Xử trí XHTH ở bệnh nhân dùng NOAC rung nhĩ

XUẤT HUYẾT TIÊU HĨA Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ: 
CÁC GUIDELINE HƯỚNG DẪN GÌ ?
BS. Lương Cao Sơn
Trung tâm Tim mạch
Bệnh viện ĐHYD TP.HCM


RUNG NHĨ: YẾU TỐ NGUY CƠ CHÍNH CỦA ĐỘT QUỴ



Tăng gấp 5 lần nguy cơ đột quị

15-20% BN đột quỵ có kèm rung nhĩ.
 Nguy cơ đột quỵ tương tự bất kể rung nhĩ có/
khơng triệu chứng và kịch phát/dai dẳng




Tàn phế do di chứng đột quỵ liên quan đến rung
nhĩ luôn cao hơn đột quỵ không do rung nhĩ

1. Atrial Fibrillation Investigation Group. Arch Intern Med. 1994. 2. Wolf PA, et al. Stroke 1991. 3. Savelieva I, et al. Ann Med 2007. 4. Singer DE, et al. Chest 2008


KHÁNG ĐÔNG KINH ĐIỂN - VKA: GIẢM ĐỘT QUỴ TRONG
RUNG NHĨ
Warfarin tốt hơn

Chứng tốt hơn

AFASAK
SPAF
BAATAF
CAFA
SPINAF

Giảm tử vong do mọi
nguyên nhân
RRR 26%

Giảm đột quỵ
RRR 62%

EAFT
Aggregate
100%

50%

0

-50%

-100%
Hart RG. Ann Intern Med 1999;131:492-501


VẤN ĐỀ GẶP PHẢI KHI SỬ DỤNG VKA…


Cửa sổ điều trị hẹp1

 VKA là nguyên nhân hàng đầu gây nhập viện do 

Khả năng tương tác thuốc và thức ăn cao
 Kiểm sốt INR thực tế gặp nhiều khó khăn


tác dụng bất lợi (adverse events) của thuốc2

Nguy cơ chảy máu

Nguy cơ tắc mạch

Target
INR 2–3

INR < 2

INR > 3

1. Ferreiro JL et al. Thromb Haemost. 2010;103(6):1128-1135
2. Budnitz DS et al. N Engl J Med 2011;365:2002‐2012.


DOAC KHẮC PHỤC NHIỀU NHƯỢC ĐIỂM CỦA VKA



Ít tương tác thuốc và thức ăn
Khởi phát và chấm dứt tác dụng nhanh
Không cần theo dõi xét nghiệm
Liều cố định trên nhiều đối tượng



….






NOAC HIỆU QUẢ HƠN WARFARIN
Meta‐analysis of four phase III trials: Stroke/SE
Novel OAC
(events)*

Warfarin (events)

RR
(95% CI)

p-value

RE-LY
(dabigatran)

134/6,076

199/6,022

0.66
(0.53–0.82)

0.0001

ROCKET AF
(rivaroxaban)

269/7,081

306/7,090

0.88
(0.75–1.03)

0.12

ARISTOTLE
(apixaban)

212/9,120

265/9,081

0.80
(0.67–0.95)

0.012

ENGAGE
AF-TIMI 48
(edoxaban)

296/7,035

337/7,036

0.88
(0.75–1.02)

0.10

Combined
(random)

911/29,312

0.5
1,107/29,229

0.81
(0.73–0.91)

<0.0001

2

1
Favours
novel OAC

Favours
warfarin

Heterogeneity: I²=47%; p=0.13
Different risk profiles
*Novel OAC doses as follows: Dabigatran 150 mg BID, Rivaroxaban 20 mg OD, Apixaban 5 mg BID, Edoxaban 60 mg OD
Ruff CT et al. Lancet. 2014;383(9921):955-962


NOAC XU HƯỚNG AN TOÀN HƠN WARFARIN
Meta‐analysis of four phase III trials: Major bleeding
Novel OAC
(events)*

Warfarin
(events)

RR
(95% CI)

p-value

RE-LY
(dabigatran)

375/6,076

397/6,022

0.94
(0.82–1.07)

0.34

ROCKET AF
(rivaroxaban)

395/7,111

386/7,125

1.03
(0.90–1.18)

0.72

ARISTOTLE
(apixaban)

327/9,088

462/9,052

0.71
(0.61–0.81)

<0.0001

ENGAGE
AF-TIMI 48
(edoxaban)

444/7,012

557/7,012

0.80
(0.71–0.90)

0.0002

Combined
(random)

1,541/29,287

0.86
(0.73–1.00)

0.06

1,802/29,211
0.5

2

1
Favours
novel OAC

Favours
warfarin

Heterogeneity: I²=83%; p=0.001
Different risk profiles
*Novel OAC doses as follows: Dabigatran 150 mg BID, Rivaroxaban 20 mg OD, Apixaban 5 mg BID, Edoxaban 60 mg OD
Ruff CT et al. Lancet. 2014;383(9921):955-962


NHƯNG NOAC CÓ XU HƯỚNG TĂNG NGUY CƠ XHTH

*Edoxaban 30/15 mg not approved in the EU or USA Not head-to-head comparison; no clinical conclusions can be drawn;
adapted from references. 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 2. Sherwood MW et al. J Am Coll Cardiol 2015; 3. Granger CB
et al. N Engl J Med 2011; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013


XUẤT HUYẾT TIÊU HĨA KHI SỬ DỤNG NOAC
• Nguy cơ XHTH khi sử dụng NOAC ước tính khoảng 1.5–5% /năm.
• Nguy cơ này cao hơn ở người cao tuổi vì các bệnh đi kèm cũng như việc
phải sử dụng nhiều thuốc cùng lúc, trong đó có các thuốc làm tăng nguy cơ
chảy máu như kháng KTTC và NSAIDs.
• Tại Pháp, ở bệnh nhân Rung nhĩ, ước tính trong vịng 24 tháng có khoảng
53.1 trên 1000 BN xuất huyết cần nhập viện, trong đó 26% là XH tiêu hóa
• Phân tích gộp từ các thử nghiệm LS ngẫu nhiên cho thấy NOAC làm tăng
nguy cơ XHTH đến 25% so với VKA

The Adv Gastroentero 2017, Vol. 10(6) 495–505
/>

EHRA 2021: Hướng dẫn về xử trí chảy máu ở BN đang dùng NOAC


Định nghĩa xuất huyết nặng và xuất huyết đe dọa tính mạng
Tiêu chuẩn xuất huyết nặng và xuất huyết đe dọa tính mạng theo “Thang Điểm của Hiệp Hội Huyết Khối và
Cầm Máu Quốc Tế (ISTH)”:
Xuất huyết nặng phải có một hoặc nhiều hơn tiêu chí sau:
+ Xuất huyết đi kèm việc giảm Hb ít nhất 2g/dl hoặc địi hỏi phải truyền ít nhất 2 đơn vị máu hoặc khối hồng cầu.
+ Xuất huyết có triệu chứng tại cơ quan quan trọng: xuất huyết trong mắt, xuất huyết não, xuất huyết nội tủy hoặc
xuất huyết trong cơ với hội chứng chèn ép khoang, chảy máu sau phúc mạc, xuất huyết trong khớp hoặc tràn máu
màng tim gây chèn ép tim, chảy máu đường thở ( bao gồm chảy máu mũi sau).
Xuất huyết đe dọa tính mạng nếu có một hoặc nhiều hơn tiêu chí sau:
+ Tử vong do chảy máu
+ Xuất huyết nội sọ có triệu chứng
+ Giảm Hb ít nhất 5 g/dL
+ Truyền ít nhất 4 đơn vị máu hoặc hồng cầu khối
+ Xuất huyết gây tụt huyết áp cần phải sử dụng thuốc vận mạch đường tĩnh mạch
+ Xuất huyết cần can thiệp phẫu thuật
Connolly et al. N Engl J Med 2010. J Thromb Haemost 2005;3:692–4


Xem xét sử dụng lại kháng
đông sau chảy máu
 Ở mọi BN, phải có kế hoạch dùng
lại KĐ
 Phải chờ cho đến khi nguy cơ tái
chảy máu thấp và có thể phải

ngừng vĩnh viễn nếu nguy cơ chảy
máu tái phát rất cao.
 Hầu hết BN đều dùng lại được. BN
không dùng lại tăng nguy cơ bị
huyết khối và tử vong.
 Quyết định dựa trên nguy cơ, lợi
ích và độ cần thiết phải dùng
kháng đông


CHIẾN LƯỢC NGĂN NGỪA NGUY CƠ XHTH Ở BN ĐANG
ĐIỀU TRỊ NOAC

Desai J et al. Thromb Haemost 2013


ESC AF
guidelines 2020

Điểm HAS-BLED ≥3:
Cần điều chỉnh các yếu
tố nguy cơ xuất huyết
có thể điều chỉnh được
và theo dõi BN chặt chẽ
hơn. Điểm nguy cơ
chảy máu cao không
nên được xem là lí do
ngưng điều trị thuốc
kháng đơng
Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et. al. Eur Heart

J 2020;Aug 29:[Epub ahead of print


CHỌN LỰA CÁC LOẠI NOAC PHÙ HỢP
•

•

Ther Adv Gastroentero 2017, Vol. 10(6) 495–505
/>
Có sự khác biệt về sinh
khả dụng của các NOAC.
Trong đó, Dabigatran vốn ở
dạng tiền chất phải được
chuyển hóa thành dạng có
hoạt tính tại ruột và gan. Vì
vậy thuốc này có tiếp xúc
trực tiếp với ống tiêu hóa
Sự khác biệt giữa 2 nhóm
thuốc NOAC (IIa-i và Xa-i)
là sự bài tiết qua thận.
Dabigatran thải trừ chính ở
thận cịn Apixaban,
Rivaroxaban, Edoxaban thì
thải qua thận ít hơn


XUẤT HUYẾT TIÊU HĨA NẶNG KHƠNG GIỐNG NHAU
Warfarin
NOAC

No. of events (%/yr)

HR

95% CI

Apixaban1

105 (0.76)

119 (0.86)

0.89

0.70–1.15

Dabigatran 110 mg2

137 (1.15)

126 (1.07)

1.08

0.85–1.38

Dabigatran 150 mg2

188 (1.56)

126 (1.07)

1.48

1.18–1.85

Rivaroxaban4 †

224 (3.15)

154 (2.16)

1.46

1.19–1.78

0.5
Favours NOAC

1.0

1.5

2.0

Favours warfarin

* Data are from the safety cohort during the treatment period (which began when the first dose of study drug was administered), with
interval censoring of events during study-drug interruptions that lasted more than 3 days, except for net clinical outcomes, which are
presented for the overall treatment period (which began at the time of randomisation).

† % and not %/yr are reported; RR, not reported, was calculated: />
Các nghiên cứu đối đầu khơng tồn tại và các so sánh trực tiếp giữa các tác nhân có thể khơng được 
thực hiện
1. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92; 2. Connolly et al. N Engl J Med 2010;363:1875-6, suppl app; 3.
Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:2093-104; 4. Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883-91, suppl app.


DỮ LIỆU THẾ GIỚI THỰC

JAMA Network Open. 2021;4(8):e2120064.
doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.20064 (Reprinted)


Apixaban và Dabigatran
làm giảm nguy cơ XHTH
có ý nghĩa thống kê
Rivaroxaban làm tăng có
ý nghĩa thống kê nguy cơ
bị XHTH



Lựa chọn kháng đơng ở BN có xuất huyết tiêu hóa

2020
Hindricks G et al. Eur Heart J 2020;0:1 126;doi:10.1093/eurheartj/ehaa612


1. Diener HC và cộng sự, Eur Heart J 2017;38:852–859.

Nguy cơ tương đối của xuất huyết tiêu hóa nặng ở
nhóm bệnh nhân rung nhĩ khơng do bệnh van tim
Xuất huyết tiêu hóa ở nhóm bệnh nhân rung nhĩ khơng do bệnh van tim1
1. Warfarin (đã được chỉnh liều) làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa nặng lên khoảng
3 lần so với giả dược

2. Bổ sung thêm aspirin hay các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác cùng với warfarin
làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa nặng lên khoảng 2 lần (so với warfarin đơn trị)

1. Desai và cộng sự, Thromb Hemost 2013;110:205-212.
2. Giugliano và cộng sự, N Engl J Med. 2013;369(22):2093–2104.


Nguy cơ tương đối của xuất huyết tiêu hóa nặng ở
nhóm bệnh nhân rung nhĩ khơng do bệnh van tim
Xuất huyết tiêu hóa ở nhóm bệnh nhân rung nhĩ khơng do bệnh van tim1
3. So với warfarin, rivaroxaban và dabigatran (ở liều 150 mg mỗi ngày 2 lần) làm tăng nguy cơ
xuất huyết tiêu hóa nặng lên khoảng 1,5 lần
4. So với warfarin, apixiban khơng làm thay đổi có ý nghĩa nguy cơ xuất huyết tiêu hóa nặng

5. So với warfarin, dabigatran 110 mg mỗi ngày 2 lần không làm thay đổi có ý nghĩa nguy cơ
xuất huyết tiêu hóa nặng

Khơng có thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu
nhiên nào so sánh trực tiếp các thuốc NOAC.

1. Desai và cộng sự, Thromb Hemost 2013;110:205-212.
2. Giugliano và cộng sự, N Engl J Med. 2013;369(22):2093–2104.

Nguy cơ tương đối của xuất huyết tiêu hóa nặng ở
nhóm BN rung nhĩ khơng do bệnh van tim

Xuất huyết tiêu hóa ở nhóm bệnh nhân rung nhĩ khơng do bệnh van tim1

6. Dùng đồng thời với các thuốc chống kết tập tiểu cầu làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu
hóa nặng liên quan đến rivaroxaban và nguy cơ xuất huyết ngồi sọ nặng (có lẽ gồm cả
xuất huyết tiêu hóa nặng) liên quan đến dabigatran. Hiện chưa có dữ liệu về tác động của
các thuốc chống kết tập tiểu cầu trên xuất huyết tiêu hóa nặng liên quan đến apixaban.

So với warfarin, edoxaban 60 mg làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa nặng, trong khi
edoxaban 30 mg làm giảm nguy cơ này2

Khơng có thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu
nhiên nào so sánh trực tiếp các thuốc NOAC.

1. Desai và cộng sự, Thromb Hemost 2013;110:205-212.
2. Giugliano và cộng sự, N Engl J Med. 2013;369(22):2093–2104.


Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao (1)
Dựa trên việc biện giải các dữ liệu hiện có, chúng tơi đề nghị:

Lựa chọn đầu tiên

Đối với những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu
hóa cao, có thể dùng apixaban 5 mg mỗi ngày 2 lần
hoặc dabigatran 110 mg mỗi ngày 2 lần

Diener HC, và cộng sự, Eur Heart J 2017;38(12):860-868.