Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị bệnh nấm xâm lấn tại bệnh viện nhân dân gia định

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ THỊ HÀ

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NẤM XÂM LẤN
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ THỊ HÀ

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM

TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NẤM XÂM LẤN
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

NGÀNH: DƢỢC LÝ VÀ DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ NGÀNH: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. TRẦN MẠNH HÙNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi. Các số liệu
được sử dụng trong phân tích luận văn có nguồn gốc rõ ràng và được hội đồng đạo
đức chấp thuận. Những kết quả nghiên cứu trong luận văn được khảo sát, tìm hiểu và
phân tích một cách trung thực, khách quan và chưa từng công bố trong bất kỳ nghiên
cứu nào khác. Tất cả các tài liệu tham khảo và kế thừa đều được trích dẫn và tham
chiếu đầy đủ
Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 15 tháng 12 năm 2021
Học viên

Lê Thị Hà

.

.

Luận văn thạc sĩ Dược học – Khóa 2018 – 2020
Chuyên ngành Dược lý và Dược lâm sàng
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH NẤM XÂM LẤN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

Học viên: Lê Thị Hà
Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS.Trần Mạnh Hùng
Mở đầu: Bệnh nấm xâm lấn là một bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do tỉ lệ tử vong
cao và nguy cơ nhiễm bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng. Việc chẩn đoán sớm,
điều trị kịp thời và sử dụng thuốc kháng nấm hợp lý có vai trị rất quan trọng trong
điều trị, góp phần làm tăng hiệu quả điều trị, giảm thời gian nằm viện cũng như giảm
tỉ lệ tử vong.
Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm vi nấm, sử dụng thuốc kháng nấm và đánh giá sự hợp
lý trong việc sử dụng thuốc kháng nấm trên các bệnh nhân được điều trị nhiễm nấm
xâm lấn tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả được
thực hiện trên 157 hồ sơ bệnh án (HSBA) của toàn bộ bệnh nhân nội trú được chỉ
định thuốc kháng nấm toàn thân từ 3 ngày trở lên từ 01/01/2018 đến 31/12/2019.
Tính hợp lý trong điều trị được đánh giá qua các tiêu chí là chỉ định, lựa chọn thuốc
và liều dùng dựa trên Hướng dẫn của IDSA 2016 và Hướng dẫn sử dụng kháng sinh
bệnh viện NDGĐ năm 2016.
Kết quả: Tác nhân phân lập được toàn bộ là nấm men với 63,3% là Candida nonalbicans. Các chủng vi nấm phổ biến là C. tropicalis (35,0%), C. albicans (30%), C.
glabrata (6,7%) và C. parapsilosis (5,8%). Hầu hết các chủng có tỉ lệ nhạy cảm cao
với thuốc kháng nấm: fluconazol (92,5%), amphotericin B (96,4%), voriconazol
(97,6%), caspofungin (98,8%), flucytosin (100%) và micafungin (100%). Có 12,1%
điều trị kháng nấm dự phòng, 51,7% điều trị theo kinh nghiệm và 26,1% điều trị mục

tiêu. Tất cả phác đồ điều trị đều là đơn trị liệu với thời gian điều trị bằng thuốc kháng
nấm trung vị là 8 ngày. Fluconazol (57,3%) là kháng nấm đực ưu tiên lựa chọn khởi
đầu điều trị nhiễm nấm xâm lấn trong nghiên cứu, kế tiếp là caspofungin (19,1%) và
amphotericin B (17,8%). Tỉ lệ hợp lý chung trong nghiên cứu là 47,1%. Lý do không
hợp lý là sử dụng kháng nấm không cần thiết (14,5%), không hợp lý về lựa chọn
thuốc (8,7%) và liều dùng (29,7%).
Kết luận: Cần xây dựng hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn tại cơ sở với tiêu chí
chẩn đốn và phác đồ điều trị có hướng dẫn cụ thể về liều.
Từ khóa: nhiễm nấm xâm lấn, kháng nấm, điều trị kinh nghiệm, điều trị mục tiêu

.


.

Master’s thesis – Academic course 2018 – 2020
Speciality: Pharmacology and Clinical Pharmacology
INVESTIGATION ON ANTIFUNGAL USE IN TREATMENT OF
INVASIVE FUNGAL DISEASE AT NHAN DAN GIA DINH HOSPITAL
Le Thi Ha
Supervisor: Tran Manh Hung, Associate professor PhD.
ABSTRACT
Introduction: Invasive fungal disease is a serious infection due to its high mortality
rate and increased morbidity in recent years. Early diagnosis, timely treatment and
appropriate use of antifungal drugs play a very important role in treatment,
contributing to increasing treatment effectiveness, reducing hospital stay as well as
reducing mortality
Objectives: To investigate the characteristics of pathogenic fungi, the antifungal
therapy and the appropriate using antifungal drugs in patients treated for invasive
fungal infections at Nhan Dan Gia Dinh (NDGD) Hospital.

Meterials and methods: A retrospective, descriptive cross-sectional study was
performed on 157 medical records of all inpatients prescribed systemic antifungal
drugs in the period from 01/01/2018 to 31/12/2019. The appropriateness of drug
administration was assessed through the criteria of indication, drug selection and
dosage based on the 2016 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical
Practice Guideline and the 2016 NDGD Hospital's Antibiotics Using Guidelines.
Result: All isolates were yeasts with 63.3% being Candida non-albicans. The most
common fungal strains were C. tropicalis (35.0%), C. albicans (30%), C. glabrata
(6.7%) and C. parapsilosis (5.8%). Most strains have a high rate of susceptibility:
fluconazole (92.5%), amphotericin B (96.4%), voriconazole (97.6%), caspofungin
(98.8%), flucytosine ( 100%) and micafungin (100%). There were 12.1% antifungal
prophylaxis, 51.7% empiric treatment and 26.1% targeted therapy. All regimens were
monotherapy with a median duration of antifungal therapy of 8 days. Fluconazole
(57.3%) was the preferred male antifungal agent in the study, followed by
caspofungin (19.1%) and amphotericin B (17.8%). Unreasonable reasons: indication
(14.5%), drug selection (8.7%) and dosage (29.7%).
Conclusion: Guidelines for the treatment of invasive fungal infections should be
developed at the facility with diagnostic criteria and specific dosing guidelines.
KEYWORDS: invasive fungal infection, antifungal, empirical, target treatment

.


.

MỤC LỤC
Trang
MỤC LỤC ................................................................................................................... i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ...................................................................................................v

DANH MỤC SƠ ĐỒ ................................................................................................ vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................................ vi
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................1
TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1. ĐẠI CƯƠNG NHIỄM NẤM XÂM LẤN ........................................................3
1.1.1. Định nghĩa bệnh nấm xâm lấn ....................................................................3
1.1.2. Phân loại nhiễm nấm ..................................................................................3
1.1.3. Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn .................................................................4
1.2. ĐẶC ĐIỂM NHIỄM NẤM XÂM LẤN ...........................................................4
1.2.1. Nhiễm nấm xấm lấn do Candida spp. ........................................................5
1.2.2. Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus spp. ....................................................6
1.2.3. Nhiễm nấm xâm lấn do các tác nhân khác .................................................7
1.2.4. Cơ chế bệnh sinh ........................................................................................8
1.3. THUỐC ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN ...............................................8
1.3.1. Nhóm polyen ..............................................................................................8
1.3.2. Nhóm triazol .............................................................................................10
1.3.3. Nhóm echinocandin ..................................................................................12
1.3.4. Nhóm kháng chuyển hóa ..........................................................................13
1.3.5. Hiệu chỉnh liều một số thuốc kháng nấm thường gặp ..............................14
1.4. CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẪM XÂM LẤN .....................................................16
1.4.1. Chẩn đoán nhiễm Candida xâm lấn .........................................................17
1.4.2. Chẩn đoán Aspergillus xâm lấn ................................................................20
1.5. ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN............................................................23
1.5.1. Điều trị dự phòng......................................................................................23

.


.

1.5.2. Điều trị định hướng ..................................................................................24
1.5.3. Điều trị kinh nghiệm .................................................................................24
1.5.4. Điều trị mục tiêu .......................................................................................24
1.6. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI .........................................27
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................29
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................29
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................29
2.2.2. Cỡ mẫu .....................................................................................................29
2.2.3. Các bước tiến hành ...................................................................................30
2.2.4. Các nội dung khảo sát...............................................................................31
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ...............................................................36
2.4. VẤN ĐỀ Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ...................................................37
KẾT QUẢ ...........................................................................................38
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHIỄM NẤM VÀ SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM ...........38
3.1.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.......................................................38
3.1.2. Đặc điểm vi nấm gây bệnh .......................................................................43
3.1.3. Đặc điểm điều trị nấm xâm lấn ................................................................45
3.2. ĐÁNH GIÁ SỰ HỢP LÝ TRONG VIỆC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM
TRÊN CÁC BỆNH NHÂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN ...48
3.2.1. Đánh giá sự hợp lý trong điều trị nấm xâm lấn ........................................48
3.2.2. Đáp ứng điều trị ........................................................................................53
BÀN LUẬN ........................................................................................54
4.1. ĐẶC ĐIỂM NHIỄM NẤM VÀ SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM ...........54
4.1.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.......................................................54
4.1.2. Đặc điểm vi nấm gây bệnh .......................................................................57
4.1.3. Đặc điểm điều trị nấm xâm lấn ................................................................60
4.2. ĐÁNH GIÁ SỰ HỢP LÝ TRONG VIỆC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM
TRÊN CÁC BỆNH NHÂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN ...62

.


.

i

4.2.1. Tính hợp lý trong điều trị nấm xâm lấn ....................................................62
4.2.2. Đáp ứng điều trị khi ngừng thuốc kháng nấm ..........................................66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................67
KẾT LUẬN ............................................................................................................67
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................68
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Chữ viết
tắt
BN
CAPD
cs.
CrCl
CRP
CRRT
CYP

eGFR
EMA
EORTC

Từ tiếng Anh

Continuous ambulatory peritoneal
dialysis
Creatinin clearance
C-Reactive protein
Continuous renal replacement therapy
Cytochrom
Estimated glomerular filtration rate
European Medicines Agency

FDA

European Organisation for Research
and Treatment of Cancer
Food and Drug Administration

HAART

Highly Active Antiretroviral Therapy

HSTC
ICU
IDSA

Intensive care unit

Infectious Diseases Society of America

IFD
IFI
INR
IV
MSG
NDGĐ
OR
PO
q12h
q24h
q6h
TDM

Invasive fungal disease
Invasive fungal infections
International Normalized Ratio
Intravenous
National Institute of Allergy and
Infectious Diseases Mycoses Study
Group

Nghĩa tiếng Việt
Bệnh nhân
Thẩm phân phúc mạc liên tục
ngoại trú
cộng sự
Độ thanh thải creatinin
Protein phản ứng C

Liệu pháp thay thế thận liên tục
Cytochrom
Độ lọc cầu thận ước tính
Cơ quan quản lý Dược phẩm
châu Âu
Tổ Chức Nghiên Cứu Và Điều
Trị Ung Thư Châu Âu
Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ
Liêu pháp kháng retrovirus hoạt
tính cao
Hồi sức tích cực
Đơn vị chăm sóc tích cực
Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm
Hoa Kỳ
Bệnh nấm xâm lấn
Nhiễm trùng nấm xâm lấn
Chỉ số bình thường hóa quốc tế
Đường tĩnh mạch
Viện Nghiên Cứu Dị Ứng Và
Bệnh Truyền Nhiễm Quốc Gia
Nhân dân Gia Định

Odds ratio
Per oral (by mouth)
Every 12 hours
Every 24 hours
Every 6 hours
Therapeutic drug monitoring

.

Uống
Mỗi 12 giờ
Mỗi 24 giờ
Mỗi 6 giờ
Theo dõi nồng độ thuốc trị liệu


.

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các đặc tính dược động học của nhóm triazol .........................................11
Bảng 1.2. Các đặc tính dược động học của các thuốc nhóm echinocandin ..............12
Bảng 1.3. Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan ...................................................15
Bảng 1.4. Hiệu chỉnh liều theo chức năng thận ........................................................15
Bảng 1.5. Tiêu chuẩn “chắc chắn” nhiễm nấm xâm lấn ...........................................16
Bảng 1.6. Thuốc kháng nấm trong điều trị nấm xâm lấn theo các khuyến cáo ........25
Bảng 1.7. Một số nghiên cứu có liên quan đến đề tài...............................................27
Bảng 2.1. Thang điểm tính chỉ số bệnh đồng mắc Charlson ....................................32
Bảng 2.2. Tiêu chí đánh giá hợp lý về chỉ định kháng nấm .....................................34
Bảng 2.3. Tiêu chí đánh giá hợp lý về lựa chọn thuốc và liều dùng kháng nấm......35
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới tính của mẫu nghiên cứu ......................................39
Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận và thể trạng của mẫu nghiên cứu ....................39
Bảng 3.3. Sự phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị kháng nấm ..............................40
Bảng 3.4. Thời gian nằm viện tình trạng xuất viện của mẫu nghiên cứu .................40
Bảng 3.5. Đặc điểm chỉ số Charlson của mẫu nghiên cứu .......................................41
Bảng 3.6. Đặc điểm nhiễm khuẩn mắc kèm .............................................................42
Bảng 3.7. Đặc điểm vi nấm theo mẫu bệnh phẩm ....................................................43

Bảng 3.8. Kết quả kháng nấm đồ của mẫu nghiên cứu ............................................44
Bảng 3.9. Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm toàn thân ........................................45
Bảng 3.10. Đặc điểm sử dụng kháng sinh đồng thời ................................................46
Bảng 3.11. Đặc điểm thay đổi kháng nấm trong quá trình điều trị ..........................46
Bảng 3.12. Các trường hợp thay đổi kháng nấm ......................................................47
Bảng 3.13. Đặc điểm về thời điểm và thời gian điều trị kháng nấm ........................48
Bảng 3.14. Các trường hợp được đánh giá hợp lý về chỉ định .................................49
Bảng 3.15. Nguyên nhân chỉ định thuốc kháng nấm khơng hợp lý .........................49
Bảng 3.16. Tính hợp lý trong lựa chọn thuốc ...........................................................50
Bảng 3.17. Các trường hợp lựa chọn thuốc không hợp lý ........................................51

.


i.

Bảng 3.18. Tính hợp lý về liều .................................................................................51
Bảng 3.19. Tính hợp lý chung ..................................................................................51
Bảng 3.20. So sánh đặc điểm mẫu nghiên cứu giữa nhóm điều trị hợp lý và khơng
hợp lý .....................................................................................................52
Bảng 3.21. Đáp ứng điều trị khi ngừng thuốc kháng nấm (n=138) ..........................53

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 2.1. Các bước tiến hành nghiên cứu ...............................................................30
Sơ đồ 2.2. Các bước đánh giá hợp lý điều trị nấm xâm lấn ......................................31
Sơ đồ 2.3. Các bước tiến hành phân loại chỉ định trong nghiên cứu ........................33
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ chọn mẫu .......................................................................................38
Sơ đồ 3.2. Đặc điểm chỉ định điều trị nấm xâm lấn của mẫu nghiên cứu ................45

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
0

Biểu đồ 3.1. Sự phân bố bệnh đồng mắc của mẫu nghiên cứu .................................42
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn của mẫu nghiên cứu ...43

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ đầu những năm 1980, bệnh nấm xâm lấn đã là bệnh lý nghiêm trọng với tỉ lệ tử
vong cao (15-50%) và hiện nay đang có xu hướng ngày càng gia tăng [25], [48], [78],
[99]. Hàng năm có khoảng 1,5 triệu ca tử vong vì nhiễm nấm xâm lấn trên toàn thế
giới, tương đương với tỉ lệ tử vong do bệnh lao và gấp khoảng ba lần so với bệnh sốt
rét [22], [25], [64]. Bên cạnh đó, nhiễm nấm xâm lấn có thể gây tổn thương các cơ
quan nội tạng quan trọng như não, phổi, tim, gan và thận [35].
Nhiễm nấm xâm lấn khó chẩn đốn do biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu và bệnh
nhân thường đang mắc đồng thời các bệnh lý khác, vì vậy khó có thể nhận biết các
triệu chứng nào liên quan đến tác nhân vi nấm, dễ nhầm lẫn với các bệnh nhiễm khuẩn
hoặc các biến chứng trong quá trình điều trị như sốt, nhiễm khuẩn huyết tiến triển
mặc dù đã điều trị bằng kháng sinh phổ rộng [17], [91]. Từ đó dẫn đến sử dụng thuốc
kháng nấm không cần thiết làm tăng tình trạng đề kháng thuốc, tăng chi phí điều trị
và tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn do thuốc [70]. Ngồi ra, chẩn đốn
xác định chủ yếu dựa vào ni cấy nhưng thường có kết quả chậm và độ nhạy thấp
dẫn đến điều trị muộn hoặc không điều trị làm tăng nguy cơ tử vong [51]. Nhiều
nghiên cứu cũng chỉ ra việc điều trị kháng nấm sớm ở nhóm bệnh nhân nhiễm nấm
xâm lấn có liên quan đến tăng khả năng sống sót ở bệnh nhân [84], [93].

Tại Việt Nam, có rất ít nghiên cứu về nhiễm nấm xâm lấn và chương trình quản lý
kháng nấm chỉ mới được thực hiện tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Bạch Mai.
Tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định (NDGĐ), mới có nghiên cứu dịch tễ về nhiễm
Candida máu ở bệnh nhân HSTC, nhưng hiện chưa có nghiên cứu nào về mức độ sử
dụng thuốc kháng nấm cũng như đánh giá sự hợp lý trong điều trị nhiễm nấm xâm
lấn so với các hướng dẫn hiện hành trên thế giới và của bệnh viện [1].
Trong khi lượng bệnh nhân nội trú được chỉ định thuốc kháng nấm toàn thân điều trị
nhiễm nấm xâm lấn ngày càng tăng, việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và sử dụng
thuốc kháng nấm hợp lý có vai trị rất quan trọng trong điều trị, giúp giảm nguy cơ
biến chứng, thời gian nằm viện cũng như tỉ lệ tử vong cho bệnh nhân. Nhằm mục

.


.

đích tạo nền tảng cho các nghiên cứu sâu hơn để xây dựng một chương trình quản lý
kháng nấm phù hợp với đặc điểm dịch tễ hiện nay tại bệnh viện, chúng tơi thực hiện
đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị nhiễm nấm xâm
lấn tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm vi nấm và sử dụng thuốc kháng nấm tại Bệnh viện Nhân Dân
Gia Định.
2. Đánh giá sự hợp lý trong việc sử dụng thuốc kháng nấm trên các bệnh nhân được
điều trị nhiễm nấm xâm lấn.

.


.

TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG NHIỄM NẤM XÂM LẤN
1.1.1. Định nghĩa bệnh nấm xâm lấn
Bệnh nấm xâm lấn (Invasive fungal disease - IFD) là một bệnh nhiễm trùng nghiêm
trọng gây ra bởi vi nấm (nấm mốc, nấm men hoặc nấm lưỡng hình) trong các mơ sâu
của cơ thể, được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học [96], [102].
1.1.2. Phân loại nhiễm nấm
Nhiễm nấm được phân loại dựa trên vị trí giải phẫu và dịch tễ học [61].
Theo giải phẫu, nhiễm nấm được chia thành nhiễm nấm da - niêm mạc và nhiễm nấm
mô sâu. Mặc dù nhiễm nấm da - niêm mạc có thể gây ra bệnh tật nghiêm trọng, nhưng
hiếm khi gây tử vong. Ngược lại, nhiễm nấm mô sâu hay nhiễm nấm xâm lấn các cơ
quan gây bệnh nặng và thường gây tử vong [61].
Dựa trên dịch tễ gồm nhiễm nấm lưu hành và nhiễm nấm cơ hội. Nhiễm nấm lưu
hành gây ra bởi tác nhân nấm từ môi trường, thường mắc bệnh qua đường hít. Tác
nhân gây nhiễm nấm cơ hội điển hình như Candida, Aspergillus, Cryptococcus,
Rhizopus, Rhizomucor, Mucor,…, thường cư trú ở cơ thể người và gây bệnh khi phản
ứng miễn dịch của vật chủ trở nên kém hoạt động [61]. Nhiễm nấm lưu hành phần
lớn là do lây nhiễm từ môi trường tiếp xúc. Ngược lại, nhiễm nấm cơ hội do nhiễm
các nấm cư trú ở vi hệ bình thường trên cơ thể như trên da, niêm mạc đường tiêu hóa.
Dựa trên đặc điểm hình thái học, vi nấm được phân loại thành nấm men, nấm sợi và
nấm lưỡng hình. Nấm men có cấu trúc đơn bào, hình cầu hoặc giống như sinh vật nảy
chồi. Nấm men gây bệnh thường gặp là Candida và Cryptococcus. Nấm mốc hay còn
gọi là nấm sợi, có cấu trúc đa bào, dạng sợi, mọc được ở nhiệt độ phòng và trong cơ
quan nội tạng (Aspergillus, Rhizopus spp.,…). Lưỡng hình là thuật ngữ dùng để mơ
tả loại nấm có hình thể thay đổi theo điều kiện mơi trường, mọc ở dạng nấm men
trong mô hoặc môi trường nuôi cấy (35-37°C), nhưng tồn tại dạng sợi ở môi trường

.

.

thường (25-30°C). Nấm lưỡng hình gây bệnh thường gặp là Histoplasma,
Blastomyces,… [61], [102]
1.1.3. Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn
Trên thế giới, nhiễm nấm xâm lấn đã trở thành gánh nặng trong công tác điều trị bệnh.
Theo một nghiên cứu được thực hiện trên 75 quốc gia năm 2007, tỉ lệ nhiễm nấm trên
tổng số căn nguyên gây nhiễm trùng máu ở khoa HSTC chiếm 19%, nhưng tỉ lệ tử
vong chiếm tới 43% [128].
Tại Mỹ, trong giai đoạn 1979-2000, có sự gia tăng gấp ba lần nhiễm trùng huyết do
nấm và Candida là nguyên nhân phổ biến thứ ba của nhiễm trùng huyết bệnh viện ở
bệnh nhân người lớn bị bệnh nặng (chiếm tỉ lệ 11%) [73], [134]. Tỉ lệ nhiễm Candida
xâm lấn ở các bệnh viện tại Mỹ trong giai đoạn 2000-2005 đã tăng 52% từ 3,65 lên
5,56 trên 100.000 dân và tỉ lệ mắc tăng 49% từ 0,28 lên 0,42 trường hợp trên 1.000
trường hợp nhập viện [136].
Tại Úc, nhiễm nấm xâm lấn là căn nguyên hàng đầu gây ra các biến chứng nghiêm
trọng tại khoa HSTC như suy hơ hấp (38%), suy thận (22,5%) và thậm chí là suy đa
cơ quan (29,2%); chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất trong số các tác nhân gây nhiễm trùng
huyết tại khoa HSTC nói riêng (47,9%) và tồn viện nói chung (25,4%) [117].
Tại Việt Nam, dữ liệu về dịch tễ bệnh nấm xâm lấn còn hạn chế, năm 2012 ước tính
có trên một triệu ca nhiễm nấm, trong đó khoảng 130.294 ca nhiễm nấm xâm lấn, tỉ
lệ lưu hành cao nhất là Aspergillus phổi mạn tính có tỉ lệ mắc 61/100.000 dân,
Candida xâm lấn là 5/100.000 dân, thấp nhất là viêm màng não do Cryptococcus
0,15/100.000 dân [18].
1.2. ĐẶC ĐIỂM NHIỄM NẤM XÂM LẤN
Trong khoảng 100.000 lồi nấm chỉ có khoảng 300 loài được biết gây bệnh cho người
[30]. Candida và Aspergillus là hai tác nhân gây nhiễm nấm xâm lấn thường gặp nhất,
chiếm hơn 95% [82]. Bệnh nấm xâm lấn do Cryptococcus gây ra, lây nhiễm cho hơn
một triệu người với tỉ lệ tử vong hàng năm từ 20-70% [25]. Các trường hợp ít gặp

.


.

hơn gây ra bởi các loài như Pneumocytis jirovecii, Zygomycetes, Fusarium,
Scedosporium, Penicillium marneffii và một số loài nấm khác [102].
1.2.1. Nhiễm nấm xấm lấn do Candida spp.
1.2.1.1. Đặc điểm vi nấm Candida spp. gây bệnh
Nấm men Candida cư trú sẵn ở cơ thể người, bình thường ở dạng hoại sinh khơng
gây bệnh, thường trú ở cơ quan tiêu hóa như miệng, ruột và một số cơ quan khác bao
gồm âm đạo, da, dưới móng, phế quản, khi gặp điều kiện thuận lợi Candida sẽ chuyển
sang ký sinh và gây bệnh [86]. Candida có thể gây nhiễm trùng tồn thân bằng cách
xâm nhập vào hàng rào biểu mô để xâm nhập vào máu, có tỉ lệ tử vong cao đáng kể
(40-60%) [25], [29], [99]. Nguồn lây nhiễm Candida có thể là nội sinh (hệ thực vật
đường ruột hoặc khuẩn lạc niêm mạc) và ngoại sinh (bàn tay của nhân viên y tế) [13].
Candida là tác nhân hàng đầu gây bệnh nấm xâm lấn, có ít nhất 15 lồi gây bệnh ở người,
trong đó trên 90% bệnh xâm lấn là do 5 tác nhân gây bệnh phổ biến nhất, bao gồm C.
albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis và C. krusei [90]. C. albicans trước
đây là loài chủ yếu được phân lập ở bệnh nhân nhiễm Candida xâm lấn, chiếm 65-70%
[83]. Mặc dù các loài Candida non-albicans chiếm tỉ lệ thấp hơn, nhưng trong những
năm gần đây, tỉ lệ nhiễm Candida non-albicans đang có xu hướng gia tăng, ở nhiều nơi
chiểm tỉ lệ hơn 50% [1], [83], [120]. Các loài Candida non-albicans thường giảm tính
nhạy cảm hoặc thậm chí đề kháng nội tại đối với azol hoặc echinocandin [12].
C. auris là một loài Candida đa kháng thuốc mới được phát hiện trong thập kỷ gần đây
và ngày càng gia tăng nhanh chóng, từ các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn đơn lẻ trong
những năm đầu thì hiện nay các đợt bùng phát được báo cáo thường xuyên hơn, trở thành
mối đe dọa sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới [41]. Theo Trung tâm Kiểm Sốt và
Ngừa Bệnh Tật Hoa Kỳ, tính đến ngày 15 tháng 02 năm 2021, đã có 47 quốc gia báo cáo
trường hợp nhiễm C. auris [9], [138].

Tại khu vực châu Á - Thái Bình Dương, một nghiên cứu dịch tễ đa trung tâm về các
chủng Candida máu trong 2 năm, thực hiện tại 7 quốc gia với 13 bệnh viện tham gia
nghiên cứu (tại Việt Nam có bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Nguyễn Tri Phương và

.


.

bệnh viện NDGĐ) có 861 chủng Candida được phân lập, trong đó Việt Nam chiếm
17%, lồi phổ biến nhất là C. albicans (39,9%), C. tropicalis (39,2%), C. parapsilosis
(7,8%) và C. glabrata (7,8%) [120].
Tại khoa HSTC bệnh viện NDGĐ, từ năm 2014-2016, tỉ lệ cấy máu dương tính với
Candida là 1,4% (21/1517), trong đó C. tropicalis (54,5%) thường gặp nhất, kế đến
là C. glabrata (22,7%), C. albicans (13,6%), C. parapsilosis (4,6%) và C.
dubliniensis (4,6%). Tất cả các mẫu nấm phân lập được đều nhạy hoàn toàn đối với
các thuốc kháng nấm amphotericin B, caspofungin, micafungin, fluconazol,
voriconazol và flucytosin [1].
1.2.1.2. Đặc điểm nhiễm Candida spp. xâm lấn
Nhiễm Candida xâm lấn bao gồm 3 thể lâm sàng: nhiễm Candida máu không xâm
lấn mô sâu, nhiễm Candida máu có xâm lấn mơ sâu và nhiễm Candida mô sâu nhưng
không nhiễm Candida máu [33].
Nhiễm Candida xâm lấn có hoặc khơng kèm theo viêm nội nhãn, phổ biến nhất là
nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng một cơ quan sâu duy nhất (ví dụ viêm phúc mạc,
nhiễm trùng ổ bụng, viêm màng não và viêm nội tâm mạc nhiễm trùng) và nhiễm
nấm gan mạn tính chủ yếu ở bệnh nhân có bệnh về máu [114].
1.2.2. Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus spp.
1.2.2.1. Đặc điểm vi nấm Aspergillus spp. gây bệnh
Nấm sợi Aspergillus sống phổ biến trong môi trường và khơng khí, các bào tử nấm
có thể xâm nhập vào cơ thể do hít phải, khu trú ở xoang mũi hoặc xâm nhập sâu vào

đường hô hấp dưới gây ra nhiều thể bệnh, trong đó thể bệnh ở phổi là hay gặp nhất
và có tỉ lệ tử vong lên đến 64% [37].
Trong khoảng 50 lồi Aspergillus có khả năng gây bệnh cho người, chỉ những loài
phát triển ở 37°C mới có thể gây nhiễm trùng xâm lấn, một số lồi khơng có khả năng
này có thể gây ra hội chứng dị ứng. A. fumigatus là nguyên nhân gây ra hầu hết các
trường hợp nhiễm Aspergillus xâm lấn, Aspergillus mạn tính và các hội chứng dị ứng.

.


.

Các loài khác như A. flavus gây nhiễm trùng xoang, nhiễm trùng da và viêm giác
mạc, A. niger có thể gây nhiễm trùng xâm lấn nhưng thường là xâm lấn đường hơ hấp
và gây viêm tai ngồi, A. terreus chỉ gây nhiễm nấm xâm lấn và thường có tiên lượng
xấu. Khí hậu, yếu tố mơi trường là một yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ lưu hành của các
loài này [52], [61], [119]. Các nguồn Aspergillus trong khoa HSTC có thể từ hệ thống
thơng gió được làm sạch khơng đúng cách, hệ thống nước hoặc thậm chí cả màn hình
điều khiển máy móc [130].
1.2.2.2. Đặc điểm nhiễm Aspergillus xâm lấn
Bệnh nhiễm nấm Aspergillus chia làm ba loại: nhiễm Aspergillus xâm lấn, nhiễm
Aspergillus mạn tính và thể dị ứng do Aspergillus. Trong nhiễm Aspergillus xâm lấn,
xâm lấn tại phổi chiếm tỉ lệ cao nhất (khoảng 85%) so với các vị trí khác ở bệnh nhân
có bệnh máu ác tính hoặc cấy ghép [119].
Thời gian ủ bệnh đối với nhiễm Aspergillus xâm lấn có thể thay đổi, kéo dài từ 2 đến
90 ngày. Các đợt bùng phát thường liên quan đến nguồn khơng khí trong bệnh viện
bị ơ nhiễm [61].
1.2.3. Nhiễm nấm xâm lấn do các tác nhân khác
Cryptococcus spp. là dạng nấm men, tồn tại ngồi mơi trường tự nhiên, các bào tử
của Cryptococcus có thể xâm nhập vào cơ thể thông qua đường hô hấp, máu, thần

kinh trung ương và da. Cryptococcus neoformans là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất,
kế đến là Cryptococcus gattii [61], [72]. Khi nhiễm bệnh, viêm màng não là biểu hiện
thường gặp nhất, đặc biệt xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân khoa HSTC, bệnh nhân nhiễm
HIV và bệnh nhân ghép tạng rắn [72]. Những đối tượng có nguy cơ cao mắc bệnh do
Cryptococcus neoformans bao gồm bệnh nhân có khối u ác tính về huyết học, người
nhận cấy ghép nội tạng rắn yêu cầu điều trị ức chế miễn dịch liên tục, những người
cần điều trị glucocorticoid và bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn nặng với số lượng tế
bào lympho TCD4+ thấp hơn 200/µL. Ngược lại, bệnh liên quan đến Cryptococcus
gattii không liên quan đến sự suy giảm miễn dịch cụ thể và thường xảy ra ở những
người có khả năng miễn dịch bình thường [61], [98].

.


.

Một số loài nấm gây bệnh hiếm gặp khác bao gồm nấm men Trichosporon spp.,
Saccharomyces spp., Malassezia spp., Rhodotorula spp., nấm sợi Paecilomyces
lilacinus, Fusarium spp., nấm lưỡng hình Talaromyces marneffei,…[112]. Các tác
nhân này mặc dù hiếm gặp nhưng có thể gây nhiễm trùng nghiêm trọng đe dọa tính
mạng và có tỉ lệ tử vong cao do khó khăn trong việc chẩn đoán và thiếu kinh nghiệm
trong điều trị [112].
1.2.4. Cơ chế bệnh sinh
Quá trình gây nhiễm nấm xâm lấn phụ thuộc vào hai yếu tố: độc lực của tác nhân gây
bệnh và sự suy giảm miễn dịch của vật chủ [26], [53], [74], [94], [96].
Độc lực chủ yếu của nấm là các cơ chế giúp tế bào nấm chống lại sự đề kháng của cơ
thể, được hỗ trợ bởi yếu tố độc lực và khả năng thích nghi. Yếu tố độc lực như chuyển
đổi hình thái giữa dạng nấm men và sợi nấm, biểu hiện của chất kết dính và chất xâm
nhập trên bề mặt tế bào, hình thành màng sinh học, chuyển đổi kiểu hình và bài tiết của
các enzym thủy phân. Khả năng thích nghi bao gồm khả năng thích ứng với sự dao

động pH mơi trường, sự linh hoạt và sự mạnh mẽ của quá trình trao đổi chất [86], [87].
Hầu hết các căn nguyên nấm gây bệnh cho người đều là các căn nguyên gây nhiễm
trùng cơ hội chứ không phải là căn nguyên gây bệnh thực sự. Phản ứng miễn dịch tạo
ra khả năng chống chịu giữa vật chủ và nấm cộng sinh, nếu sự cân bằng giữa đáp ứng
miễn dịch của vật chủ và độc lực của vi nấm bị xáo trộn, nấm sẽ có cơ hội gây bệnh
và tiếp tục lây nhiễm đến các cơ quan khác nhau [39]. Do đó, khả năng miễn dịch của
vật chủ đóng vai trị điều hịa và có liên quan trực tiếp đến khả năng gây bệnh của vi
nấm [94].
1.3. THUỐC ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN
1.3.1. Nhóm polyen
Trong khi cả nystatin và amphotericin B đều là các thuốc kháng nấm thuộc nhóm
polyen, amphotericin B là hoạt chất duy nhất được sử dụng trong điều trị nấm xâm
lấn [101].

.


.

1.3.1.1. Cơ chế tác dụng
Amphotericin B liên kết với ergosterol ở màng tế bào nấm, từ đó làm thay đổi tính
thấm của màng và dẫn đến ly giải tế bào [24], [101]. Do sự tương đồng về cấu trúc
của ergosterol và cholesterol, amphotericin B có khả năng gây độc cho tế bào động
vật có vú và người. Ngồi ra, amphotericin B cũng gây ra sự kết hợp của các
peroxidase lipid và ức chế bơm proton của màng tế bào [101].
1.3.1.2. Phổ tác động
Amphotericin là thuốc kháng nấm phổ rộng, có hiệu quả chống lại hầu hết các loại
nấm men và nấm sợi như Candida spp., Aspergillus spp., Mucor spp., Cryptococcus
neoformans, Histoplasma capsulatum,… [3]
1.3.1.3. Dược động học

Amphotericin B hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa (5-9%), do đó thuốc chủ yếu
được tiêm truyền tĩnh mạch, đường uống chỉ dùng để điều trị tại chỗ [3].
Amphotericin B liên kết với protein ở mức cao (90%), phân bố rộng rãi trong các mô
như gan, lá lách, phổi, thận nhưng chỉ một lượng nhỏ vào dịch não tủy [3].
Cách chuyển hóa vẫn chưa được biết rõ ràng. Quá trình bài tiết diễn ra chậm, chỉ 2,55% được bài tiết qua thận dưới dạng có hoạt tính và một lượng nhỏ qua mật, lượng
thuốc tích lũy trong nước tiểu cao (khoảng 40% sau 7 ngày) nên có nguy cơ cao gây
độc thận. Thời gian bán thải dao động trong khoảng 24-48 giờ, tuy nhiên thởi gian để
thải trừ hoàn toàn là khoảng vài tuần đến vài tháng. Khơng thể loại trừ hồn tồn
thuốc qua lọc máu [3], [36], [101].
1.3.1.4. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng bất lợi của amphotericin B bao gồm các phản ứng liên quan đến truyền
dịch và độc tính trên thận. Các phản ứng liên quan truyền dịch gặp ở 70-90% bệnh
nhân, bao gồm đau tại chỗ tiêm, ớn lạnh, sốt, viêm tĩnh mạch, nhức đầu, co thắt phế
quản, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim, buồn nôn và nôn. Các biểu hiện thường gặp của
nhiễm độc thận bao gồm tăng ure máu, hạ kali máu, nhiễm toan ống thận, hoặc hội

.


0.

chứng thận hư. Những phản ứng này đã được ghi nhận ở 24–80% bệnh nhân được
điều trị bằng amphotericin B [3], [101].
Amphotericin B có các dạng bào chế sau: dạng quy ước amphotericin B deoxycholat
và amphotericin B dạng bào chế lipid. Ba dạng công thức lipid của amphotericin B
đang lưu hành là: amphotericin B liposom, amphotericin B phức hợp lipid và
amphotericin B hệ phân tán keo. Các công thức này cho hiệu quả tương đương
deoxycholat, giảm được đáng kể độc tính trên thận và khả năng kháng thuốc [3], [31],
[57], [101].
1.3.2. Nhóm triazol

Các thuốc thuộc nhóm azol dùng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn hiện nay gồm
fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và isavuconazol [44], [101], [109].
1.3.2.1. Cơ chế tác dụng
Tương tự như polyen, các triazol ức chế sự tổng hợp ergosterol (một thành phần thiết
yếu của màng tế bào nấm) thông qua việc ức chế lanosterol 14α-demethylase phụ thuộc
cytochrome P450 (CYP450) [81].
1.3.2.2. Phổ tác động
Fluconazol có phổ hẹp nhất, chỉ có tác dụng trên nấm men, có hiệu quả tốt với C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae và Cryptococcus neoformans,
kém nhạy với C. glabrata và kháng tự nhiên với C. krusei.
Itraconazol có phổ rộng hơn fluconazol, có hiệu lực trên Aspergillus nhưng vẫn đề
kháng với C. glabrata (46-53%) và C. krusei (31%).
Voriconazol, posaconazol và isavuconazol có phổ rộng, chống lại hầu hết các loài
Candida, Aspergillus, Cryptococcus và nấm lưỡng hình. Voriconazol có hiệu quả với
cả C. albicans, C. glabrata và C. krusei kháng fluconazol [44], [66], [81], [109].
1.3.2.3. Dược động học
Các đặc tính dược động học của các thuốc trong nhóm được trình bày ở Bảng 1.1.

.


1.

Bảng 1.1. Các đặc tính dược động học của nhóm triazol [11], [44], [66], [109], [137]
Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Isavuconazol
Đường dùng PO, IV
PO
PO, IV
PO
PO, IV

Sinh khả
Trên 90%
Dưới 55%
Dưới 90%
Dưới 45%
98%
dụng
Ảnh hưởng Không ảnh Giảm hấp thu Giảm hấp
Tăng hấp
Không ảnh
của thức ăn hưởng
thu
hưởng
(dung dịch), thu
và pH dạ dày
tăng hấp thu
(viên)
% gắn
12
99
58
99
99
protein
Phân bố
Rộng rãi
Rộng rãi
Rộng rãi
Rộng rãi vào
trong mô

trong các
trong mô
trong mô,
phần lớn các
mô và dịch phổi, gan,
dịch não tủy,
mô, bao gồm
cơ thể
thực quản
thủy tinh thể
não, gan, phổi
và dạ dày
và xương.
Chuyển hóa Tối thiểu,
Qua gan
Qua gan
Qua gan,
Qua gan,
qua gan
CYP 3A4
CYP2C19,
glucuronic
CYP3A4, 3A5
CYP450
thành chất
3A4, 2C9
hóa
có hoạt tính
T1/2 (giờ)
22-31

35-64
6-24
15-35
80-130
Thải trừ
Qua nước
Qua nước
Qua nước
Qua phân
Qua phân và
tiểu 80% ở tiểu (40%), tiểu (80%)
(66%), nước mật (45%);
dạng ban
qua phân
tiểu (13%)
nước tiểu
đầu
(3-18%)
(46%)

Để giải quyết sinh khả dụng hạn chế và sự không dung nạp của các công thức
itraconazol thông thường, itraconazol siêu sinh khả dụng (SUBA itraconazol) đã được
phát triển, được chỉ định để điều trị bệnh nấm do Blastomyces, Histoplasma và
Aspergillus. Công thức mới này chứa itraconazol phân tán rắn trong một nền cao phân
tử giúp tăng cường khả năng hòa tan và hấp thu ở ruột [8], [105].
1.3.2.4. Tác dụng không mong muốn
Các thuốc thuộc nhóm triazol nhìn chung dung nạp tốt và tương đối an toàn, ngay cả
khi được sử dụng trong thời gian dài [32]. Phần lớn các tác dụng ngoại ý và tương tác
thuốc là do chúng là chất nền và chất ức chế các enzym CYP450 [123].
Các tác dụng không mong muốn chung của nhóm triazol là buồn nơn, nơn, tiêu chảy,

đau bụng, kéo dài khoảng QT và độc tính trên gan [32], [115]. Độc tính trên gan

.


2.

thường gặp nhưng thường khơng có triệu chứng và có thể hồi phục [32]. Rối loạn thị
giác tạm thời, nhầm lẫn và rối loạn tâm thần có thể gặp ở voriconazol [11], [66].
1.3.3. Nhóm echinocandin
Nhóm echinocandin là hợp chất bán tổng hợp lipopeptid, có 3 thuốc trong nhóm được
FDA chấp thuận: caspofungin, micafungin và anidulafungin.
1.3.3.1. Cơ chế tác dụng
Các echinocandin thể hiện hoạt tính diệt nấm bằng cách ức chế không cạnh tranh với
enzym tổng hợp 1,3- β-D glucan (là một thành phần của thành tế bào của một số loài
nấm bao gồm cả Candida spp. và Aspergillus spp.) [101].
1.3.3.2. Phổ tác động
Chỉ có hiệu quả với Candida spp. và Aspergillus spp., kháng tự nhiên bởi nhiều chi
nấm như Cryptococcus, Trichosporon, Fusarium,...
1.3.3.3. Dược động học
Sự khác biệt đáng chú ý ở các thuốc thuộc nhóm echinocandin là về sự chuyển hóa,
được thể hiện trong Bảng 1.2.
Bảng 1.2. Các đặc tính dược động học của các thuốc nhóm echinocandin [62]
Đặc tính
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Đường dùng
IV
IV

IV
Sinh khả dụng
Dưới 10%
Dưới 10%
2-7%
% gắn protein
96-97
99,8
84
Chuyển hóa
Gan, thủy phân và Gan, qua con Khơng chuyển hóa, bị
N-acetyl hóa, thối đường catechol-O- phân hủy chậm ở pH
biến tự nhiên
methyltransferase
và nhiệt độ sinh lý
T1/2 (giờ)
9-11
11-17
24-26
Thải trừ
Phân (35%), nước Phân (40%), nước Chủ yếu qua phân,
tiểu (41%)
tiểu (dưới 15%)
dưới 1% qua nước tiểu

1.3.3.4. Tác dụng không mong muốn
Những bất thường về lâm sàng hoặc cận lâm sàng được báo cáo của các thuốc nhóm
echinocandin là tương đối nhẹ và hiếm khi phải ngừng thuốc, bao gồm các báo cáo

.

3.

về độc tính trên gan và phản ứng khi truyền thuốc. Tác động bất lợi có liên quan đến
phản ứng truyền thuốc bao gồm nổi mề đay, phát ban, khó thở và hạ huyết áp [101].
1.3.4. Nhóm kháng chuyển hóa
1.3.4.1. Cơ chế tác dụng
Flucytosin là một chất kháng chuyển hóa thuộc dẫn chất fluoropyrimidin. Bản thân
flucytosin khơng có hoạt tính kháng nấm, thuốc được hấp thu vào tế bào nấm nhờ
enzym cytosin permease và chuyển đổi nội bào thành dạng hoạt động 5-fluorouracil
bởi enzym cytosin deaminase [42]. 5-fluorouracil chuyển đổi tiếp thành 5fluorouridin triphosphat gắn vào sợi ARN thay cho uracil, làm gián đoạn quá trình
tổng hợp ARN và ức chế tổng hợp protein. Bên cạnh đó, 5-fluorouracil chuyển đổi
thành 5-fluorodeoxyuridin monophosphat, ức chế mạnh enzym thymidylat
synthetase, từ đó ức chế tổng hợp ADN của nấm [59].
Enzym cytosin deaminase không có trong tế bào động vật có vú, do đó không tác
động lên tế bào người [42].
1.3.4.2. Phổ tác động và chỉ định
Flucytosin có tác dụng chọn lọc đối với Candida và Cryptococcus, nhưng chỉ có tác
dụng vừa phải đối với Cladosporium, Phialophora và Chromoblastoma. Flucytosin
được chỉ định trong nhiễm nấm nặng do Candida (nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm
mạc và nhiễm trùng hệ tiết niệu) và Cryptococcus (nhiễm trùng phổi và viêm màng
não) [3]. Flucytosin thường được dùng kết hợp với một thuốc kháng nấm khác do tỉ
lệ kháng thuốc cao trong quá trình đơn trị liệu, phổ biến nhất là kết hợp với
amphotericin B trong điều trị viêm màng não do Cryptococcus [3], [75].
1.3.4.3. Dược động học và tác dụng không mong muốn
Flucytosin được hấp thu nhanh và hồn tồn theo đường uống. Sinh khả dụng khoảng
76-89%. Có 2,9-4% flucytosin liên kết với protein huyết tương. Thuốc được phân bố
rộng rãi ở các mô và dịch cơ thể sau khi uống. Flucytosin dễ dàng thấm qua hàng rào
máu - não, đạt nồng độ có ý nghĩa lâm sàng trong dịch não tủy. Flucytosin được

.


4.

chuyển hóa tối thiểu ở gan [127]. Thời gian bán thải khoảng 2,4-4,8 giờ ở những
người bệnh có chức năng thận bình thường, nhưng kéo dài hơn trong trường hợp suy
thận. Thuốc được thải trừ qua thận với hơn 90% dạng nguyên vẹn trong nước tiểu
nhờ quá trình lọc của cầu thận và không được tái hấp thu nhiều ở ống thận. Độ thanh
thải trong huyết tương của thuốc có liên quan chặt chẽ với độ thanh thải creatinin.
Một lượng nhỏ được bài xuất trong phân [3], [127].
Tác dụng ngoại ý đáng kể nhất của flucytosin chủ yếu là độc tủy và độc gan, cả hai
đều được cho là do tác dụng của fluorouracil [115].
1.3.4.4. Nhóm allylamin
Các allylamin được sử dụng làm thuốc kháng nấm là naftifin và terbinafin. Terbinafin
có hiệu quả trên nấm da và nấm sợi (như Aspergillus).
Các allylamin ức chế enzym squalen epoxidase, dẫn đến sự tích tụ của squalen độc
hại và ức chế sự tổng hợp ergosterol của màng tế bào nấm. Thuốc allylamin được sử
dụng hiệu quả cho bệnh nấm da và móng. Terbinafin sử dụng bằng đường uống cũng
có tác dụng tồn thân. Terbinafin rất ưa mỡ và ưa sừng, do đó nó tích tụ trong lớp
sừng của da và móng tay. Terbinafin dung nạp tốt, các tác dụng phụ thường nhẹ và
thoáng qua của các triệu chứng tiêu hóa, phát ban, mày đay và ngứa [92].
1.3.5. Hiệu chỉnh liều một số thuốc kháng nấm thường gặp
Chỉnh liều theo chức năng gan: thuốc kháng nấm cũng có khả năng gây độc cho
gan, đặc biệt ở bệnh nhân có sẵn bệnh gan từ trước. Do đó, điều trị bằng thuốc kháng
nấm cần thận trọng ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Rối loạn chức năng gan có
thể ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của thuốc kháng nấm theo cơ chế:
1/ giảm hoạt động của các enzym chuyển hóa thuốc như hệ thống Cytochrom P450;
2/ làm giảm tổng hợp protein huyết tương mà thuốc kháng nấm liên kết trong máu;

3/ giảm lưu lượng máu tới gan, dẫn đến giảm hiệu quả của gan trong việc chuyển hóa,
thanh thải thuốc [55], [107].
Các thuốc được hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan được trình bày ở Bảng 1.3.

.