Nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG
VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG
GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN
BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG
VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG
GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN
BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG
Chuyên ngành: NỘI-NỘI TIẾT

Mã số: 62.72.20.15
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS NGUYỄN THY KHUÊ

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được
ai cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Trần Quang Nam


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

4

1.1. Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận

4

1.2. Tác dụng sinh học của glucocorticosteroid

15

1.3. Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid

16

1.4. Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid

19

1.5. Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá chức năng
thượng thận

35

1.6. Các nghiên cứu đánh giá chức năng thượng thận ở bệnh nhân dùng

glucocorticosteroid

37

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

39

2.1. Thiết kế và đối tượng nghiên cứu

39

2.2. Qui trình thực hiện nghiên cứu

41

2.3. Các phương pháp xét nghiệm trong nghiên cứu

45

2.4. Các biến số trong nghiên cứu

46

2.5. Phân tích thống kê

49

2.6. Vấn đề y đức

50


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

51

3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu

51

3.2. Kết quả của nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg

57

3.2.1. Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 57
3.2.2. Tương quan giữa cortisol huyết tương lúc 0 phút và cortisol tối đa
trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg

58

3.2.3. Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại
các thời điểm 30 và 60 phút

58

3.3. Kết quả của nghiệm pháp hạ đường huyết

59

3.3.1. Thay đổi của nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết

59

3.3.2. Cách dùng insulin trong nghiệm pháp hạ đường huyết

60

3.3.3. So sánh cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp synacthen 250µg
và nghiệm pháp hạ đường huyết
3.4. Suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

61
61

3.5. So sánh đặc điểm của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm chức năng
vỏ thượng thận bình thường

63

3.6. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết
tương nền buổi sáng trong nghiệm pháp hạ đường huyết.

66

3.7. Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán
suy chức năng vỏ thượng thận

69

3.8. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết
tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg

71

3.8.1. Sự tương quan giữa cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp
Synacthen và cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường
huyết.

71

3.8.2. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa của nghiệm pháp Synacthen trong
chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát .

72

3.8.3. Giá trị chẩn đoán của các ngưỡng cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm
pháp Synacthen 250 µg

73


CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

74

4.1. Nhận xét về đặc điểm chung của dân số nghiên cứu

75

4.2. Nhận xét các biểu hiện lâm sàng liên hệ với dùng glucocorticosteroid

76

4.3. Các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid trong nghiên cứu

77

4.4. Chế độ dùng thuốc và liều duy trì glucocorticosteroid của bệnh nhân

77

4.5. Nhận xét về nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg

79

4.6. Nhận xét về nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

80

4.7. Nhận xét về tỉ lệ của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do
glucocorticosteroid

82

4.8. Giá trị chẩn đoán của cortisol huyết tương nền buổi sáng trong đánh giá chức
năng thượng thận

84

4.9. Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán
suy thượng thận

87

4.10. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen trong
chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

88

4.11. Giới hạn của nghiên cứu

94

KẾT LUẬN

95

KIẾN NGHỊ

96

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

17-OHCS

:

17-hydroxycorticosteroid

ACTH

:

Adreno Cortico Tropin Hormone

BMI

:

Chỉ số khối cơ thể

CBG

:

Corticosteroid Binding Globulin

CUT-OFF POINT

:

Điểm cắt

DHEA

:

Dehydroepiandrosteron

DOC

:

11- deoxycorticosteron

GTTĐ

:

Giá trị tiên đoán

KTC

:

Khoảng tin cậy

NP

:

Nghiệm pháp

POMC

:

Proopiomelanocortin

ROC

:

Receiver Operating Characteristics

TSKD

:

Tỉ số khả dĩ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Nội dung

Trang

Bảng 1.1. Nguyên nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

17

Bảng 1.2. Các nghiệm pháp xác định quá trình tiến triển của suy chức năng vỏ

thượng thận do glucocorticosteroid

18

Bảng 1.3. Biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

20

Bảng 1.4. Giá trị tham chiếu của cortisol huyết tương

22

Bảng 1.5. Giá trị của nghiệm pháp ACTH 250µg ở bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid hoặc có bệnh lý tuyến yên

25

Bảng 1.6. Tác dụng sinh học của chế phẩm glucocorticosteroid thường dùng đường
toàn thân

31

Bảng 2.7. Các bước thực hiện nghiệm pháp Synacthen 250 µg

43

Bảng 3.8. Đặc điểm cơ bản của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

53

Bảng 3.9. Biểu hiện có thể liên hệ với dùng glucocorticosteroid

54

Bảng 3.10. Thời gian bệnh của các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid.

55

Bảng 3.11. Đặc điểm chế độ dùng glucocorticosteroid duy trì

56

Bảng 3.12. Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng
ngắn 250 µg
Bảng 3.13. Kết quả nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết

57
60

Bảng 3.14. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid
hàng ngày và nhóm dùng glucocorticosteroid cách ngày

63

Bảng 3.15. So sánh đặc điểm cơ bản của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và
nhóm bình thường.

64

Bảng 3.16. So sánh cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen 250µg ở

nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường. 65
Bảng 3.17. Nồng độ cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết ở
nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường

65


Bảng 3.18. Kết quả của phân tích đường cong ROC tại các ngưỡng cortisol huyết
tương nền buổi sáng

68

Bảng 3.19. Kết quả của phân tích đường cong ROC của cortisol huyết tương tối đa
trong nghiệm pháp synacthen ngắn 250 µg

73

Bảng 4.20. Các nghiên cứu đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do
dùng glucocorticosteroid dùng nghiệm pháp hạ đường huyết làm tham
chiếu
Bảng 4.21. Thời điểm đạt cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg

75
80

Bảng 4.22. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid trong các
nghiên cứu

84

Bảng 4.23. Giá trị chẩn đoán của cortisol nền trong chẩn đoán suy thượng thận thứ
phát

86


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Nội dung

Trang

Biểu đồ 1.1. Sự thay đổi tiết ACTH và cortisol trong ngày

10

Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ giới tính trong nghiên cứu

52

Biểu đồ 3.3. Phân bố nơi cư trú của dân số nghiên cứu

52

Biểu đồ 3.4. Các nguyên nhân phải dùng glucocorticosteroid

55

Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa cortisol 0 phút và cortisol tối đa trong

nghiệm pháp Synacthen.

58

Biểu đồ 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại
các thời điểm 30 và 60 phút

59

Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ bệnh nhân dùng cần dùng 1 liều hay lặp lại 2 liều Actrapid

61

Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid

62

Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid
theo chỉ định và nhóm dùng thuốc glucocorticosteroid không rõ loại 62
Biểu đồ 3.10. Tương quan cortisol huyết tương nền buổi sáng và cortisol tối đa
trong nghiệm pháp hạ đường huyết.

66

Biểu đồ 3.11. Đường cong ROC của cortisol huyết tương buổi sáng trong chẩn đoán
suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát.

68

Biểu đồ 3.12. Tương quan giữa sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp synacthen và

cortisol tối đa của nghiệm pháp hạ đường huyết

69

Biểu đồ 3.13. Đường cong ROC của sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp
Synacthen 250µg trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ
phát

70

Biểu đồ 3.14. Tương quan giữa cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen và
cortisol tối đa trong NP hạ đường huyết

71

Biểu đồ 3.15. Đường cong ROC của nghiệm pháp Synacthen 250µg trong chẩn
đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

72


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Nội dung

Trang

Hình 1.1. Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận

4

Hình 1.2. Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó.

12

Hình 1.3. Hướng dẫn cách ngưng thuốc glucocorticosteroid.

36

Hình 2.4. Sơ đồ liên hệ giữa các yếu tố trong nghiên cứu

48


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Một trong các biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn là trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế
chức năng dẫn tới làm giảm khả năng đáp ứng đối với các tình trạng stress
(như nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật…) và bệnh nhân có thể rơi vào
tình trạng nguy kịch nếu không được bù glucocorticosteroid kịp thời [62].
Tần suất của suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid cũng
chưa được xác định rõ, có thể thay đổi từ 56% tới 77% tùy theo nghiên cứu
[28],[57],[90]. Trên thực tế có rất nhiều bệnh nhân được dùng
glucocorticosteroid dài hạn. Ngoài những trường hợp có chỉ định của bác sĩ
dùng dài hạn để điều trị bệnh cịn có những bệnh nhân tự sử dụng thuốc
khơng rõ nguồn gốc trong đó có chứa glucocorticosteroid. Do đó ngày càng
có nhiều bệnh nhân có biến chứng do dùng glucocorticosteroid ngoại sinh. Vì

thế việc đánh giá khả năng đáp ứng của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận
ở những bệnh nhân này có vai trị quan trọng để phát hiện những trường hợp
suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do bị ức chế bởi glucocorticosteroid
dùng dài hạn, để có thể điều trị kịp thời tránh nguy hiểm tới tính mạng bệnh
nhân [54].
Triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận khơng đặc hiệu (ví dụ: mệt,
huyết áp thấp, hạ huyết áp tư thế…) nên không thể dùng để chẩn đốn có
giảm khả năng chế tiết cortisol của vỏ thượng thận. Định lượng cortisol huyết
tương tĩnh không cho biết khả năng đáp ứng với stress của vỏ thượng thận.
Muốn đánh giá chính xác chức năng vỏ thượng thận cần phải dùng các
nghiệm pháp động chẩn đoán sự giảm tiết cortisol như nghiệm pháp kích
thích bằng ACTH, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin,… [45].


2

Ở Việt Nam cho tới nay chưa có báo cáo về đánh giá biến chứng của
dùng glucocorticosteroid dài hạn trên trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận
bằng cách dùng các nghiệm pháp động này. Do đó nghiên cứu này thực hiện
để đánh giá tình trạng suy chức năng vỏ thượng thận do dùng
glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát
Đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid dài hạn bằng nghiệm pháp synacthen và nghiệm pháp hạ

đường huyết bằng insulin.
Mục tiêu chuyên biệt
1. Xác định tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận bằng nghiệm pháp hạ
đường huyết ở những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn.
2. Xác định sự tương quan giữa nồng độ cortisol huyết tương nền buổi
sáng với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương sau nghiệm pháp hạ
đường huyết bằng insulin.
3. Xác định giá trị chẩn đoán suy thượng thận của cortisol huyết tương
nền buổi sáng.
4. Xác định sự tương quan giữa nồng độ tối đa cortisol huyết tương sau
tiêm Synacthen 250 µg với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương
trong nghiệm pháp hạ đường huyết.
5. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát của
nghiệm pháp synacthen 250 µg tác dụng ngắn.


4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận
1.1.1. Sinh tổng hợp cortisol
Vỏ thượng thận gồm 3 phần, phần ngoài là vùng cầu, phần giữa là vùng
bó và phần trong cùng là vùng lưới. Tuy nhiên, vùng bó và vùng lưới hoạt
động như một thể thống nhất. Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầu được điều
hòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali. Vùng bó và vùng lưới tiết
cortisol và androgen, vùng này điều hịa bởi nồng độ ACTH.[2],[18]

Hình 1.1. Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận.
17α: 17α-hydroxylase (CYP17, P450c17); 17,20: 17,20 lyase (qua trung gian CYP17); 3β: 3βhydroxysteroid dehydrogenase; 21: 21-hydroxylase (CYP21A2, P450c21); 11β: 11β-hydroxylase;
(CYP11B1, P450c11); 18 là q trình tác dụng của aldosterone synthase có 2 bước (CYP11B2,

P450c11as), trong đó thêm 1 nhóm hydroxyl rồi tiếp đó được oxít hóa thành nhóm aldehyde ở vị trí
carbon 18; 17βR: 17β-reductase; 5αR: 5α-reductase; DHEA: dehydroepiandrosterone; DHEAS:
DHEA sulfate; A: aromatase (CYP19); sulfokinase (SK) and sulfolyase (SL).

“Nguồn: Nieman L K. 2010” [78]


5

Sự tổng hợp các hormon steroid
Sự sinh tổng hợp các hormon được thực hiện theo minh họa trong hình
1.1. Bước đầu là sự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA. Cholesterol được
chuyển thành pregnenolone. Các bước chuyển đổi trong quá trình tổng hợp
nằm trong khung hình chữ nhật của hình 1.1 được thực hiện cả ở thượng thận
và tuyến sinh dục. [2],[18].
Phần lớn các men tổng hợp steroid thuộc nhóm men cytochrom P450
oxygenase. Trong ty thể, gien CYP11A nằm ở nhiễm sắc thể số 15 mã hóa
cho P450scc là men có nhiệm vụ tách chuỗi bên của cholesterol. Trên nhiễm
sắc thể số 8 gien CYP11B1 mã hóa cho men P450c11 ở ty thể làm trung gian
cho q trình hydroxyl hố ở vị trí 11 trong vùng lưới và vùng bó. Phản ứng
này

chuyển

11-deoxycortisol

thành

cortisol

và

chuyển

đổi

11

deoxycorticosteron (DOC) thành corticosteron. [2],[18]
Trong vùng cầu, gien CYP11B2 ở nhiễm sắc thể số 8 mã hóa cho men
P450aldo (cịn gọi là men aldosteron synthase). Men này làm trung gian cho
q trình hydroxyl hóa ở vị trí 11 và 18, và q trình oxít hóa ở vị trí 18 để
chuyển 11-deoxycorticosteron  corticosteron  18-hydroxycorticosteron
 aldosteron. [2],[18]
Trong hệ lưới nội bào tương (endoplasmic reticulum), gien CYP17 trên
nhiễm sắc thể 10 mã hóa men P 450C17 làm trung gian cho quá trình hoạt động
của 17-hydroxylase và 17-20 lyase; cịn gien CYP21A2 mã hóa men P 450C21
làm trung gian cho q trình hydroxyl hóa ở vị trí 21 của cả progesteron và 21
hydroxyprogesteron.[2],[18]
Các hoạt tính 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 4.5 -isomerase được
thực hiện qua trung gian của một men duy nhất không thuộc hệ P 450 trong ty
thể.


6

Sự tổng hợp steroid ở các vùng của vỏ thượng thận
Vùng cầu có men khác với vùng bó và vùng lưới. Vùng cầu tổng hợp
aldosteron dưới sự điều hòa của hệ thống renin-angiotensin và kali. Vùng cầu
khơng

có

men

17-hydroxylase

nên

khơng thể tổng hợp

17-

hydroxypregnenolon và 17-hydroxyprogesteron là hai tiền chất của cortisol
và androgen. Vùng bó và vùng lưới sản xuất cortisol, androgen và một ít
estrogen, hoạt động của vùng này điều hòa bởi ACTH. Vùng này khơng biểu
lộ gien CYP11B2 (mã hóa men P 450 aldo) nên không thể chuyển 11-DOC
thành aldosteron. [2],[18].
Sự thu nạp và tổng hợp cholesterol
Sự tổng hợp cortisol và androgen ở vùng lưới và bó bắt đầu từ
cholesterol giống như sự tổng hợp của tất cả các hormon steroid khác. Nguồn
cung cấp cholesterol cho thượng thận chủ yếu là từ lipoprotein huyết tương.
Lipoprotein tỉ trọng thấp cung cấp 80% cholesterol cho thượng thận. Một
phần cholesterol được tổng hợp từ acetat trong thượng thận. Khi thượng thận
bị kích thích thì có một lượng nhỏ cholesterol tự do có sẵn trong tuyến dùng
để tổng hợp nhanh các steroids. Trong tình trạng kích thích sẽ có sự gia tăng
thủy phân cholesteryl ester dự trữ thành cholesterol tự do, tăng huy động
lượng cholesterol từ lipoprotein huyết tương, và tăng sự tổng hợp cholesterol
trong tuyến thượng thận.
Khi có những kích thích sự tổng hợp steroids sẽ tạo ra sự đáp ứng

nhanh chóng thơng qua tác dụng của một protein ở ty thể gọi là protein điều
hịa sản xuất steroid cấp tính [steroidogenic acute regulatory protein (StAR)]
làm tăng chuyển cholesterol từ màng ngoài vào mặt trong màng ty thể.


7

Sự tổng hợp cortisol
Trong ty thể Cholesterol được chuyển hóa thành pregnenolon. ACTH
tác động chủ yếu lên sự biến đổi này. Q trình gồm có 2 sự hydroxyl hóa và
kế tiếp là sự tách rời chuỗi bên của cholesterol. Men CYP11A xúc tác cho quá
trình này. Sau khi được thành lập pregnenolon được chuyển ra khỏi ty thể và
quá trình tổng hợp steroid tiếp tục diễn ra. Tại hệ lưới nội bào tương trơn
(smooth endoplasmic reticulum) P 450C17 sẽ hydroxyl hóa vị trí 17 của
pregnenolon để chuyển thành 17-hydroxypregnenolon. Dưới tác dụng của hệ
thống men 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 5.4 oxosteroid isomerase, nối
đơi ở vị trí 5.6 sẽ chuyển thành nối đơi ở vị trí 4.5 để chuyển 17hydroxypregnenolon thành 17 - hydroxyprogesteron. Tại vùng bó và vùng
lưới cũng có một đường tổng hợp

phụ kém quan trọng hơn từ

pregnenolonprogesteron17-hydroxyprogesteron. Bước kế tiếp tại ty thể,
dưới tác dụng của P450C21, 17-hydroxyprogesteron bị hydroxyl hóa ở vị trí 21
thành 11-deoxycortisol, sau đó P 450C11 hydroxyl hóa chất này ở vị trí 11
thành cortisol. Vùng bó và vùng lưới cũng sản xuất 11-DOC, 18hydroxydeoxycorticosteron và corticosteron. Tuy nhiên vùng này không sản
xuất được aldosteron vì thiếu men P450 aldo trong ty thể. Trong tình trạng
không bị stress lượng cortisol tiết ra khoảng từ 8-25 mg/ngày (22–69
µmol/ngày). [2],[18]
Sự chuyên chở hormon
Cortisol và androgens thượng thận khi lưu thông trong máu được kết

hợp với protein huyết tương. Trong huyết tương cortisol có 3 trạng thái:
cortisol tự do, cortisol kết hợp protein, và chất chuyển hóa của cortisol.
Khoảng 10% cortisol ở dạng tự do, 75% gắn với Corticosteroid Binding
Globulin (CBG), phần còn lại gắn với albumin. Nồng độ cortisol tự do trong


8

huyết tương vào khoảng 1 µg/dL. Chỉ có dạng tự do mới có hoạt tính sinh học
và có tác dụng trực tiếp vào các mơ và được điều hồ bởi ACTH. Dạng tự do
của cortisol và các chất chuyển hóa của nó được lọc qua nước tiểu. Khi có
tình trạng tăng tiết cortisol, lượng cortisol trong nước tiểu sẽ tăng. [18]
Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thể
đảo ngược. Có 2 loại protein gắn với cortisol: corticosteroid-binding-globulin
(2 globulin transcortin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp; và albumin có ái
lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao.
Globulin gắn glucocorticosteroid
CBG được sản xuất ở gan, có trọng khối phân tử 50.000. Bình thường
CBG có thể gắn khoảng 25g/dL (700 nmol cortisol/lít), khi nồng độ cortisol
vượt quá mức này, thành phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức
10% cortisol toàn phần. [18]
Khi estrogen tăng (có thai, estrogen, dùng thuốc ngừa thai) CBG tăng,
cortisol gắn với protein tăng do đó nồng độ cortisol toàn phần trong huyết
tương tăng, nhưng nồng độ cortisol tự do vẫn bình thường và khơng có triệu
chứng cường cortisol trên lâm sàng.[18],[61]
Các steroid nội sinh khác thường không ảnh hưởng đáng kể đến sự gắn
của cortisol vào CBG, ngoại trừ ở giai đoạn cuối của thai kỳ progesteron có
thể chiếm 25% vị trí gắn của CBG. [18]
Đa số các glucocorticosteroid tổng hợp ít gắn với CBG, ngoại trừ
prednisolone, do đó có nhiều thuốc có thể gây hội chứng Cushing dù liều

thấp. Các chất chuyển hóa của cortisol khơng có hoạt tính sinh học và khả
năng gắn với protein yếu. [18]
Nồng độ CBG tăng trong một số trường hợp như có thai, dùng
estrogen, cường giáp, đái tháo đường, một số rối loạn huyết học, bệnh gen.


9

Nồng độ CBG giảm trong các bệnh thiếu CBG có tính gia đình, suy giáp,
thiếu đạm (bệnh gan nặng, hội chứng thận hư). [18]
Albumin
Albumin có khả năng gắn với cortisol cao hơn CBG nhưng có ái lực
yếu hơn. Thơng thường albumin gắn khoảng 15% cortisol lưu thông và tỉ lệ
tăng lên khi nồng độ cortisol toàn phần vượt quá khả năng gắn của CBG. Các
loại glucocorticosteroid tổng hợp gắn nhiều với albumin. Khoảng 75%
dexamethason trong huyết tương gắn với alsbumin.[2],[18],[94]
1.1.2. Điều hòa tiết hormon của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận
 Adrenocorticotropic hormon (ACTH):
ACTH là một polypeptid khơng phân nhánh, gồm một chuỗi có 39 acid
amin được tổng hợp ở thùy trước tuyến yên. Tiền chất của ACTH là POMC
(pro-opiomelanocortin) có phân tử khối là 28.500 – 31.000. [18],[94]
Sự tiết ACTH và các hormon peptid có liên quan ở thùy trước tuyến
yên được điều hòa bởi trung tâm ở vùng gị giữa của hạ đồi. Khi có kích thích,
vùng này sẽ tiết ra CRH, chất này đi theo hệ tĩnh mạch cửa đến thùy trước
tuyến yên và kích thích tiết ACTH. [18],[94]
Có nhiều yếu tố stress kích thích ACTH, thường làm mất tính chu kì
ngày đêm bình thường. Các stress hóa học, cảm xúc hay thể chất như đau, hạ
đường huyết, phẫu thuật, lạnh, trầm cảm, interleukin-1, dùng vasopressin sẽ
kích thích tiết ACTH và cortisol. Trong khi có stress sự gia tăng ACTH là do
vasopressin và CRH. Nồng độ cortisol sinh lý không làm mất đáp ứng ACTH

với stress, tuy nhiên dùng glucocorticosteroid liều cao sẽ ức chế đáp ứng
này.[56],[94]


10

 Corticotropin-releasing hormone (CRH)
CRH điều hoà sự tiết ACTH theo từng đợt và theo nhịp điệu trong
ngày. Sự tiết CRH lại bị ảnh hưởng bởi các chất dẫn truyền thần kinh từ vùng
hạ đồi, chất đồng vận serotonin, qui trình cholinergic.[18],[94]
Sự tiết ACTH được điều hòa bởi vùng hạ đồi, arginin vasopressin
(AVP), các chất trung gian dẫn truyền thần kinh, CRH và sự kiểm soát thần
kinh nội tiết.[18],[94] Nồng độ ACTH trong ngày thay đổi từng đợt, có nhịp
điệu trong ngày, đạt đỉnh cao trước khi thức giấc và hạ thấp nhất trước khi đi
ngủ (biểu đồ 1.1). Các yếu tố chính điều hồ sự tiết ACTH là CRH, nồng độ
cortisol tự do trong huyết tương, stress (các yếu tố gây sốt, phẫu thuật, hạ
đường huyết, luyện tập, xúc động), chu kỳ ngủ-thức. [18]

Biểu đồ B: Nhịp tiết ngày đêm của 2 người bình
Biểu đồ A: Nhịp tiết ngày đêm của ACTH
Hình trên: Nồng độ ACTH mỗi được đo mỗi 10 phút
trong 24 giờ. Hình dưới: tốc độ tiết ACTH.
Chuyển đổi

pg/mL thành pmol/L, nhân với 0.22.

thường. Cortisol máu được đo mỗi 20-30 phút.
Chuyển cortisol mcg/dL thành nmol/L, nhân với
27.6.
Weitzman, ED, Fukushima, DK, Nogeire, C, et al, J

Clin Endocrinol Metab. 1971; 33:14.

Data from Veldhuis, JD, Iranmanesh, A, Johnson, ML,
et al, J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:452.

Biểu đồ 1.1. Sự thay đổi tiết ACTH và cortisol trong ngày
“Nguồn: Veldhuis, J. D. 1990. và Weitzman, E. D. 1971” [105],[107]


11

1.1.3. Tác động của ACTH lên vỏ thượng thận và sản xuất hormon
steroid
ACTH ảnh hưởng lên vùng bó và vùng lưới, là yếu tố chính điều hịa sự
tiết cortisol và androgen thượng thận. Sau khi cho ACTH làm tăng sự tổng
hợp và tiết hormon steroid nhanh chóng, vài phút sau các hormon steroid tăng
lên trong máu. ACTH làm tăng RNA, DNA và sự tổng hợp protein. Tăng
ACTH mạn tính làm cho vỏ thượng thận phì đại và tăng sinh. Ngược lại, giảm
ACTH làm giảm sản xuất hormon steroid, vỏ thượng thận teo, thượng thận
giảm trọng lượng, giảm dự trữ protein và acid nucleic.[18],[94]
ACTH gắn với thụ thể trên màng tế bào ở vỏ thượng thận, do đó hoạt
hóa adenyl cyclase, tăng AMP vịng (cyclic adenosine monophosphate), AMP
vịng này sẽ kích hoạt phosphoprotein kinase nội bào, trong đó có protein điều
hồ sự sản xuất hormon steroid cấp tính (steroidogenic acute regulatory
protein- StAR). ACTH có nhiều tác dụng: tăng thành lập cholesterol tự do vì
tăng hoạt tính men cholesterol esterase và giảm hoạt tính men cholesteryl
ester synthetase; tăng thu nạp lipoprotein bởi thượng thận. Q trình này kích
thích sự cung cấp cholesterol cho men P450scc để chuyển thành 5pregnenolon, đây là một phản ứng có giới hạn về tốc độ, khởi đầu cho quá
trình tổng hợp hormon steroid (Hình 1.2).[18],[94]

12

Hình 1.2. Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó.
Đây là phản ứng chuyển từ cholesterol thành pregnenolone. ACTH có thể làm tăng
thu nhận cholesterol bằng cách tăng số lượng và ái lực của thụ thể của lipoprotein
tỉ trọng thấp (LDL receptors). α s Stimulatory α subunit of the guanine nucleotidebinding protein; AC, adenylate cyclase; βγ, βγ subunits of the guanine nucleotide
binding protein; StAR, steroid acute regulatory protein.

“Nguồn: Goodman H.M. 2003”[43]
1.1.4. Kiểm soát thần kinh nội tiết của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng
thận
Sự tiết cortisol được điều hòa chặt chẽ bởi ACTH, nồng độ cortisol
huyết tương thay đổi cùng với ACTH. Có 3 cơ chế điều hòa:


13

 Nhịp tiết hormon trong ngày
Nhịp ngày đêm chi phối sự tiết ACTH và cortisol theo đợt. Hệ thần
kinh trung ương điều hòa số lượng và cường độ các đợt tiết CRH và ACTH.
Nồng độ cortisol giảm vào cuối buổi chiều và tiếp tục giảm vài giờ đầu sau
khi đi ngủ, có thể giảm đến mức khơng đo được. Khi ngủ đến giờ thứ ba, thứ
năm, cortisol bắt đầu tăng và tăng nhiều nhất sau khi ngủ từ 6 đến 8 giờ và bắt
đầu giảm khi tỉnh dậy. Khoảng một nửa số cortisol trong ngày được tiết ra vào
thời kỳ này. Sau đó cortisol giảm dần trong ngày, đợt tiết ít đi và cường độ
cũng giảm. Tuy nhiên khi ăn và tập luyện sự tiết cortisol sẽ gia tăng.[2],[94]
Sự tiết cortisol thay đổi theo tùy từng cá nhân. Nhịp điệu trong ngày
cũng thay đổi tùy theo giấc ngủ, sáng tối, giờ ăn. Ngồi ra nhịp điệu cịn thay
đổi theo:

- Stress cơ thể như bệnh nặng, phẫu thuật, chấn thương, nhịn đói.
- Stress tâm lý (lo lắng, trầm cảm, hoang tưởng, bệnh tâm thần)
- Rối loạn hệ thần kinh trung ương và tuyến yên
- Hội chứng Cushing
- Bệnh gan, các bệnh lý ảnh hưởng đến chuyển hóa cortisol
- Suy thận mạn
- Nghiện rượu.
- Ciproheptadin có thể ức chế nhịp điệu trong ngày, có lẽ do ảnh
hưởng kháng serotonin.
Nồng độ ACTH huyết tương cao trên mức sinh lý sẽ làm tăng sản và
phì đại vỏ thượng thận. Sau khi dùng glucocorticosteroid lâu dài làm ức chế
nồng độ ACTH thấp dẫn tới giảm sự tổng hợp hormon steroids. Thiếu ACTH
lâu dài làm cho teo vỏ thượng thận.[94],[109]


14

 Đáp ứng với stress
ACTH huyết tương và sự tiết cortisol đáp ứng với stress thực thể.
ACTH và cortisol tăng vài phút sau khi có stress thực thể như phẫu thuật, hạ
đường huyết. Nếu stress kéo dài sẽ mất nhịp điệu trong ngày. Hệ thần kinh
trung ương đáp ứng với stress và làm tăng CRH, do đó ACTH sẽ tăng. Nếu
dùng glucocorticosteroid liều cao lâu ngày hoặc bị hội chứng Cushing sẽ
khơng có đáp ứng của ACTH và cortisol với stress. Ngược lại, sau khi cắt
thượng thận, đáp ứng của ACTH sẽ gia tăng với stress. [18]
 Cơ chế điều hịa ức chế ngược
Glucocorticosteroid có tác dụng ức chế ngược lên CRH và ACTH, và
do đó ức chế sự tiết cortisol. Sự ức chế ngược của glucocorticosteroid xảy ra
cả ở hạ đồi và tuyến yên theo 2 cơ chế khác nhau sau đây
Cơ chế ức chế ngược nhanh

Sự ức chế nhanh ACTH này tùy thuộc

tốc độ tăng của

glucocorticosteroid chứ không tùy thuộc liều. Sự ức chế ngược này nhanh, bắt
đầu sau vài phút, kéo dài dưới 10 phút, có lẽ do tác dụng của
glucocorticosteroid lên màng tế bào. Cơ chế này diễn ra nhanh nên không
phải là do tác động của glucocorticosteroid lên thụ thể glucocorticosteroid ở
bào tương (cytosol) để ảnh hưởng tới sao chép mRNA đặc hiệu cho ACTH
trong nhân tế bào. [18]
Cơ chế ức chế ngược chậm
Sau giai đoạn ức chế tùy thuộc tốc độ, glucocorticosteroid sẽ ức chế
CRH và ACTH theo cơ chế vừa tùy thuộc tốc độ, vừa tùy thuộc liều. Nếu
dùng glucocorticosteroid kéo dài, ACTH sẽ tiếp tục giảm và sẽ không tăng