chuyến xe bus.
Trên chuyến xe này cần 1
tài xế (driver) và hành
khánh (passenger). Mỗi 1
chiếc xe bus của 1 hãng
khác nhau thì driver có
đồng phục, cách thức
phục vụ khác nhau.
SL gen driver ít, đặc trưng
cho loại K, có 2 gen rất
quan trọng: gen sinh ung
và gen ức chế khối u (còn
gọi là gen đè nén u).

Khi 1 đột biến xảy ra với
1 gen tài xế, nó sẽ kéo
theo rất nhiều hành khánh
khác nhau trên chuyến xe
đó, không biết được ai là
người lên xe và xuống xe,
chỉ biết rằng có rất nhiều
hành khách nên
“passenger gen” thì có rất
nhiều nhưng phát sinh
ngẫu nhiên, không đặc
trưng, do bản thân khối u
hoặc đột biến ở driver gen
gây ra.
Theo quan niệm mới nhất
năm 2019, quan niệm khối
K khơng cịn phân biệt
dỉver và passenger, tất cả
những passenger gen đột
biến đều có tiềm năng trở
thành driver gen hay nói
cách khác, trong 1 K bên
cạnh những đột biến đã
được xác định (driver) thì
những đột biến mà đến
nay được xem là
passenger gen đều có
“bằng lái” mà đều có thể
trở thành driver mới, gây
nên những khối u mới.

Tạm thời bây giờ vẫn hiểu
theo quan niệm cũ.


Tất cả chức năng này đều
làm cho những TB khi bị
tăng sinh quá mức sẽ bị ức
chế/apotosis/tiêu diệt.
Ngoài ra các chức năng
khác ảnh hưởng đến các
gen khác một cách trực
tiếp hoặc gián tiếp thông
qua các cơ chế di truyền
và thượng di truyền.
ảnh hưởng đến sự dịch
mã: mã hóa cho những
Trên đây là hình ảnh minh họa cho driver gen và passenger
RNA khơng mã hóa tạo
gen.
thành những miRNAs,
Con heo mẹ (driver) mang 1 đột biến BRCA1 – 1 gen quan
những miRNAs lúc sau sẽ
trọng đóng vai trị như driver gen. Khi BRCA1 bị đột biến thì có tên oncomirs (RNA
trong khối K vú bên cạnh đó cịn nhiều gen quan trọng khác bị sinh ung).
đột biến (không đặc hiệu) và bị kéo theo bởi BRCA1.
Hiện nay, một trong
những hướng nghiên cứu
khá nổi trội của K tập
trung vào oncomirs và khá
hứa hẹn.

Trong điều kiện bình
thường, những cơ chế
điều hịa cho cơ thể đều
xoay quanh cụm từ “gen
expression” (sự biểu hiện
gen).
Sự biểu hiện gen được
thông qua 2 điều: 1 là
phiên mã từ gen thành
mRNA, 2 là dịch mã từ
mRNA thành protein.
Các protein này sẽ đóng 1
vai trị quan trọng, ví dụ
như checkpoint protein sẽ
giúp điều hịa chu trình
TB. Nếu như 1 chu trình
TB phát triển quá nổi bật,
checkpoint protein sẽ giữ
nó lại.
Những yếu tố tăng trưởng
và yếu tố thụ thể cũng
đóng vai trị quan trọng.
Những yếu tố phiên mã 1
khi bị đột biến sẽ tămg
phiên mã rất nhiều.
Ngồi ra cịn có yếu tố
gây chết TB theo chu
trình.

Những gen liên quan đến
việc nhân đôi và sửa chữa
DNA tác động lên bộ gen
hay những gen tác động
lên độ ổn định của bộ
NST.
Đối với cơ chế thượng di
truyền, những gen điều
hịa q trình methyl hóa
DNA hoặc hydroxymethyl
hóa DNA và những gen
làm cho ổn định
chromatin hoặc điều hòa
sau dịch mã của phân tử
Histone.
Tuy nhiên, khi gây bệnh
thì cơ chế vẫn xoay quanh
gen.
Từ thay đổi biểu hiện gen,
tất cả những con đường
khác sẽ bị ảnh hưởng,
những con đường này một
khi bị ảnh hưởng sẽ gây ra
các cơ chế:
-làm cho bộ gen mất đi
tính đồng nhất
-làm thay đổi marker trên
epigenome (khơng được
học trong phần này vì quá
sâu).

Với những bất thường ở
biểu hiện gen đó sẽ gây ra
mất kiểm sốt chu trình
TB (Loss of cell cycle
control), sự tăng trưởng
khơng kiểm sốt của TB
(Uncontrolled
proliferation), rối loạn các
q trình biệt hóa
(interrupted
differentiation) và TB
khơng thể đi vào hiện
tượng apotosis.
Từ 4 hiện tượng trên, 1
TB đang được phân chia
bình thường thành 1 TB
phân chia bất thường 
khối u tân sinh, nếu khơng
kiểm sốt được  khối u
xâm lấn, di căn.


GEN SINH UNG VÀ GEN ỨC CHẾ KHỐI U.

Để gây ra K, gen sinh ung
cần được tăng hoạt. Có rất
nhiều cơ chế làm tăng
hoạt gen sinh ung:
-đột biến điểm làm protein
của gen sinh ung trở nên

bất thường, hoạt tính tăng
cao so với protein bth.
-đột biến ở vùng điều hòa
(thường ở vùng khởi động
gen hoặc vùng enhance)
làm mRNA tạo thành
nhiều hơn  SL protein
nhiều hơn  tăng hoạt
gen sinh ung.
-gen chuyển đoạn 
protein mới (novel
protein) có hoạt tính cao
hơn bth.
-gen lặp đoạn  tăng SL
protein, protein có nhiều
chức năng hơn so với
protein bth.
Trong cơ thể chúng ta khi
nào cũng có mang những
gen này nhưng được biểu
hiện ở mức bth thì khơng
sinh bệnh. Do đó bth tồn
tại ở dạng proto-oncogene
(tiền gen sinh ung), khi bị
tăng hoạt mới gọi là
oncogene (gen sinh ung).
Chức năng của protooncogene:
-đóng vai trị như thụ thể
trên màng TB (tyrosine
kinase)

-thụ thể liên quan vận
chuyển bên trong TB
-telomerase (cuối bài trình
bày) được xem là chìa
khóa bất tử của TB K.
-mã hóa cho những
protein điều hịa q trình
chết TB.
-mã hóa cho các yếu tố
phiên mã làm các gen
khác được biểu hiện bất
tường.
-liên quan tín hiệu dẫn


truyền xuyên màng TB.
Vd: gen Ras ở K đại trực
tràng.
Khi gen này bị đột biến,
những chức năng kể trên
bị tăng hoạt  TB trở
thành TB K.
Trái lại với gen sinh ung,
gen này mất/giảm chức
năng mới sinh ra K (một
số sách gọi là gen đè nén
khối u).
Chức năng gồm 2 nhóm:
-Caretaker: duy trì SL, cấu
trúc NST, sự ổn định của

DNA.
-Gatekeeper: điều hịa chu
trình TB, tăng sinh TB
(Khi nhận thấy 1 TB có
Vd: OG được xem như tay ga của xe máy, TSG là thắng tay
tăng sinh bất thường 
và thắng chân. Khi OG không tăng, TSG không bị bất hoạt 
đưa TB đó vào hiện tượng
kiểm sốt được tốc độ của chiếc xe.
apotosis hoặc xuất hiện
Thắng tay bị hư, thắng chân cịn sử dụng được, có thể vặn nhẹ
các marker để hệ miễn
tay ga lại  chưa bệnh nhưng đang tiến gần tới bệnh, nếu môi
dịch tiêu diệt).
trường tác động thêm vào 1 trong 2 cái cịn lại thì sẽ tiến gần
hơn đến K.
OG tổn thương: tay ga vặn mạnh hơn, xe chạy rất nhanh, nếu
thắng chân còn hoạt động tốt có thể làm cho xe chạy chậm lại
tuy nhiên 1 thời gian sau thắng sẽ mịn  trước sau gì cũng
K.
Đột biến mới xuất hiện làm thắng chân bị hư  K.
Những TSG để gây ra K phải mất/giảm chức năng, để
mất/giảm chức năng thường phải có đột biến ở cả 2 NST. Đối
với OG chỉ cần 1 đột biến 1 bên đã có thể gây ra K, vì thế 1 số
kiểu K di truyền theo tính trạng trội.
K DI TRUYỀN
Một loại K được xem là
có tính di truyền khi ghi
nhận được cây phả hệ của
gia đình này có nhiều

người mắc K và xác định
được gen lưu hành trong
những người đó.
Có nhiều người trong gia
đình mắc nhưng khơng
xác định được gen thì xếp
vào K có tính gia đình.
Khơng hề có TC gia đình,
khơng có cây phả hệ có
Đối với K di truyền, cơ chế:
liên quan  K rải rác.
-Tăng hoạt OG
-Bất hoạt TSG (thông qua two-hit models và mất sự dị hợp


tử).

Những đột biến trên gen RET đã được tìm thấy thể hiện trên
đây:
Exon 10, vị trí mã hóa 609, 611, 618, 620: K giáp dạng nhú.
Exon 11, vị trí mã hóa 634: K giáp có tính gia đình.

Cơ chế đầu tiên: OG tăng
hoạt.
Vd: gen RET liên quan
đến hội chứng K di truyền
ở đa tuyến nội tiết
(Multiple Endocrine
Adenomatosis Type 2 MEN2). Gen này làm
nhiệm vụ mã hóa cho khu

vực Tyrosine kinase, khi
đột biến xảy ra, Tyrosine
kinase bị kích hoạt, nó sẽ
hoạt hóa các yếu tố phiên
mã khác  ức chế
apotosis  TB tăng sinh ồ
ạt  hình thành K.
Nói về TSG trong K có
tính gia đình:
Ví dụ như gen RB1 liên
quan u ngun bào võng
mạc, ngồi lq K có tính
gia đình cũng liên quan
đến K rải rác.
TP53 là 1 gen rất nổi tiếng
APC liên quan đến K đại
trực tràng.
Sau đây sẽ tìm hiểu 2
trường hợp:
Case 1: RB1 của u nguyên
bào võng mạc.
Case 2: BRCA1, BRCA2
của K vú và K buồng
trứng gia đình, ngồi ra nó
cịn lq K tụy và K tiền liệt
tuyến.
Bệnh thường khởi phát
sớm < 7 tuổi.
Có 2 dạng:
-Rải rác: bị 1 bênh mắt.

-Có tính gia đình: 80% bị
2 mắt.
Ngồi ra, RB1 đóng vai
trị là 1 gen bảo vệ DNA
nên 1 khi giảm/mất chức
năng thường kèm theo
những u khác.
Khó chẩn đốn trong
trường hợp có tính gia
đình vì 95% khơng ghi


nhận tiền căn gia đình.
Dùng Two-hit models để
giải thích cho trường hợp
này.
Với K có tính gia đình:
Đứa trẻ sinh ra có 2 alen,
1 alen bth, 1 alen đột biến
(đột biến của TB mầm 
XN máu có thể phát hiện
được) (first hit).
Qua 1 thời gian ngắn,
“thắng tay” hư kéo theo
“thắng chân” hư theo 
Vì vậy K có tính gia đình thường xảy ra sớm hơn và đột biến
đột biến tự phát ở alen
này xảy ra ở TB mầm nên gần như các cơ quan đều mang đột lành ban đầu (second hit)
biến này nên có nhiều ổ K nguyên phát và thường xuất hiện ở  K.
cả 2 bên hoặc K nguyên phát lần 2, K nguyên phát ở nhiều nơi Trường hợp K rải rác:

khác.
cần vài tháng – vài năm
Đó là một số các đặc điểm để nhận biết được K có tính di
để xuất hiện first hit và
truyền hay không để làm cơ sở tham vấn di truyền về sau khi
sau đó 1 thời gian rất lâu
đề nghị BN xét nghiệm di truyền các K liên quan TB mầm
để xuất hiện second hit.
cần biết được những điều kiện gợi ý dựa trên tiền căn gia
đình.
Cơ chế thứ 2 trong trường
hợp K rải rác: mất dị hợp
tử.
Khơng có nghĩa là trở nên
đồng hợp tử.
Có thể là chỉ cần 1 bên
mất 1 gen, bên kia còn
biểu hiện.
Đột biến mới xuất hiện
làm xuất hiện -rb1, một
kết hợp trao đổi chéo làm
rb1 đột biến chuyển qua
bên kia, hoặc mất và lặp
đoạn làm tạo thành 2 rb1,
hoặc mất romosome bth
 gen chỉ được biểu hiện
từ 1 alen (alen gây bệnh).
Sự mất dị hợp tử này làm
giảm/mất TSG.

Ngồi K vú thì K buồng trứng cũng tăng cao nhiều lần, K
TLT, K tụy.
Nếu khảo sát 1 gia đình mà có người K vú thì những người
nam cũng cần tầm sốt BRCA1 và BRCA2 đột biến vì nó có
liên quan rất nhiều đến K TLT và K tụy.
Những người trong gia đình mắc các bệnh lý có liên quan làm
tăng nguy cơ mắc hơn so với những người cùng mang gen
nhưng khơng có tiền căn gia đình  ngồi đột biến BRCA1
và BRCA2, có những yếu tố khác đóng góp vào khả năng gây
bệnh (mơi trường, thói quen sinh hoạt gia đình đó).
Những đợt bệnh này khơng lq đến BRCA1 và BRCA2 nhưng
nó lq đến gen khác như LFS (lq đến nhiều K trong đó có K vú
do liên quan TP53), K dạ dày rải rác có tính di truyền hay
Peutz-Jeghers lq đến STK11, hội chứng Cowden đều lq đến K
vú.

Lý giải tại sao K đại tràng và K vú khởi phát trễ trong khi K
nguyên bào võng mạc lại khởi phát rất sớm?
Giả thiết: RB1 có nhiệm vụ Gatekeeper, quan trọng hơn so
với các trường hợp còn lại (MLH1, MLH2 liên quan K đại
trực tràng di truyền, BRCA1&2 đều lq đến Caretaker: sửa
chữa DNA).
Một ví dụ khác là HC Li-Fraumeni thường khởi phát sớm ở
trẻ em với u thượng thận sớm từ 1-6 tuổi do TP53 cũng là 1
Gatekeeper.
 Gatekeeper nếu có đột biến sẽ hình thành K sớm hơn
nhiều so với Caretaker.

Case 2: gen BRCA1,

BRCA2.
Trong dân số chung, khi 1
người sống đến 1 độ tuổi
nhất định thì họ có 12% K
vú.
Tuy nhiên, với những
người mang BRCA1: có
người trong gia đình K vú
thì 80% nguy cơ K vú,
người trong gia đình
khơng mắc K vú thì 50%
nguy cơ K vú.
Mang BRCA2: tương ứng
70% và 40%.


UNG THƯ RẢI RÁC

K có tính gia đình.
Liên quan đến nhiều yếu
tố khác.
Cách phát hiện: nếu 1
cha/mẹ bị ảnh hưởng, tần
suất mắc K cao hơn rất
nhiều so với dân số chung
(K tinh hồn, bệnh
Hodkin, K tuyến giáp, K
CTC).
Nếu có 1 người anh/em
mắc bệnh thì các bệnh nói

trên xảy ra với tỉ lệ cao
hơn.
Tóm lại K là 1 bệnh đa
yếu tố. Ngồi các gen như
driver gen, passernger
gen, mơi trường và chất
sinh ung sẽ tương tác với
những bộ gen nhạy cảm
mang những gen dễ bị đột
biến hoặc mang những
gen đã bị đột biến trước
đó mà chỉ cần tương tác
nó sẽ làm cho đột biến đó
biểu hiện mạnh mẽ hơn.
Từ sự tương tác này hình
thành nên khối u.
XN giúp kiểm tra đột biến
TB mầm ở những K có
tính gia đình:
-Vừa có hại vừa có lợi.
+Lợi: Lựa chọn điều trị dự
phịng, đưa ra tham vấn
DT phù hợp, đưa ra kế
hoạch tầm soát sớm nếu
BN khơng lựa chọn điều
trị dự phịng.
+Hại: tỷ lệ đột biến TB
mầm lưu hành thấp, giá
thành trọn gói rất cao, nếu
phát hiện đột biến thì bản

thân người bệnh mang
tâm lý bất an dù chưa có
triệu chứng (phải tư vấn
tâm lý, di truyền).
 chưa có giải pháp cụ
thể.
Có thể gây ra bởi:
-Đột biến điểm (RAS


trong K đại trực tràng,
PTEN trong K TLT,
HER2 trong K vú, EGFR
trong K phổi,...)
-Chuyển đoạn NST gây
hoạt hóa OG (NST
Philadenphia của K máu)
-Telomerase đóng vai trị
như 1 OG.
-Mất chức năng TSG
(TP53).

KRAS: liên quan PDAC (K tá tụy), CRC (
K vú, K Bàng quang: liên quan cả N-,K-,H-RAS.

Đột biến điểm gây hoạt
hóa OG:
RAS = (NRAS, HRAS,
KRAS).
Đều liên quan đến 1 con

đường Negative-feedback
để biểu hiện cho quá trình
dịch mã  tăng tân sinh
TB.
Ở normal cell: chương
trình Negative-feedback
sẽ ức chế RAS, khi đột
biến: protein RAS đột
biến sẽ khơng cịn bị ức
chế bởi phân tử Erk 
tăng dịch mã  rối loạn
dịch mã nhiều gen khác (1
driver gen kéo theo nhiều
passenger khác).
RAS đóng vai trị rất
nhiều trong apotosis và
điều hịa chu trình tế bào
hoặc liên quan đến sự tồn
tại, phát triển, di chuyển
của TB.
(slide tham khảo, không ra
thi).


Chuyển đoạn NST gây
hoạt hóa OG
NST Philadenphia trong K
TB dịng tụy mạn tính.
Chuyển đoạn NST 9;22 và
đoạn q34;q11 gắn lại với

nhau tạo thành 1 chimeric
protein – 1 protein giả
định được kết nối từ 1
phần.
Gen ABL1 ở NST số 9 trao đổi với BCR ở NST số 22  gắn
lại tạo thành phức hợp BCR-ABL1 làm tăng Tyrosin kinase
(NST Philadenphia).
Một t/h khác: chuyển OG đến dưới vị trí của 1 promoter có
hoạt tính cao (chuyển 1 OG là MYC đến dưới promoter có
hoạt tính cao làm gen MYC biểu hiện nhiều hơn trong bệnh
Lymphoma).
Telome là 1 đoạn lặp đi
lặp lại của trình tự
GGTTAG.
Đoạn này được lặp ở đầu
mút của 1 NST, ngắn dần
khi NST phân chia và
protein đóng vai trị tái lập
đoạn này được gọi là
Telomerase (tạo khuôn để
DNA polymerase tổng
hợp chuỗi ngược lại của
Telome).
Thực tế Telomerase rất ít
hoạt động, chỉ hoạt động
trong 1 số TB như các TB
mầm, TB gốc.
Trong các TB bth
Telomerase hoạt động rất
ít.

Trong các TB K, TB mầm
: Telome rất dài, TB gốc
đa năng: Telome ngắn đi 1
chút. TB bth khi vượt qua
ngưỡng M1, được chu
trình TB đưa vào apotosis.
Đối với TB K,
Telomerase được hoạt hóa
trở lại làm cho TB này ở
ngưỡng genomic
instability gây bất ổn định
bộ gen làm TB này trở


nên bất tử (immortal) 
K.
Chức năng TSG bị đột
biến: cơ chế mới là giảm
protein vì miRNA.
miRNA được tổng hợp từ
gen nhưng là các RNA
khơng mã hóa, được phân
cắt bởi những phân tử như
Drosha-DGCRB, sau đó
được xuất ra khỏi nhân và
được hoàn thiện bởi 1
protein gọi là Dicer (Dicer
làm tách biệt 2 chuỗi
miRNA ra).
miRNA làm giảm số

lượng mRNA từ đó làm
giảm SL protein.
Cơ chế làm giảm mRNA:
miRNA gắn lên chuỗi
mRNA làm phân cắt
chuỗi mRNA  protein
khơng được hình thành.
Một số trường hợp khác,
miRNA gắn lên 1 vài vị
trí trên mRNA, làm
ribosom không trượt tới
được những đoạn này, làm
giảm hiện tượng dịch mã
 giảm SL protein.
Một số t/h K rải rác liên
quan virus: HCV, HBV,
EBV, HPV.
-Làm thay đổi vi môi
trường bên trong TB.
-Làm chuyển dạng TB.
-Gây mất ổn định bộ gen:
gắn bộ gen của nó lên bộ
gen người, vơ tình gắn
trúng vị trí làm gen tiền
sinh ung (pro-OG) được
hoạt hóa thành OG.


(Giới thiệu sơ lược).
Hầu hết các gen đều lq tới

thụ thể trên màng TB
(Tyrosine kinase) từ đó
gây ra những hiện tượng
apotosis, tăng sinh mạch
máu, tăng sinh TB.
Các thuốc tương ứng sẽ
ức chế các kênh HER2;
HER1,3,4; EGFR.
Quá trình hình thành khối
u từ 1 đột biến, tích tụ
nhiều đột biến  K.
Bản chất K là bệnh về
gen.
Là sự tích lũy nhiều đột
biến gen, làm cho TB bị
mất ổn định bộ gen 
hình thành sự phân chia
bất thường.
Có 2 nhóm gen: driver
gen và passenger gen.
Driver gen gồm có ProtoOG (như RET, RAS,
EGFR) và TSG (như Rb1,
p53 là Gatekeeper,
BRCA1&2, MLH1,
MSH2 là Caretaker).
Đột biến của Proto-OG là
những đột biến tăng hoạt.
Đột biến của TSG liên
quan đến bất hoạt của 2
loại chức năng của TSG:

hoặc kiểm sốt chu trình
TB (Gatekeeper), hoặc
sửa chữa DNA


(Caretaker) thông qua 2
cơ chế : Two-hit models
và mất dị hợp tử.
Trong bất hoạt TSG có thể
được gây ra bởi đột biến
điểm, đột biến NST,
miRNA.