cân nhắc sử dụng hiệu ứng nhóm của chẹn beta GS

Cân nhắc sử dụng hiệu ứng nhóm của chẹn beta
trong thực hành lâm sàng?

GS.TS.BS. VÕ THÀNH NHÂN

ĐH Y Dược – BV Vinmec Central Park – Liên Chi Hội Tim Mạch Can Thiệp
TP Hồ Chí Minh
VN_GM_CV_199


VN_GM_CV_199


Lịch sử của thuốc chẹn beta
1956:

James Black, Đại học Glasgow, Scotland, Anh Quốc.
Đề xuất rằng việc đối kháng các hormone liên quan đến stress adrenaline / noradrenaline
có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân bị đau thắt ngực (giảm nguy cơ NMCT).

1957: Black gia nhập Cty Dược phẩm ICI và phát minh thuốc chẹn beta đầu tiên: dichlorisoprenaline.
Ở chuột lang, thuốc gây ức chế sự gia tăng nhịp tim do đáp ứng với adrenaline và isoprenaline
Tuy nhiên, hiệu quả giảm nhịp tim chỉ ở mức trung bình, do quá nhiều hoạt tính giao cảm nội tại
(ISA – hoạt tính giao cảm nội tại  PAA – hoạt tính đồng vận một phần)

Sir James W. Black
Giải Nobel Y sinh học năm 1988
(được phong tước hiệp sĩ)
 Chẹn beta
 H2-antihistamines (cimetidine)
VN_GM_CV_199

Các thế hệ chẹn beta tiếp theo
1964: Propranolol, ISA(-), hiệu quả chống đau ngực và hạ áp tốt
Đầu 1970s
• 2 thuốc chẹn beta chọn lọc tim mức độ trung bình: metoprolol and atenolol, giới thiệu
năm 1976
• Khơng chọn lọc - sotalol: thuốc chống loạn nhịp nhóm III (ức chế kênh K+), gây QTc dài,
có thể dẫn đến rung thất/đột tử (xoắn đỉnh)
• Chẹn β/α kết hợp, vd. labetalol, gây hạ áp tư thế, rối loạn niệu dục và ngứa da đầu
Đầu 1980s
• Atenolol = chẹn beta ưu thế đối với các chỉ định tim mạch
• 1986: Giới thiệu bisoprolol
• 1990++: Chẹn beta có tính dãn mạch : carvedilol, nebivolol
Có hơn 25 loại chẹn beta, nhưng cho đến nay, chỉ còn vài loại được sử dụng
(dành cho chỉ định tim mạch)

VN_GM_CV_199


Các nhóm thuốc chẹn beta

Thế hệ 1

Thế hệ 2

Khơng chọn lọc

Chọn lọc β1
(Chọn lọc tim)

Propranolol
Nadolol
Timolol

Atenolol
Metoprolol
Betaxolol

Bisoprolol

Thế hệ 3

VN_GM_CV_199

Đặc tính khác

Carvedilol
Nebivolol

5


Hoạt tính giao cảm nội tại ISA
ISA (hoạt tính giao cảm nội tại  hoạt tính đồng vận một phần-PAA)
Chẹn β có ISA là chất đồng vận một phần trên thụ thể β
• Ở tình trạng trương lực giao cảm thấp (lúc nghỉ ngơi hoặc trong khi ngủ): hoạt động như
chất đồng vận
• Ở tình trạng trương lực giao cảm cao (lúc vận động): hoạt động chẹn β (chất đối vận)
 khơng giảm nhịp tim lúc nghỉ (thậm chí tăng)->khơng lợi có ích trong điều trị đau thắt ngực...

Ưu điểm trên lý thuyết:
• ít ảnh hưởng lên chuyển hố (glucose, lipids)
• khơng gây chậm nhịp tim thích hợp cho BN có nhịp tim thấp lúc nghỉ

Tuy nhiên:
• Thường có hiệu quả thấp (hạ áp, phòng ngừa thứ phát NMCT);
ISA của bucindolol được cho là nguyên nhân gây mất hiệu quả trên BN suy tim mạn)
• Hiệu ứng thúc đẩy loạn nhịp ở BN có RLCN thất trái (tăng tử vong với xamoterol)
VN_GM_CV_199

6


Hiệu quả phòng ngừa thứ phát NMCT và tử vong
của các loại thuốc chẹn beta
Giảm hiệu quả với các chẹn beta có ISA (+) (tỷ lệ tử vong, NMCT tái phát)

Giảm tỷ lệ tử vong (%)

β1-selective
ISA (-)

30

Non-selective
ISA (-)

20

β1-selective
ISA (+)
Non-selective
ISA (+)

10

β-blockers ISA (-)

Yusuf S et al. Progr Cardiovasc Dis 1985; XVII(5):335–371

β-blockers ISA (+)

VN_GM_CV_199
7


Hoạt tính giao cảm nội tại (ISA) của các chẹn beta
Tính chọn lọc β1 tương đối:

Khơng chọn lọc

Chọn lọc β1

Khơng có hoạt tính giao cảm nội tại (-ISA)

•
•
•
•

Bupranolol
Propranolol
Timolol
Carvedilol

•
•
•
•
•
•

Atenolol
Bisoprolol
Betaxolol
Esmolol
Metoprolol
Nebivolol*

Hoạt tính giao cảm nội tại (+ISA)

•
•
•
•
•

Alprenolol
Pindolol

Oxprenolol
Carteolol
Bucindolol

• Acebutolol
• Celiprolol
• Nebivolol*

*Nebivolol thường có đặc tính như 1 chẹn beta ISA âm tính. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng cho thấy nebivolol thể hiện 1
số đặc tính của ISA . Sự giải phóng NO dẫn đến tác dụng dãn mạch có được từ ISA thơng qua thụ thể 3. Tại tim, tín
hiệu truyền bởi thụ thể 3 có lẻ tạo ra tác dụng inotropic âm tính thơng qua tăng sản xuất NO.

VN_GM_CV_199

8


Tại sao tính chọn lọc beta1 quan trọng trong điều trị bệnh TM
(liên quan cường giao cảm)
Noradrenaline chọn lọc trên thụ thể 1  phần lớn tổn thương trong bệnh
tim mạch (đặc biệt là cơ tim) đều qua trung gian thụ thể 14
Phân bố chính của các thụ thể  và ảnh hưởng của kích thích1,5
Thụ thể 1
Cơ tim

 Co cơ và nhịp tim
 Hoại tử cơ tim/chết theo chương trình

Thụ thể 2
 Hoại tử cơ tim/chết theo

chương trình

Cơ trơn phế quản

 Dãn phế quản

Cơ trơn mạch máu

 Dãn mạch

Thận

 Phóng thích renin

 Lợi ích của chẹn  trong bệnh TM (THA, BMV, Suy tim) là qua trung gian chẹn 11,3
VN_GM_CV_199

CVD = cardiovascular disease

HTN = hypertension

CAD = coronary artery disease

CHF = chronic heart failure

9


Ưu điểm của chọn lọc cao β1
Về Hiệu quả

Ức chế hoạt tính giao cảm ở tim và thận
Giảm hoại tử cơ tim/chết theo chương trình
Về an tồn
Với tính chọn lọc cao β1, các tác dụng phụ qua trung gian chẹn β2 ít xảy ra
 Nguy cơ co thắt phế quản  (quan trọng trên COPD)
 Tính dãn mạch qua trung gian β2 không bị ảnh hưởng (quan trong trên
bệnh mạch máu ngoại biên)
 Ít ảnh hưởng lên chuyển hố lipid và glucose
 Không ảnh hưởng lên độ nhạy insulin

VN_GM_CV_199


Tính chọn lọc β1 của các thuốc chẹn beta khác nhau:
Bisoprolol : chọn lọc β1 cao nhất.
Tỷ lệ hằng số ức chế (ci/β1 to ci/β2)

Bisoprolol

1:75

Atenolol Betaxolol

Tăng chọn lọc β1

Metoprolol

1:35

1:35

1:20

Không chọn lọc

1.8:1
Propranolol

Tăng chọn lọc β2
300:1
ICI 118,551

1. 1522 Cruickshank JM. The Modern Role of Beta‐blockers in Cardiovascular Medicine. Shelton, CT: People's Medical Publishing House‐USA;2011, Fig. 1‐5
2. 134 Wellstein A, Palm D, Belz G. Affinity and selectivity of the β‐adrenoceptor antagonists in vitro.  J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 (Suppl. 11): 36–40
3. 1634 Wellstein A, Palm D, Betz GG et al. Reduction of exercise tachycardia in man after propranolol and bisoprolol in comparison to beta‐adrenoceptor occupancy.  Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 3–8
4. 753 Maack C, Tyroller S, Schnabel P et al. Characterization of beta1‐selectivity, adrenoceptor‐Gs‐protein interaction and inverse agonism of nebivolol in human myocardium. Br J Pharmacol 2001;132:1817–26. 
5. 748 Brixius K, Bundkirchen A, Bölck B et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol 2001;133;1330–8.

VN_GM_CV_199

11


Tính chọn lọc β1 của các thuốc chẹn beta khác nhau1
In vitro - Chế phẩm màng của cơ
thất trái người không suy tim
(2)

Loại thuốc

Gpp(NH)p

Chọn lọc β1

+ICI 

‐

2.77 ± 0.81

+CGP

+

4.46 ± 2.19

+ICI 

‐

19.7 ± 9.67

+CGP

+

15.6 ± 5.75

In-vivo – Thụ thể người thể hiện trên tế
bào noãn chuột hamster Trung Quốc

(1)

Nebivolol

Bisoprolol

Kết quả NC của Maack et al.1 (2001) và Jillian G et al., 2 (2017) khẳng định Bisoprolol có tính chọn lọc cao.
1..Jillian G et al., The FASEB Journal 2017, 31: 3150-3166
2. Maack C, Tyroller S, Schnabel P, et al. Br J Pharmacol 2001; 132:1817-26.

VN_GM_CV_199

12


Dược động học của một số thuốc chẹn beta
Tiêu chí

Bisoprolol

Atenolol

Metoprolol

Carvedilol

Nebivolol

10–12

6–8

3–4

6–7

8/27

Hấp thu(%)

> 90

40-60

> 90

85

>95

Hiệu ứng vượt qua lần
đầu(%)

< 10

–

25-50

60–75

88/4

Sinh khả dụng(%)

90

50

50-75

25

12/96

Gắn kết protein(%)

35

3

12

98

98

Chất chuyển hố hoạt tính



–

–

(+)

+++

Cân bằng
gan/thận

Thận

Gan

Gan

Gan/ thận
(44/38)

Thời gian bán huỷ (giờ)

Đào thải

1. Borchard U. β-Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996
2. Cruickshank JM. The Modern Role of Beta-blockers in Cardiovascular Medicine. Shelton, CT: People's Medical Publishing House-USA;2011

VN_GM_CV_199

13


Men CYP2D6 có tính đa dạng gen có thể ảnh hưởng
đến nồng độ thuốc trong huyết tương
Tính đa dạng gen1,2,3 của CYP2D6 dẫn đến biến thiên về nồng độ trong huyết tương của các chẹn bê‐ta chuyển
hóa tại gan qua men này dẫn đến các tình trạng:
• Thiếu liều điều trị nếu men CYP2D6 ở dạng chuyển hóa nhanh (nồng độ thuốc trong huyết tương quá thấp)1
• Quá liều điều trị nếu men CYP2D6 ở dạng chuyển hóa kém (nồng độ thuốc trong huyết tương q cao)1
Chẹn bê-ta chuyển hóa chính qua CYP2D6

Chẹn bê-ta ít chuyển hóa qua CYP2D6

Metoprolol *

Bisoprolol (**)

Nebivolol

Atenolol

Carvedilol

Acebutolol

Propranolol

…..

(*) Metoprolol là 1 điển hình về sự biến thiên nồng đơ trong huyết tương do chuyển hóa chính qua CYP2D6 ( 70‐80%) có thể

dẫn đến tình trạng tác dụng phụ hạ huyết áp hoặc bị chậm nhịp tim quá mức trên các bệnh nhân có kiểu gen CYP2D6 *4/*4. 4
(**) Bisoprolol chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 (khoảng 95%), chỉ kết hợp tối thiểu với men CYP2D6 (do đó chuyển hóa
khơng phụ thuộc tính đa dạng gen CYP2D6)
1. S-F Zhou. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance. Part I. Clin Pharmacokinet 2009;48:689-723
2. Wuttke H, Rau T, Eschenhagen T. Genpolymorphismen in Arzneimittel-abbauenden Enzymen. Bedeutung für die Therapie mit -Blockern. Dtsch Med Wochenschr 2004;129:831-5
3. Wuttke H, Rau T, Heide R, et al. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. Clin Pharmacol Ther 2002;72:429-37

VN_GM_CV_199

4. Clinical pharmacology & Therapeutics | VOLUME 85 NUMBER 1 | JANUARY 2009


Dược động học lý tưởng của thuốc chẹn beta
Đặc tính lý hố thuận lợi

Hấp thu gần
hồn tồn

Hiệu ứng vượt
qua lần đầu
thấp

Sinh khả dụng
cao

Thời gian bán
huỷ trong huyết
tương dài

Liều duy nhất

mỗi ngày

Kết hợp protein
huyết tương
thấp

Chuyển hố qua
gan trung bình

Đào thải cân
bằng

Ít tương tác thuốc
và ít ảnh hưởng
bởi thay đổi sinh lý
bệnh

Ít tương tác thuốc

Ít bị ảnh hưởng
bởi suy gan/
suy thận

Biến thiên dược động học trên cùng một cá thể và giữa các cá thể thấp
= động học mạnh

Trị liệu tin cậy
VN_GM_CV_199

Leopold G. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 16–20

15


Các bệnh lý bị ảnh hưởng bởi hoạt tính giao cảm
Hypertension

Tầm quan trọng của
điều trị ức chế
hoạt tính giao cảm

Chẹn beta

Grassi G, Seravelle G, Mancia G. Sympathetic activation in cardiovascular disease: evidence, clinical impact and therapeutic
implications. Review. Eur J Clin Invest 2015;45(12):1367–75

VN_GM_CV_199

16


Bisoprolol kiểm soát huyết áp 24h hiệu quả hơn Atenolol với
liều duy nhất mỗi ngày1,2
Thay đổi HA tâm trương trong ngày (mmHg)

Thay đổi HA tâm thu trong ngày (mmHg)
0

0
Atenolol

Bisoprolol
Night time

‐5

‐10

Atenolol
Bisoprolol
Night time

‐5

‐10

**
*

‐15

‐15

**p<0.01

*p<0.05
‐20

‐20
10 AM

4 PM

10 PM

4 AM

10 AM

10 AM

4 PM

10 PM

4 AM

10 AM

Nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi so sánh 2 nhóm, bao gồm 659 BN THA nhẹ đến trung bình (21-84 tuổi ) với Holter
HA 24h sau 8 tuần điều trị (bisoprolol 10 mg một lần mỗi ngày, n=336, atenolol 50 mg một lần mỗi ngày, n=323)
Bisoprolol hiệu quả hơn trong giảm HATT (p<0.05 ) và tâm trương (p<0.01) trong 4 giờ cuối cùng trước liều tiếp theo
Theo kết quả theo dõi HA 24 giờ, bisoprolol giúp giảm 33% HA tâm trương trung bình 24h (11.6 vs 8.7 mmHg, p<0.01)

VN_GM_CV_199

1. Cruickshank JM. The Modern Role of Beta-blockers in Cardiovascular Medicine. Shelton, CT: People's Medical Publishing House-USA;2011, Fig. 1-12
2. Neutel JM, Smith DHG, Ram CVS, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med. 1993;94:1

17

Hiệu quả hạ áp của chẹn β1 chọn lọc cao: bisoprolol＆ nebivolol
(NEBIS)1
170

Bisoprolol 5 mg
Nebivolol 5 mg

HA tâm thu

160
150

HA tâm trương: Nebivolol 15.7  6.4 mm Hg sv.
Bisoprolol -16.0  6.8 mm
Hg,
p = 0.8230

Trị số huyết áp (mmHg)

140
130
120
110

HA tâm trương

HA tâm thu: Nebivolol -20.5
 12.9 mm Hg cv. Bisoprolol
-20.0  12.0 mmHg, p =

0.7434

100
90
80
70
0

2

4
6
8
Thời gian điều trị (tuần)

10

12

Đáp ứng: Nebivolol 92.0%
sv. Bisoprolol 89.6%
(HATTr≤ 90 mm Hg hoặc
giảm ≥ 10 mm Hg)

1. Czuriga I, Riecansky I, Bodnar J et al. Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: The Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS).
Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257-63

VN_GM_CV_199

18

Thay đổi nhịp tim trung bình trong 4h cuối (nhịp/p)

So sánh hiệu quả kiểm soát nhịp
của bisoprolol vs metoprolol trong điều trị THA
Thay đổi nhịp tim trung bình trong 4h cuối (ITT)

Bisoprolol và metoprolol CR/ZOK đều giúp giảm
đáng kể nhịp tim trung bình trong 4h cuối trước
liều mỗi ngày kế tiếp, ở thời điểm 12 tuần điều trị
Bisoprolol giúp giảm nhịp tim nhiều hơn so với
metoprolol CR/ZOK.
(−8.04 sv. −4.75 nhịp/p, LSmeans of difference =
−3.79 nhịp/p (97.5% CI: −7.45, −0.14); P=0.0202)
P=0.0202
LSmeans of difference

-3.79 (97.5% CI: 7.45, -0.14)

VN_GM_CV_199

1. Yang T, Jiang Y, Hao Y, et al. Hypertens Res 2016;1-8; advance online publication, 18 August 2016;
doi:10.1038/hr.2016.101


Điều trị nội khoa Bệnh mạch vành ổn định (CAD).1

1. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. for The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of

VN_GM_CV_199
Cardiology. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013;34:2949-3003

20


Biểu đồ sử dụng chẹn beta trên BMV mạn trên thế giới1
Dữ kiện từ nghiên cứu CLARIFY1 ~33.000 BN tại 45 quốc gia

6%
15%
12%
16%
13%
34%

Tendera M, Fox K, Ferrari R, et al., on behalf of the CLARIFY Registry Investigators. Inadequate heart rate control despite widespread use of beta-blockers in
outpatients with stable CAD: findings from the international prospective CLARIFY registry. Int J Cardiol 2014;176:119-24

VN_GM_CV_199


Bisoprolol giúp giảm nguy cơ mắc một số biến cố tim mạch
ở BN đau thắt ngực
Nguy cơ mắc biến cố tim mạch của Bisoprolol so với các chẹn beta khác (*)
Nghiên cứu thuần tập trên 7607 BN ≥ 18t, lần đầu tiên được chẩn đoán đau thắt ngực và trong vịng 6 tháng từ
khi chẩn đốn được điều trị đơn trị liệu Bisoprolol, hoặc 1 loại chẹn beta khác hoặc 1 thuốc khác không phải
chẹn beta. Thời gian theo dõi 14 năm: 2000 – 2014.

* Metoprolol, metoprolol tartrate, atenolol, carvedilol, esmolol hydrochloride, nebivolol hydrochloride, isoprenaline hydrochloride, labetalol

hydrochloride, propranolol hydrochloride, …..

VN_GM_CV_199

M. Sabidó et al. Pharmacological Research 139 (2019) 106–112


Chẹn thụ thể beta trong các nghiên cứu suy tim
Hoạt hoá giao cảm
(noradrenaline)
Thụ thể
β1

Thụ thể
β2

Thụ thể
1

Nebivolol
Bisoprolol
Metoprolol
Bucindolol
Carvedilol
1.
2.

3.
4.

Cruickshank JM. Are we misunderstanding betablockers. Review. Int J Cardiol 2007;120:10–27
Bristow MR, Feldman AM, Adams KF, JR, Goldstein S.
Selective versus nonselective -blockade for heart
failure therapy: are there lessons to be learned from the
COMET trial? J Card Fail 2003;9:444–53
Cruickshank J. Expert Opinion. Nebivolol, a third
generation beta-blocker. J Symptons Signs
2014;5(3):380-90
Waagstein F. Beta-blockers in congestive heart failure:
the evolution of a new treatment concept – mechanisms
of action and clinical implications. J Clin Basic Cardiol
2002;5:215–23

VN_GM_CV_199

Tác động bất lợi

Các lợi ích lâm sàng khác
do ức chế thụ thể β2- và 1không được mong đợi.1,2,4

Hiệu quả tác dụng qua trung gian chẹn thụ thể β1 1,2,4
23


Hiệu quả của thuốc chẹn beta trên tỷ lệ tử vong trong các
nghiên cứu suy tim lớn có nhóm chứng1-4
Hoạt tính40giao cảm nội tại (ISA) làm giảm hiệu quả điều trị (giảm tỷ lệ tử vong mọi nguyên nhân)1-4
p=0,02

Change in all-cause death (%)

30
20

28,5%

10

p=0.13
n.s.

0

10%

‐10

p=0.21
n.s.

p=0.0062

34%

34%

35%

Bisoprolol

Metoprolol

Carvedilol

12%

‐20
‐30

p=0.0014

p<0.0001

n.s. =non-significant

‐40

Xamoterol
ISA
Graph adapted from references 1-4

VN_GM_CV_199

Bucindolol
ISA
1.
2.
3.
4.

Nebivolol
ISA

Cruickshank JM. Are we misunderstanding beta‐blockers? Int J Cardiol 2007;120:10–27
Cruickshank JM. The modern role of beta-blockers in cardiovascular medicine. People’s Medical Publishing House - Shelton, CT, USA; 2011
Cruickshank JM. The beta-blocker story. Getting it right. People's Medical Publishing House - Raleigh, NC,USA; 2017
Cruickshank J. Expert Opinion. Nebivolol, a third generation beta-blocker. J Symptons Signs 2014;5(3):380-90

24


Nebivolol trong suy tim mạn : Nghiên cứu SENIORS1
100

Sống còn không biến cố %

Tử vong do mọi nguyên nhân giảm không ý nghĩa: -12% (p=0.21)
90
Nebivolol
Placebo

80

70

60

Tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viên do
nguyên nhân tim mạch (= tiêu chí chính): -14%,
HR 0.86 [0.74;0.99], p=0.039

50

1. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, et al. On behalf of the SENIORS
0 trial to determine the effect
6 of nebivolol on
Investigators. Randomised
mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart
failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225

VN_GM_CV_199

12

18

24

30

36

Thời gian (Tháng)
25