cơ chế tác dụng của thuốc

1
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
CỦA THUỐC
Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ
Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý
2
MỤC TIÊU BÀI GIẢNG
Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được:

Receptor và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc.

Chất đối kháng và chất chủ vận.

Các cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống.

Các cơ chế tác dụng chung của thuốc.
3
D c lyự h c (Pharmacology) laứ moõn khoa h c nghieõn c u v
nguyeõn lyự vaứ nh ng quy lu t taực ng l n nhau gi a thu c vaứ
h th ng s ng c a sinh v t.
D c l c h c
D c ng
h c
NH NGH A
4
PHÂN LO IẠ
D c lý h c g m 2 ph n ượ ọ ồ ầ
chính:

D c l c h cượ ự ọ
(Pharmacodynamiees)


Hi u ng d c lýệ ứ ượ

C ch tác ngơ ế độ

D c ng h cượ độ ọ
(Pharmacokinetic)

H p thu ấ

Phân bố

Chuy n hoáể

Th i trả ừ

D c l c h c nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, ượ ự ọ
gồm có:

Tương tác thuốc với receptor.

Liên quan giữa liều dùng và đáp ứng.

C ch của tác dụng trò liệu và độc tính.ơ ế
5
VẬN MỆNH CỦA DƯC PHẨM TRONG CƠ THỂ
SỰ HẤP THU SỰ ĐÀO THẢI
Vd
RECEPTOR
Sinh khả dụng

TÁC DỤNG PHỤ
TÁC DỤNG TRỊ LIỆU
HIỆU ỨNG DƯC LÝ
ĐỘC TÍNH
T
1/2

CL
SỰ PHÂN PHỐI
THUỐC
Thuốc ở dạng
gắn kết với mô
CHUYỂN
HOÁ
THUỐC
(Gan)
Chất
chuyển
hoá
Nồng độ thuốc trong huyết tương:
PHỨC HP THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
THUỐC Ở DẠNG TỰ DO
6
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.1. ĐỊNH NGHĨA:
Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) là những
protein có phân tử lượng lớn, tồn tại với một
lượng giới hạn trong các tế bào đích, có khả
năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số
phân tử khác (ligand) ở ngoài tế bào đích để

gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu.
D + R DR R’ + D E
D: Thuốc E: Tác dụng sinh học
R: Receptor R’: Receptor hoạt hoá
7
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

Receptor

Ligand:
Là những phân tử nội
sinh (hormon, chất
dẫn truyền thần kinh,
autacoid) hoặc tác
nhân ngoại sinh (chất
hữu cơ có phân tử
nhỏ, thuốc, một vài
ion).
8
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

Trạng thái cấu trúc:

Receptor cố đònh trên màng tế bào.

Receptor có khả năng di chuyển trong tế bào.

Cấu tạo:


Protein điều hoà.

Các enzym.

Protein vận chuyển.

Protein cấu trúc.
9
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:
Hiện nay đã phát hiện trên 20 loại receptor hội đủ 4 điều
kiện sau:

Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận.

Có tính chọn lọc cao đối với chất đối vận.

Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học.

Không phải là cơ chất của men, hoặc chất cạnh tranh
với men.
10
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:

Nhận biết các phân tử thông tin (ligand) bằng
sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor
theo các liên kết hoá học:

Liên kết thuận nghòch: liên kết ion, liên

kết hydro, liên kết Van der waals .

Liên kết không thuận nghòch: liên kết
cộng hoá trò.

Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand –
receptor thành một tín hiệu để gây ra được
một thay đổi trong chuyển hoá tế bào.
11
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. TÍNH CHẤT CỦA CÁC RECEPTOR:

Chòu trách nhiệm về tính chọn lọc
trong sự tác động của dược phẩm.

Là yếu tố quyết đònh về lượng mối liên
hệ giữa liều dùng hay nồng độ dược
phẩm với hiệu ứng dược lực sinh ra.

Làm trung gian cho hoạt động của
những chất đối vận dược lý.
12
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
K1
[Dược phẩm] + [Receptor] Phức hợp [dược phẩm-receptor]
[D] [R] K2 [DR]
K1 và K2 là hằng số phối hợp và phân ly.
Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai đoạn :


Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý. Sự tương tác này có thể
thuận nghòch hoặc không thuận nghòch.

Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hoá học và phát sinh
đáp ứng về hiệu ứng dược lý.
13
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào:

Ái lực của dược phẩm trên receptor được biểu thò bằng hằng số phân
ly K
D
, tính theo công thức:
[D][R]
K
D
=
[DR]

Hoạt tính bản thể α, là khả năng phát sinh tác động của phức hợp
[dược phẩm – receptor].

α = 1: là chất chủ vận.

α < 1: là chất chủ vận từng phần.


α = 0: là chất đối kháng.
14
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách :

Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái lực với
receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt tính bản thể.

Chất chủ vận từng phần (Partial Agonist): là chất có ái lực với
receptor tạo phức hợp [DR] và gây ra hoạt tính bản thể, nhưng
không đạt được mức tối đa như chất chủ vận. Tùy trường hợp,
chất chủ vận từng phần vừa có tính chất của chất đối kháng,
vừa có tính chất của chất chủ vận.

Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là những chất
gắn trên receptor, nhưng không hoạt hoá receptor và ngăn chặn
chất chủ vận tạo ra hiệu ứng.
15
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Tương tác đối kháng có thể gặp các trường hợp sau:

ĐỐI KHÁNG DƯC LÝ:
Chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không hoạt
hoá receptor đó.


Chất đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist).

Chất đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist).

ĐỐI KHÁNG SINH LÝ.
Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor của chất chủ vận và
gây tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận.

ĐỐI KHÁNG HOÁ HỌC.
Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bò đối kháng và ngăn chất này
tiến tới mục tiêu tác động.
16
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
Hiệu ứng dược lý
ANTAGONIST
AGONIST
ĐỐI KHÁNG CẠNH TRANH
RECEPTOR
TẾ BÀO
HIỆU ỨNG
ANTAGONIST
AGONIST
Hiệu ứng dược lý
ĐỐI KHÁNG KHƠNG CẠNH TRANH
17
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
Hiệu ứng dược lý
AGONIST
AGONIST
ĐỐI KHÁNG SINH LÝ
+
-
18
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.2. PHƯƠNG CÁCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:
a. Một dược phẩm tác động lên một receptor duy nhất.
[Dược phẩm] [Receptor]
b. Một dược phẩm tác động lên nhiều receptor
[Receptor]
1
[Dược phẩm] [Receptor]
2
[Receptor]
3
c. Nhiều dược phẩm tác động lên một receptor duy nhất
[Dược phẩm1]
[Receptor]
[Dược phẩm2]
19
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

Receptor nhân tế bào :


Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen.

Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D, estrogen.

Receptor màng tế bào:

Các receptor gắn với kênh ion: Rep. của acetylcholin, serotonin gắn kết
trên kênh vận chuyển cation như Na+, K+.

Các receptor có vùng xun màng:

Rep. kết dính protein kinase (PKP): các rep. của insulin.

Rep. kết dính G-protein.
20

Là loại receptor có khả năng di chuyển trong tế
bào.

Các receptor loại này có cấu trúc thành từng
vùng chức phận.

Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào bên
trong bào tương. Sau đó phức hợp [ligand-
receptor được hoạt hoá] sẽ di chuyển vào trong
nhân để gắn lên một đoạn gen đặc hiệu của
ADN, khởi đầu sao mã, dẫn tới tổng hợp một
protein nào đó.


Receptor nhân tế bào
RECEPTOR NHAÂN TEÁ BAØO
21

Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi hoạt động
vẫn không rời màng.

Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị,
trong đó một số những protein khu trú xuyên suốt cả
trong và ngoài màng tế bào. Ligand được gắn vào
receptor ở phía mặt ngoài màng tế bào.

Vai trò của nó:

Nhận dạng ligand ở màng tế bào.

Tạo ra tín hiệu vào trong tế bào qua một phân tử
trung gian khác.

Receptor màng tế bào
RECEPTOR MAØNG TEÁ BAØO
22

Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm hoạt hóa các phân tử trung
gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, Những chất này sẽ gây ra một
loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

Gồm :

Các Rep. gắn với một kênh ion: có liên quan đến một kênh dẫn truyền

ion qua màng tế bào, được cấu tạo từ những tiểu đơn vị protein
(subunit).Ví dụ:

Các Rep. có vùng xuyên màng:

Rep. kết dính protein kinase (PKP).

Rep. kết dính G protein: là một hệ thống rep. kết nối với G protein,
là protein gắn trên GTP (Guanosin triphosphat) gồm nhiều subunit
như: α, β, γ.

Receptor màng tế bào
23
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR
CƠ CHẾ CỔNG
(Rep. gắn với kênh ion)
CƠ CHẾ NỘI BÀO
(Rep. kết dính protein-
G)
CƠ CHẾ ENZYM
(Rep. kết dính PKR)
CƠ CHẾ XUYÊN
MÀNG
(Rep. trong bào tương)
24

Các ligand gắn lên receptor ở mặt ngồi màng tế bào
sẽ làm hoạt hóa chúng. Các rep. được hoạt hố sẽ hoạt

hố G protein nằm trên màng tế bào, làm thay đổi
hoạt tính enzym của effector (thường là những enzym
như adenylyl cyclase, phospholipase C và A2 hoặc kênh
ion). Điều này dẫn đến thay đổi nồng độ chất truyền
tin thứ 2 nội bào như: AMPc, GMPc, calci và
phosphoinositid. Những chất này sẽ gây ra một loạt
phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển
hố tế bào.

Cơ chế nội bào:
LIGAND LIGAND-RECEPTOR
HOẠT HOÁ
G PROTEIN
HOẠT
TÍNH
THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ
CHẤT TRUYỀN TIN
THỨ 2 NỘI BÀO
KÍCH THÍCH HOẶC
ỨC CHẾ EFFECTOR
RECEPTOR MÀNG TẾ BÀO
25
III. CÁC KIỂU TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
LÊN CƠ THỂ SỐNG (TÁC DỤNG CỦA THUỐC)

TÁC DỤNG CHÍNH VÀ PHỤ.

TÁC DỤNG TOÀN THÂN.

TÁC DỤNG TẠI CHỔ.


TÁC DỤNG HỒI PHỤC VÀ KHÔNG HỒI PHỤC.

TÁC DỤNG CHỌN LỌC VÀ TÁC DỤNG ĐẶC HIỆU.

TÁC DỤNG PHỐI HP :

HIỆP ĐỒNG:

Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: [A+B] = [A] + [B]

Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: [A+B] > [A] + B]

ĐỐI KHÁNG:

Trước khi hấp thu (tương kỵ).

Sau khi hấp thu.

ĐẢO NGHỊCH TÁC DỤNG