Nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất phodophylotoxin

MỤC LỤC
MỤC LỤC..........................................................................1
DANH MỤC HÌNH ẢNH......................................................4
DANH MỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH.........................................5
DANH MỤC BẢNG BIỂU.....................................................5
LỜI CẢM ƠN.....................................................................6
LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI..........................................................7
CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU.....................................8
1.1

Tổng quan về phản ứng đa thành phần...............8

1.1.1 Giới thiệu chung thế phản ứng đa thành phần. 8
1.1.2 Giới thiệu về phản ứng có hỗ trợ vi sóng..........8
1.2

Tổng quan về lớp chất podophyllotoxin.............10

1.2.1 Giới thiệu chung về lớp chất podophyllotoxin 10
1.2.2 Tình hình nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
của podophyllotoxin.........................................................12
1.3

Mục đích và đối tượng nghiên cứu của luận văn 22

CHƯƠNG II Thực nghiệm...............................................23
2.1

Trang thiết bị và hóa chất..................................23

2.1.1 Hóa chất..........................................................23

2.1.2 Trang thiết bị...................................................24
2.2

Tổng hợp các hợp chất podophyllotoxin............25

2.2.1 11-(4-methylpheny)-4,11dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione
(5a)

25


2.2.2 11-(4-methoxyphenyl)-4,11dihydrobenzo[g]furo[3,4-b)quinoline-1,5,10(3H)-trione
(5b)

27
2.2.3 11-(4-Chlorophenyl)-4,11-

dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione
(5c)

28
2.2.4 11-(4-Fluorophenyl)-4,11-

dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione
(5d)
2.3

30
Đánh giá khả năng gây độc tế bào của hợp chất

tổng hợp được.....................................................................31
CHƯƠNG III Chương 3: Kết quả và thảo luận................32
3.1

Nghiên cứu quy trình tổng hợp tối ưu................32

3.2

Tổng hợp các dẫn xuất của podophyllotoxin chứa

nguyên tố Flo......................................................................33
3.3

Xác định cấu trúc của các dẫn xuất...................33

3.4

Kết quả hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn

xuất tổng hợp được.............................................................36
CHƯƠNG IV Kết luận và định hướng nghiên cứu tương lai
37
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................38
PHỤ LỤC PHỔ.................................................................41
11-(4-Methylphenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5a)......................................41
11-(4-Methoxyphenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5b)......................................44


11-(4-Chlorophenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5c)......................................46
11-(4-Fluorophenyl)-4,11-dihydrobenzo[g]furo[3,4b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5d)......................................49

DANH MỤC HÌNH ẢN


Hình 1 Cấu trúc podophyllotoxin......................................9
Hình 2 Các dẫn xuất được tạo ra bằng cách phân cắt
chọn lọc vịng A......................................................................12
Hình 3 Cấu trúc alpha-peltatin và beta-peltatin.............13
Hình 4 Dẫn xuấtEtyl hydrazide là hợp chất được cho là
duy nhất khi biến đổi vòng D của podophyllotoxin................15
Hình 5 Minh họa cấu trúc của các dẫn xuất khi biến đổi
vịng E....................................................................................16
Hình

6

Cấu

trúc

của

các

dẫn

xuất

4-aza-2,3

–

didehydropodollotoxin............................................................17
Hình 7 Tổng hơp rượu Arylamino, cấu trúc của độc tố N (2-hydroxy-etyl)-2,3-didehydroazapodophyllotoxin..........................18
Hình

8

Cấu

trúc

các

dẫn

xuất

4-aza-2,3-

didehydropodophyllotoxin được điều chế trong cơng bố của
tác giả [23]............................................................................19
Hình

9

Cấu

trúc

11-(4-methylpheny)-4,11-

dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5a). 24
Hình

10

Cấu

trúc

11-(4-methoxyphenyl)-4,11-

dihydrobenzo[g]furo[3,4-b)quinoline-1,5,10(3H)-trione (5b). 26
Hình

11

11-(4-Chlorophenyl)-4,11-

dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5c). 27
Hình

12

11-(4-Fluorophenyl)-4,11-

dihydrobenzo[g]furo[3,4-b]quinoline-1,5,10(3H)-trione (5d). 28
Hình 13 Phổ 1H NMR của hợp chất 5a............................32

Hình 14 Phổ

13

C NMR của hợp chất 5a...........................33

Hình 15 Phổ HRMS của hợp chất 5a...............................33


DANH MỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH
Sơ đồ 1 Quy trình tổng hợp hợp chất 5a.......................23
Sơ đồ 2 Quy trình tổng hợp hợp chất 5b.......................24
Sơ đồ 3 Quy trình tổng hợp hợp chất 5c.......................25
Sơ đồ 4 Quy trình tổng hợp hợp chất 5d.......................27
Sơ đồ 5 Quy trình tổng hợp hợp chất 5a.......................29
Sơ đồ 6 Quy trình tổng hợp các hợp chất 5a-d.............30

DANH MỤC BẢNG BIỂ
Bảng 1 Danh sách hóa chất sử dụng.............................20
Bảng 2 Sàng lọc điều kiện phản ứng tối ưu cho quy trình
tổng hợp hợp chất 5a.............................................................29
Bảng 3 Khả năng gây độc tế bào đối với các tế bào ung
thư..........................................................................................33
Y


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin cảm ơn trường Đại học Cơng nghiệp
Hà nội, khoa Cơng nghệ Hóa và thầy cô trong khoa đã tạo

điều kiện để em được học tập và làm quen môi trường nghiên
cứu tại Viện Hóa học. Em cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học
đã tạo điều kiện về vật tư và kỹ thuật hỗ trợ em trong q
trình thực hiện cơng tác học tập nghiên cứu.
Em cảm ơn TS. Nguyễn Hà Thanh đã ln nhiệt tình
hướng dẫn, quan tâm sát sao và động viên em trong q trình
thực hiện và hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp. Xin cảm
ơn tập thể cán bộ phịng Hóa dược-Viện Hóa học đã đồng
hành cùng em trong suốt thời gian nghiên cứu. Anh/Chị là
động lực để em vượt qua sự khó khăn khi thực hiện đề tài để
tiếp tục hồn thiện đề tài.
Em cảm ơn cơ PGS. TS. Phạm Thị Thắm, cô đã giảng dạy
và chuẩn bị cho em nguồn kiến thức dồi dào để em có thể
thực hiện đề tài. Cơ là người đã trao cho em cơ hội để được
làm việc với môi trường chuyên nghiệp hơn ngoài nhà trường,
khi tham gia học tập trên phịng Hóa dược- Viện hóa học em
đã nhận ra bản thân mình cịn nhiều thiếu sót so với tập thể
cán bộ tại Viện. Đó là cơ hội để em kịp thời nhận ra và sửa
những phần thiếu sót đó, cảm ơn cô đã cho em cơ hội để
chuẩn bị hành trang tốt nghiệp.
Hà Nội, ngày

tháng

năm

Sinh viên thực hiện


Nguyễn Thị Hưởng

LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Hiện nay, chỉ có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê
về tình hình bệnh ung thư. Theo GLOBOCAN, tại Việt Nam, ước
tính có 182.563 ca mắc mới và 122.690 ca tử vong do ung
thư, hiện có 354.000 người “sống chung” với ung thư. Cứ
100.000 người thì có 159 người chuẩn đốn mắc mới và 106
người tử vong do ung thư. Ngồi việc giày vị về sức khỏe thì
bệnh nhân ung thư cịn phải gánh chịu chi phí điều trị rất lớn
gây ra gánh nặng về kinh tế cho cá nhân người bệnh và người
thân.
Trước những con số biết nói đó là sự tiến bộ của KHKT
không ngừng phát triển để phát hiện các chủng bệnh với để
kịp thời có biện pháp phịng ngừa hay chữa trị. Việc phát hiện
luôn đồng hành với việc nghiên cứu các biện pháp chữa trị. Từ
việc nhẹ như sử dụng thuốc cho tới nặng là hóa trị. Thuốc
điều trị căn bệnh qi ác đó khơng ngừng được phát triển để
sao cho có tính hiệu quả nhất và thân thiện nhất. Việc nghiên
cứu các hoạt chất có nguồn sinh khối ln được đề cao, và
các dẫn xuất của chúng cũng thế. Đó là lý do em chọn đề tài
nghiên cứu về các dẫn xuất của podophyllotoxin, bài nghiên
cứu giúp đánh giá phần nào về khả năng hiệu quả gây độc
cho một số loại tế bào ung thư, xây dựng quy trình tổng hợp,
…
Đề tài mang tính cấp thiết và thực tiễn hơn khi việc tổng
hợp và đánh giá càng nhiều dẫn xuất càng mang về nhiều kết
quả cho thuốc và cho ngành hóa dược hiện tại và mai sau.

Tiêu chí được đánh giá bao gồm khả năng gây độc, hiệu suất
thu hồi,…


CHƯƠNG I
I.1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Tổng quan về phản ứng đa thành phần

I.1.1 Giới thiệu chung thế phản ứng đa thành phần
Khái niệm: Phản ứng đa thành phần (MCR) là các phản
ứng hội tụ, trong đó ba hoặc nhiều thành phần ban đầu tham
gia phản ứng để tạo thành một sản phẩm, về cơ bản là tất cả
hoặc hầu hết các ngun tử đóng góp vào sản phẩm mới hình
thành. Trong MCR, một sản phẩm được tạo thành theo một
tầng cơ bản của phản ứng hóa học. Do đó, mạng lưới cân
bằng phản ứng sẽ quan trọng trong việc tạo nên sản phẩm
mà không tạo ra phụ phẩm[24].
Nhược điểm: cần phải phụ thuộc rõ rang vào các điều
kiện phản ứng như dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ,
các loại vật liệu ban đầu và các nhóm chức năng.
Ưu điểm: Bằng cách tạo ra độ phức tạp cấu trúc trong
một bước duy nhất từ ba hoặc nhiều chất phản ứng, các phản
ứng đa thành phần (MCR) cho phép tổng hợp các hợp chất
mục tiêu với hiệu quả và tính kinh tế nguyên tử cao hơn.
Ví dụ: Bắt đầu khởi nguồn từ giữa thế kỉ 19 khi Strecker
lần đầu tiên sản xuất ɑ - aminonitriles từ ngưng tụ aldehyde

với ammoniac và hydro xyanua.
I.1.2 Giới thiệu về phản ứng có hỗ trợ vi sóng
Nguyên lý hoạt động của vi sóng: vi sóng hay cịn
gọi là sóng viba, Sóng viba được tạo ra từ một bộ dao động
điện từ và được khuếch đại nhờ máy phát sóng cao tần hoạt
động như một chiếc đèn điện tử 3 cực. Năng lượng (sóng viba)


từ máy phát cao tần sẽ chuyển động thành dòng trong các
ống dẫn sóng. Nguyên liệu được làm nóng do sự va chạm
lưỡng cực kích thích các phân tử nước có trong nguyên liệu.
Và nước được làm nóng truyền đến toàn bộ các cấu tử nguyên
liệu.
Ảnh hưởng đến phản ứng: lị vi sóng chun dụng
được trang bị cơng nghệ làm kín áp suất, nghĩa là những điều
kiện đun nóng trên mức hồi lưu thường được dùng trong vi
sóng. Tốc độ phản ứng áp dụng theo phương trình Arrhenius:
. Với phương trình trên ta thấy mỗi lần tăng 10℃, thời gian
phản ứng giảm một nữa. Ví dụ, một phản ứng có thể mất 24h
ở nhiệt độ phịng thì chỉ cần 2 phút với nhiệt độ 120 ℃. Ngày
nay với sự tiến bộ của cơng nghệ có nhiều dạng lị vi sóng có
hiệu suất cao và được tích hợp nhiều cơng nghệ hơn, có thể
làm nóng tới 300℃ với áp suất 400 psi.
Tính ưu điểm: ngồi tính tiết kiệm về thời gian phản
ứng. Lị vi sóng được sử dụng trong lĩnh vực hóa học cịn đáp
ứng được các ngun tắc hóa học xanh [1] như: khả năng
truyền nhiệt hiệu quả; sử dụng dung mơi an tồn và phịng
ngừa chất thải; giảm xúc tác,..
Các thực nghiệm của vi sóng trong tổng hợp:
Năm 2010, nhóm các nhà khoa học tại đại học Tổng hợp

Graz đã thực hiện hang loạt các thí nghiệm để so sánh các
phản ứng được tổng hợp bằng lò vi songsvoiws các phản ứng
trong bình khuấy thơng thường ở phịng thú nghiệm. Họ tổng
hợp 1 – metylbenzimidazol từ o – phenylandiamin và axit
axetic một phản ứng thông thường trong dược phẩm. Kết quả
cho thấy, trong bình đáy trịn 2ml ở nhiệt độ và áp suất phòng


phản ứng mất 9 tuần mới hoàn thành. Nếu gia nhiệt 100 ℃ ở
áp suất khí quyển phản ứng tăng tốc đáng kể chỉ mất 5h hoàn
thành. Nhưng nếu thực hiện trong bình đóng kín ở lị vi sóng
điều kiện 200℃ áp suất 9 atm phản ứng chỉ còn 3 phút. Có
thể nhận thấy trong ngành tổng hợp các hợp chất hữu cơ vi
sóng đóng một vai trị rất quan trọng trong phản ứng giúp tiết
kiệm rất nhiều về thời gian và nhân vật lực
Nhờ sự tăng cường quá trình phản ứng khiến nó trở
thành cơng cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ trong hiện tại
và tương lai. Các nhà hóa học Bimal K.Banik tại đại học tổng
hợp Taxas, Mỹ cho rằng lị vi sóng chính là đèn Bun sen của
thế kỷ 21.
I.2

Tổng quan về lớp chất podophyllotoxin

I.2.1 Giới thiệu chung về lớp chất podophyllotoxin
Mọc trong những khu rừng ẩm ướt, đặc biệt là từ Quebec
dến florida, miền Tây Texas và Minnesota, Táo ma –
podophyllum peltatum từ lâu đã được người da đỏ Mỹ sử dụng
để tẩy giun, làm thuốc sổ. Sang thế kỷ 19, nhiều nhà khoa
học đã biết chiết tách cây táo ma để điều trị sùi mào gà, ung

thư da,.. Tuy nhiên đến tận năm 1952 khi Jonathan Hartwell –
trưởng bộ phận nghiên cứu sản phẩm thiên nhiên của viện
Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) thực nghiệm trên mơ hình khối u
chuột thì podophyllotoxic – thành phần chính của cây tao ma,
mới được biết đến rộng rãi về khả năng chơng ung thư. Đồng
thời điểm đó NCI cũng tiến hành tìm hiểu về cây dừa cạn –
Cathranthus roseus ở Madagascar dựa trên tác dụng dân gian
chữa tiểu đường. Thực nghiệm trên động vật họ đã phát hiện
và phân lập hơn 70 loại alkaloid (hợp chất thiên nhiên gốc


Nito) có nhiều hoạt chất có hoạt tính ngăn chặn sự phân chia
tế bào ung thư. Hai loại tốt nhất – vinblastine và vincristine đã
đucợ phát triển trở thành thuốc hóa trị và đưa ra thị trường
vào những năm 1960 [2].
Podophyllotoxin (C22H22O8) là một cyclolignam

là tiền

thân của nhóm hợp chất điều trị ung thư Podophyllum, trong
đó

có

Etoposide,

một

dẫn

xuất

bán

tổng

hợp

của

podophyllotoxin – được sử dụng làm thuốc điều trị ung thư
tinh hoàn, ung thư phổi tế bào nhỏ, bệnh bạch cầu khơng
dịng lympho và u lympho không Hodgkin. Hiện nay Etoposide
vẫn là một trong nhưng thuốc phổ biến nhất trong điều trị ung
thư di căn trên thị trường. Tuy nhiên thuốc này cũng gây ra
nhiều tác dụng phụ.[2].
Đặc điểm cấu trúc podophyllotoxin: podophyllotoxin
có thệ thống năm vịng (ABCDE) có bốn trung tâm bất đối (C 1
– C4 ) liên tiếp (Hình 1). Có năm đặc điểm cấu trúc quan

trọng của hầu hết các loài podophyllotoxin: (1) một nhóm
bốn vịng đi từ vịng dioxole (A) đến vòng lactone (D); (2)
bốn nguyên tử oxy nằm ở các nhóm chức lactone,
methoxys, rượu thứ cấp và oxole; (3) vịng E với cấu hình
alpha nằm ở vị trí 1; (4) bốn trung tâm liền kề không đối
xứng và (5) các tính chất hóa học lập thể độc đáo của C4
xác định cơ chế hoạt động của các phân tử [ 3 , 4 ].


Hình 1 Cấu trúc podophyllotoxin

Các nghiên cứu đã tiết lộ, sự điều chỉnh hợp lý tại C4
có thể cải thiện hoạt động ức chế topoisomerase II của
phân tử, khả năng kháng thuốc, khả năng hòa tan trong
nước và các hoạt động chống phân bào [ 5 ]. Vòng lactone
được biết là thể hiện khả năng chuyển cấu hình, dễ dàng
tạo thành epime hóa trong điều kiện cơ bản thấp [4 ].

I.2.2 Tình hình nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của
podophyllotoxin
Các dẫn xuất của phân tử đa diện này được tổng hợp
dưới dạng tính chất của bốn vịng của nó. Ví dụ, vịng A khơng
cần thiết cho việc thể hiện hoạt động chống phân bào và q
trình aromat hóa vịng C có thể gây ra sự dịch chuyển của


vòng E được định vị theo trục dẫn đến mất đặc tính gây độc
tế bào. Do đó, sự đa dạng về cấu trúc mang lại nhiều đặc tính
y học hấp dẫn và cái nhìn sâu sắc tồn diện về cơ chế hoạt
động của phân tử.
I.2.2.1 Nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất của
podophyllotoxin
a Nghiên cứu trong biến đổi vòng A
Các dẫn xuất lần đầu tiên được Schreier giới thiệu thơng
qua sự phân cắt chọn lọc của vịng A để tạo ra dẫn xuất 6,7dihydroxy (hợp chất A), chất này được metyl hóa với
diazomethane để tạo ra dẫn xuất khác (hợp chất B) được trình
bày dưới hình 2 Các phương pháp của Schreier sau đó đã
được sửa đổi một chút để tạo ra một nhóm lớn các hợp chất
dẫn xuất podophyllotoxin I–XX từ hợp chất C, hình 2. Tuy
nhiên, những thay đổi về cấu trúc khơng đơn độc đóng góp

vào tính mới của các dẫn xuất, thay vào đó, những thay đổi
trong bộ khung hóa học của podophyllotoxin cyclo-lignan bổ
sung tính đặc thù cho từng dẫn xuất riêng lẻ. Tuy nhiên việc
sửa đổi cấu trúc vòng A khiến hợp chất ít tính hoạt động sinh
học hơn so với bản thân podophyllotoxin. Các nghiên cứu chỉ
ra rằng vòng A nguyên vẹn rất quan trọng trong hoạt động ức
chế DNA topoisomerase II (dtop II) của hợp chất.



Hình 2 Các dẫn xuất được tạo ra bằng cách phân cắt
chọn lọc vòng A
b Nghiên cứu trong biến đổi vòng B
Nghiên cứu về biến đổi vòng B trong podophyllotoxin đã
dẫn đến việc nghiên cứu về hai hợp chất α-peltatin và βpeltatin. Hai hợp chất α-peltatin và β-peltatin (hình 3) thể hiện
các hoạt động chống vi-rút và chống ung thư đáng kể. Để


nghiên cứu ảnh hưởng của sự thay thế và biến đổi vòng B,
một loạt các dẫn xuất este và ete của cả hai cấu trúc đã được
điều chế bởi nhiều nhà nghiên cứu nhưng được báo cáo là
kém hoạt động sinh học hơn so với các hợp chất gốc của
chúng


Hình 3 Cấu trúc alpha-peltatin và beta-peltatin
c Nghiên cứu trong biến đổi vịng C

Nghiên cứu biến đổi vịng C. Khơng giống như hai
lignans

C

-aromatized

tự

nhiên; justicidin

A

và

diphyllin; nhiều hợp chất thơm hóa vịng C tổng hợp đã
được điều chế nhưng được báo cáo là khơng có hoạt tính
gây độc tế bào. Quan sát này đề xuất rằng cấu trúc vòng
E dọc trục đã bị mất trong quá trình chuẩn bị tổng
hợp. Việc mất cấu trúc vịng E dọc trục hiện được biết là
có liên quan trực tiếp đến việc mất hoạt tính gây độc tế
bào và ức chế dtopII của phân tử [ 6]. Tuy nhiên, đáng chú
ý là các chất tương tự khử lacton của podophyllotoxin;
apopicropodophyllotoxin; và đồng phân beta của nó βapopicropodophyllotoxin cho hoạt tính chống phân bào
mạnh, mặt khác cho thấy tiềm năng chống phân bào
khơng

bị

cản

podophyllotoxin

trở
khi

của

các

hợp

khơng

có

chất

giống

vịng

như

lactone

[ 7 , 8 , 9 ]. Hoạt tính chống khối u của podophyllotoxin và
các dẫn xuất của nó chủ yếu là do khả năng ức chế quá
trình trùng hợp tubulin [ 10], đây là một đặc tính của vịng
E được đặt dọc trục. Tuy nhiên, các vịng lactone hợp nhất
với cis điều chỉnh tính chọn lọc của nó từ tubulin thành
thụ thể IGF-1 (yếu tố tăng trưởng giống insulin I) để kích

hoạt q trình chết tế bào [ 11 , 12 , 13].
d Nghiên cứu trong biến đổi vòng D

Vòng γ-lactone D được truyền cũng là yêu cầu
nghiêm ngặt đối với hoạt tính chống khối u của


podophyllotoxin. Vì nó dễ bị đồng phân hóa nên việc mở
vịng lactone này là điều khơng mong muốn vì nó hạn chế
thời gian tồn tại sinh lý của các hợp chất này cũng như
hiệu quả sinh học của chúng. Một loạt các dẫn xuất vịng
D khử lacton hóa đã được điều chế [ 14 ] và được nghiên
cứu bởi nhiều nhà nghiên cứu, hầu hết trong số đó được
phát hiện là ít gây độc tế bào hơn chính hợp chất gốc. Tuy
nhiên, một dẫn xuất ethyl hydrazide ( hình 4) đã được tìm
thấy để duy trì hiệu quả lâm sàng nhưng đã bị ngừng sử
dụng do hậu quả nghiêm trọng [ 15 ]. Các nghiên cứu sau
đó phát hiện ra khả năng ức chế miễn dịch của các dẫn
xuất này đã cố gắng hồi sinh podophyllotoxin biến đổi
vòng D-các chế phẩm thuốc chống ung thư [16 , 17].
4′-d-β-DMEP(4′-d-β-Demethylepipodophyllotoxin)

là

một lignin tự nhiên, được sử dụng trong hóa trị liệu dưới
dạng aglycon của etoposide [ 18]. 4′-d-α-DMEP là một dẫn
xuất sinh học mới của 4′-d-β-DMEP được báo cáo bởi Jia et
al. (2020), có hoạt tính chống khối u cao hơn [ 19 ].

Hình 4 Dẫn xuấtEtyl hydrazide là hợp chất được cho là
duy nhất khi biến đổi vòng D của podophyllotoxin

Một loạt các dẫn xuất vịng D khử lacton hóa vẫn là
trọng tâm của nhiều nghiên cứu. Một dẫn xuất ethyl
hydrazide, được vẽ ở đây, được cho là hợp chất biến đổi vòng
D duy nhất, cho thấy hiệu quả lâm sàng, nhưng đã bị ngừng
sử dụng sau khi xảy ra nhiều trường hợp tác dụng phụ nghiêm
trọng liên quan đến việc sử dụng nó.
e Nghiên cứu trong biến đổi vịng E
Các sửa đổi E-ring thực sự chỉ tập trung vào việc tăng
cường sự tham gia của E-ring trong cơ chế gây độc tế bào của
hợp chất. Với khả năng tiếp cận ngày càng tăng đối với hoạt
động hóa lý của các hợp chất, nhiều dẫn xuất thú vị với ứng
dụng lâm sàng thành công đã được phát triển, chẳng hạn như
những dẫn xuất trong [hình 5] [ 20].


Hình 5 Minh họa cấu trúc của các dẫn xuất khi biến đổi
vòng E


f Nghiên

cứu

dẫn

xuất

4-aza-2,3

–

didehydropodollotoxin
Hiện nay nguồn podophyllotoxin thương mại là thân rễ
và rễ của thực vật, chẳng hạn như Podophyllum peltatum,
podophyllum emodi và mayapple Mỹ. Podophyllum emodi là
một lồi có nguy cơ tiệt chủng ở dãy hymalaya [21]. Quá trình
tổng hợp podophyllotoxin gồm nhiều bước và nhiều thuốc thử
đắt tiền. Nhằm hạn chế các điều trên các nhà nghiên cứu đã
tiến

hành

nghiên

cứu

về

dẫn

xuất

của

4-aza-2,3

–

didehydropodollotoxin như một giải pháp cải thiện tính sinh
học và hiệu quả. Một số dẫn xuất đó cho thấy khả năng gây
độctế bào đối với tế bào ung thư bạch cầu P-388 gấp đôi so
với podophyllotoxin[22].


Hình 6 Cấu trúc
didehydropodollotoxin

của

các dẫn

xuất 4-aza-2,3 –

Quy trình thực hiện tổng hợp dẫn xuất được đề xuất tóm
tắt bắt đầu từ một số rượu arylamino (AP-100 đến AP-300) để
điều chế N-(2-hydroxy-etyl)-2,3-didehydroazapodophyllotoxin
bằng một bước bằng cách hồi lưu trong etanol [23]. Đặc biệt
của phương pháp này là điều chế các dẫn xuất

2,3-

didehydroazapodophyllotoxin có chức năng hydroxy, trong hai
bước đơn giản. Các rươu arylamino mới được điều chế bằng
cách

cho

các

anilin

thay

thế

phản

ứng

với

2-

chloroethylchlorofomate trong dichloromathane khô với sự có
mặt của pyridine, sau đó phản ứng với KOH trong etanol (hình
7). Các hợp chất AP -101 đến AP -304 được điều chế theo quy
trình được báo cáo bởi Tratrat et. Al. bằng cách cho rượu
arylamino phản ứng với axit tetronic và aldehyde được thế
trong ethanol (hình 8)

Hình 7 Tổng hơp rượu Arylamino, cấu trúc của độc tố N (2-hydroxy-etyl)-2,3-didehydroazapodophyllotoxin